Классификация примесей лекарственных средств

Классификация примесей

В зависимости от характера и свойств примесей, встречающихся в лекарственных препаратах их подразделяют:

оказывающие влияние на фармакологический эффект – специфические, то есть имеющие собственное токсическое действие, или искажающие действие основного вещества:

ионы-антагонисты по фармакологическому действию,

исходные вещества и промежуточные продукты синтеза препаратов, параллельно экстрагируемые вещества — сопутствующие вещества, имеющие близкие свойства и структуру, но отличные по фармакологическому действию,

вещества, образующиеся в результате длительного или неправильного хранения (продукты его разложения, если вещество лабильно) и т.д..

не влияющие на фармакологический эффект – указывающие на общую степень очистки, не имеющие специфического действия, но присутствие их в больших количествах снижает концентрацию и соответственно уменьшает активность препарата — общие примеси: хлориды, сульфаты, соединения кальция, цинка, железа, тяжёлых металлов, мышьяка, соли аммония.

В зависимости от назначения препарата и его фармакологического действия, а также токсичности, фармакопея предъявляет различные требования к чистоте препаратов.

Все примеси могут быть допустимыми и недопустимыми.

Испытание на недопустимые примеси проводится обязательно, результат должен быть однозначно отрицательным.

В большинстве препаратов НД регламентирует определённый максимально допустимый предел примесей в % (предельно допустимую концентрацию ПДК), при котором они не влияют на физиологическое действие препарата.

Для установления степени чистоты лекарственных средств используются химические, физические методы, физико-химические (УФ-спектрофотометрия, фотоколориметрия, хроматографические в различных вариантах и др.).

Методы испытаний на чистоту должны быть:

чувствительными (д.б. ниже предела открываемого минимума)

специфическими (обнаружение примеси в присутствии других веществ)

воспроизводимыми (неизменное повторение результата).

Определение специфических примесей

Методы обнаружения специфических примесей:

специфичные химические реакции, основанные на избирательном взаимодействии примеси с каким-либо реактивом. Причем иногда необходимо использовать предварительную экстракцию подходящими растворителями примеси от основного вещества.

Например, если основное вещество не растворимо в воде, а примесь растворима, делают водную экстракцию. Фильтрат испытывают на примеси.

Ориентировочная оценка чистоты, основанная на определении физических констант (температура плавления, температурные пределы перегонки, удельное вращение, удельный показатель поглощения растворов, растворимость и др.), которые позволяют идентифицировать лекарственные средства и оценивать их чистоту.

В НД приведены интервалы значений этих констант, в пределах которых сохраняется достаточная степень чистоты лекарственного средства.

физико-химическими методами (фотометрическими чаще), хроматографическими (ТСХ, ЖХ, ВЭЖХ ) и др. методами.

Способы определения допустимого содержания специфических примесей:

— гравиметрически отгонкой растворителя и взвешиванием остатка (при экстракции органическим растворителем), например, примесь кофеина в теобромине;

—титриметрически, например, примесь норсульфазола во фталазоле определяется нитритометрически;

В некоторых случаях используют эталонный метод обнаружения примеси. Эталонный раствор в этом случае содержит предельно допустимое количество специфической примеси.

-физическими, физико-химическими (фотометрическими чаще) и хроматографическими (ТСХ, ЖХ, ВЭЖХ и др.) методами.

Например, примесь кислоты салициловой свободной в кислоте ацетилсалициловой определяют фотоэлектроколориметрически, примесь гиосциамина в атропина сульфате устанавливают поляриметрически, адренохрома в адреналина гидротартрате определяют спектрофотометрически в УФ-области; содержание примесей в фурацилине — хроматографически.

Наиболее эффективным является обнаружение примесей одним из хроматографических методов – бумажной, ТСХ, ВЭЖХ и т.д. Разделение вещества, определение соответствующих характеристик позволяет сделать быстрый и надежный вывод. Особенно важны эти методы при анализе веществ сложнейшей структуры, имеющих незначительные различия в структуре, например сердечные гликозиды, гормональные препараты.

Источник

Классификация примесей субстанций и лекарственных препаратов

Исследовательский центр НИИ ХимРар предлагает комплексные работы по анализу примесей фармацевтических субстанций, включая задачи: идентификации структуры примесей, синтеза образцов примесей для аналитического и биологического тестирования, разработки и валидации аналитических методов определения примесей в фармацевтических субстанциях, определения класса токсичности примесей, проведение полного комплекса доклинических ин витро и ин виво исследований для квалификации примесей.

Дополнительные возможности:

Классификация примесей новых лекарственных препаратов и фармацевтических субстанций

Комплексная задача классификации примесей включает (CTD module 3.2.S.3.2 ):

— Установление и подтверждение структуры примесей

— Поиск данных по токсичности по базам данных (в случае известных примесей)

— Проведение дополнительных in vitro и in vivo исследований (в случае новых примесей)

Для классификации примесей НИИ ХимРар предлагает следующую панель исследований:

• Установление структуры, синтез, аналитическое подтверждение
• Поиск по базам данных известных примесей, in silico оценка канцерогенного риска
• Батарея in vitro и in vivo тестов, включая:
  • Исследование генотоксичности примесей — тест Эймса MPF™ 98/100/1535/1537 (по OECD 471)
  • Исследование генотоксичности примесей — тест на индукцию хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей in vivo (по OECD 475)
  • Исследование генотоксичности примесей — тест на индукцию микроядер in vitro (по OECD 487)
  • Исследование субхронической токсичности примесей (14-90 дней в зависимости от длительности приема препарата)
• Составление отчетной документации в соответствии с CTD module 3.2.S.3.2

Основа классификации новых примесей – батарея in vitro и in vivo тестов генотоксичности

Объем и необходимость проведения экспериментального тестирования примеси зависит от характеристик препарата и определяется в соответствии с руководствами FDA и EMA:

Специалисты ХимРар представят полную консультационную поддержку по необходимому объему исследования для квалификации примесей вашего продукта.

Источник

КЛАССИФИКАЦИЯ ПРИМЕСЕЙ

Примеси в лекарственных веществах можно классифицировать по следующим признакам: источникам и путям попадания, фармакологическим свойствам, методам определения.

1. По источникам и путям попадания в лекарственные вещества примеси делятся на общие технологические, специфические и механические.

2. По фармакологическим свойствам примеси делятся на токсичные, существенно изменяющие фармакологические свойства лекарственного веществаи нетоксичные.

3. По способам определения все примеси можно разделить на две группы: определяемые эталоннымииопределяемые безэталоннымиметодами.

Общими технологическими примесями называют такие, присутствие которых в лекарственных веществах так или иначе связано с технологией их производства и использованием в этом производстве широко применяемых (общих) реактивов. Путями попадания этих примесей в лекарственные вещества являются разнообразные технологические процессы, в которых используются общие реактивы. К таким широко применяемым реактивам относятся серная и хлористоводородная кислоты, растворы аммиака, безводный хлорид кальция и др.

Сами химические процессы могут осуществляются не только в стеклянной аппаратуре, но и в металлической.

Например, подкисление реакционной массы обычно осуществляется серной или хлористоводородной кислотой. Нейтрализацию реакционной массы часто проводят не только растворами щелочей, но и известью или раствором аммиака. Сушку экстрактов часто осуществляют безводным хлоридом кальция или сульфатом натрия и др.

ГФХ и ГФХI выделяют восемь общих технологических примесей, а именно: хлориды, сульфаты, аммоний, кальций, цинк, железо, тяжелые металлы и мышьяк.

Источниками этих общих технологических примесей являются:

· хлоридов – хлористоводородная кислота и ее соли,

· сульфатов – серная кислота и ее соли,

· аммония – аммиак и соли аммония,

· кальция – гашеная и негашеная известь, хлорид кальция;

· цинка, железа и тяжелых металлов – химическое технологическое оборудование: реакторы, продуктопроводы, кристаллизаторы и т.д.,

· мышьяка – серная кислота.

Специфическими примесяминазывают такие, которые характерны для одного или нескольких лекарственных веществах, имеющих близкое строение.

Источниками специфических примесей могут быть сырье, полупродукты синтеза или само лекарственное вещество, подвергающееся при хранении различным превращениям. Например, бруцин является специфической примесью для стрихнина нитрата. Ни в одном из других лекарственных веществ он не контролируется, поскольку сопутствует лишь стрихнину в сырье, из которого его получают (семена чилибухи). 4-Аминоантипирин контролируют в амидопирине и анальгине поскольку он является общим полупродуктом в синтезе обоих лекарственных веществ.

В подавляющем большинстве органических лекарственных веществ, в особенности содержащих гетероатомы (азот, галогены, серу и др.), сложные карбоциклические насыщенные и ненасыщенные системы, ароматические циклы с электронодонорными заместителями и другие реакционноспособные группировки, при хранении возможно образование специфических примесей. Основными реакциями, обуславливающими накопление примесей при хранении, являются гидролиз, окисление, декарбоксилирование, внутримолекулярные перегруппировки, фотохимические реакции. Вот почему, большинство лекарственных веществ имеет определенные, ограниченные сроки годности.

Механические примеси(пыль, частицы фильтрующих и других вспомогательных материалов и др.) могут присутствовать не только в лекарственных веществах, но и в их лекарственных формах.

Особенно опасно наличие механических примесей в инъекционных растворах.

Определенной гарантией отсутствия механических примесей является соблюдение санитарно-технических и технологических норм производства лекарственных средств в соответствии с международными нормами (GMP – Good Manufacturing Practice).

К токсичным примесямиз группы общих технологических примесей относятся тяжелые металлы и мышьяк. Часто специфические примеси могут быть не только токсичными (например, бруцин в стрихнина нитрате), но могут и существенно снижать основное фармакологическое действие лекарственного вещества (например, магний-ион в кальция хлориде – антагонист по действию кальций-иона при внутривенном введении) или обуславливать вредное побочное действие (например, салициловая кислота в ацетилсалициловой кислоте, обуславливающая ульцерогенное действие).

По способам определения все примеси делятся на две группы: определяемые эталоннымиибезэталоннымиметодами.

Эталонным — называют метод, в котором используется стандартный раствор определяемой примеси. Безэталонным – называют метод, в котором не используется эталонный раствор определяемой примеси.

Сами методы определения примесей делятся на химические, спектральные и хроматографические. Химическими называют методы, основанные на проведении химических реакций, позволяющих выявить данные примеси. В спектральных методах (ИК-, УФ- и ПМР-спектроскопия) о наличии примесей и их содержании можно судить по наличию дополнительных полос поглощения в спектрах и их относительной интенсивности. В хроматографических методах для обнаружения примесей используется явление разделения смеси веществ, находящихся в одной фазе при ее движении относительно другой, как правило, неподвижной фазы. В зависимости от природы фаз, их агрегатного состояния и способов регистрации разделения различают: бумажную хроматографию, тонкослойную хроматографию (ТСХ), газожидкостную хроматографию (ГЖХ), высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), хромато-масс-спектрометрию.

Хроматографические и спектральные методы применяют, как правило, для контроля специфических примесей, а химические методы, главным образом, для контроля общих технологических примесей. Следует отметить, что спектральные и хроматографические методы бурно развиваются и все шире внедряются в анализ лекарственных веществ и препаратов.

В настоящем пособии рассматриваются лишь химические эталонные и безэталонные методы контроля общих технологических примесей, поскольку они занимают основное место в общей совокупности методов контроля чистоты лекарственных веществ.

Источник

Фальсификация лекарственных средств

Проблема фальсификации лекарственных средств известна человечеству уже как минимум две тысячи лет. Однако лишь в конце ХХ столетия фальсификация медикаментов превратилась в глобальную проблему. Впервые на проблему фальсификации лекарственных средств медицинское сообщество в лице Всемирной организации здравоохранения обратило внимание в 1987 году, когда фальшивые препараты стали появляться в угрожающих масштабах, вначале в развитых странах, а затем в Европе. Проблема фальсификации лекарственных средств актуальна сегодня во всем мире. По данным ассоциации международных фармацевтических производителей на долю подделок приходится 5-7% фармацевтического рынка развитых стран. При общем годовом объеме мирового фармрынка в $200-300 млрд. на долю фальсифицированных медикаментов приходится $14-21 млрд. Фармацевтическое производство становится одним из самых выгодных видов бизнеса после торговли оружием, наркотиками, алкоголем, бензином.

По информации ВОЗ, фальсифицированные лекарства были найдены не менее, чем в 28 странах. Из 951 случая 25% производства подделок приходилось на промышленно развитые страны, 65 – на развивающиеся, 10% — на неизвестные источники.

Применение таких препаратов может стать причиной серьезных негативных последствий для здоровья человека, так как фальсифицированная продукция не проходит предусмотренный для легальной продукции контроль при ее производстве и реализации.

Так что же такое – фальсифицированные лекарственные средства?

По определению Международного Медицинского Конгресса фальсифицированные (контрафактные) лекарственные средства – это лекарственные средства, действительное наименование или происхождение которых намеренно скрыто. Вместо этого неправомерно использовано обозначение зарегистрированного продукта с его торговой маркой, упаковкой и другими признаками.

В большинстве случаев эти лекарства неэквивалентны оригинальным препаратам по качеству, эффективности или побочным действиям. Но даже если они соответствуют по качеству и другим показателям оригинальным препаратам, их производство и распространение осуществляется без надзора соответствующих органов.

Всемирная организация здравоохранения считает, что «фальсифицированным (контрафактным) лекарственным средством является продукт, преднамеренно и противоправно снабженный этикеткой, неверно указывающей подлинность препарата и (или) изготовителя».

Новый Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств», который вступил в силу 1 сентября 2010 года дает следующие определения:

1. 1.фальсифицированное лекарственное средство — лекарственное средство, сопровождаемое ложной информацией о его составе и (или) производителе;
2. 2.недоброкачественное лекарственное средство — лекарственное средство, не соответствующее требованиям фармакопейной статьи либо в случае ее отсутствия требованиям нормативной документации или нормативного документа;
3. 3.контрафактное лекарственное средство — лекарственное средство, находящееся в обороте с нарушением гражданского законодательства.

Классификация фальсифицированных лекарственных средств

Поддельные медикаменты, реализуемые на российском рынке, в зависимости от условий их производства разделяют на 4 группы.

Первая – это препараты, в которых отсутствуют все ингредиенты зарегистрированного, так называемые «плацебо» (муляжи), которые вообще не содержат действующих веществ. Производятся они самым простым способом: вместо активного действующего вещества берется совершенно нейтральный компонент – тальк, известь, сода, мел, а также натуральные красители (свекла, морковь и т.д.). компоненты размешивают до достижения совпадения с цветовой гаммой оригинального препарата. Такие медикаменты достаточно редки и рассчитаны на совершенно не ориентирующегося на рынке покупателя. Этим способом подделываются таблетки, а также мази и гели.

Вторая – препараты, содержащие ингредиенты, о которых ничего не сказано на упаковке. Это препараты-имитаторы. В них действующее вещество заменяется на более дешевое и менее эффективное. Чаще всего упаковку дешевого препарата заменяют на упаковку более дорогого. Например, на флакон с обычным физраствором наклеивается этикетка от серьезного обезболивающего или онкологического препарата. Эта группа подделок наиболее опасна из-за совершенно отличного от ожидаемого терапевтического эффекта.

Третья группа – лекарства, содержащие ингредиенты, происхождение которых отличается от обозначенного на упаковке. Они содержат то же самое действующее вещество, только в больших или меньших количествах.

При проверке начинка лекарства будет полностью соответствовать указанной. И все же препарат будет подделкой. Например, в коробочку от аспирина немецкого концерна Bayerвложен шипучий аспирин местного производителя. Большого вреда больному это не нанесет, но резко снизится терапевтический эффект от применения препарата. Иногда в упаковку местного производителя помещают всемирно известный препарат – для поднятия собственного авторитета. Эта схема достаточно дорога, но окупается в дальнейшем, когда в те же упаковки начинают раскладывать свой продукт.

Четвертая группа – это наиболее распространенная и самая качественная группа подделок, так называемые препараты-копии. В них содержится то же действующее вещество и в тех же количествах.

Последние два варианта подделок характерны для легальных фармацевтических производств, от небольших до крупных. В мировой практике, по различным оценкам, этим занимается 6-8% фармацевтических компаний. И чаще всего так поступают дочерние предприятия известных фирм в том или ином регионе. Это наиболее трудно определяемые группы подделок. Зачастую отличить такую подделку от оригинала можно только в специализированной химической лаборатории.

По оценкам экспертов, потенциально опасны для здоровья абсолютно все фальсификаты, поскольку они не подвергаются предусмотренному для легальной продукции контролю качества.

В зависимости от поставленной задачи используются разные способы фальсификации. Исходя из этого, фальсифицированные лекарственные средства (ФЛС) можно условно классифицировать на «черные» и «белые».

«Белые» фальсификаты – качественный и количественный состав действующего вещества (ДВ) отвечает маркировке, фальсифицируется торговая марка производителя; может не выдерживаться количественный состав (могут быть другие вспомогательные вещества); ДВ и вспомогательные вещества обычно не отвечают требованиям Фармакопеи (то есть низкого уровня). Чем выше уровень системы государственного контроля в стране и ГФ, тем выше уровень качества «белых» ФЛС. На рынках развитых стран «белые» ФЛС могут вполне отвечать требованиям ГФ, но при этом быть фальсификатами (ВОЗ подчеркивает, что проблема ФЛС – это не всегда проблема качества [WHO, 1999]). Прибыль фальсификаторы получают в основном за счет нарушения авторских прав, невыплат налогов и экономии средств на этапах регистрации и контроля качества.

«Черные» фальсификаты – качественный и/или количественный состав препарата не отвечает маркировке: вместо заявленного количества ДВ содержится другое (обычно меньшее) количество, или другое, более дешевое, ДВ (простейший способ фальсификации – переклейка этикеток более дорогого ЛС с более высокой дозировкой ДВ на флаконы с дешевыми антибиотиками в низких дозах), или они вообще отсутствуют.

«Черные» ФЛС дают наибольшую разовую прибыль (прибыль как у «белых» ФЛС + прибыль за счет нарушения состава препарата). Но они достаточно легко выявляются потребителями и специалистами (самыми простыми аналитическими методами). Поэтому «черные» фальсификаты могут выпускаться на постоянной основе только в условиях малоразвитых стран с очень слабой системой государственного контроля качества ЛС. Как разовые акции «черные» ФЛС могут появляться на рынках и достаточно развитых стран.

Факторы, способствующие распространению фальсифицированных лекарственных средств

Распространению поддельных лекарственных средств способствует:

1. 1.Недостатки законодательной базы

Если законодательная база, обеспечивающая надлежащий контроль производства и распространения лекарственных средств, является несовершенной или отсутствует, производители фальсификата могут избежать преследования в законодательном порядке.

1. 2.Недостаточно сильные национальные уполномоченные органы или их отсутствие

Неадекватный, неэффективный или слабый регулирующий контроль может способствовать нерегулируемому импортированию, производству и распространению лекарственных средств, ведущему к увеличению числа подделок в национальных каналах распространения лекарственных средств; появлению незаконной торговли и, следовательно, дальнейшему продвижению и продаже поддельных лекарственных средств. Недостаток кадровых и финансовых ресурсов для деятельности по контролю лекарственных средств также может привести к неспособности национального уполномоченного органа выявлять поддельные препараты в национальных каналах распространения лекарственных средств.

1. 3.Невыполнение требований существующего законодательства

Когда существующие законы строго не выполняются, то появляются тенденции к совершению таких преступлений, как фальсификация, поскольку нет больших опасений в отношении ареста и судебного преследования. Более того, пренебрежение авторскими правами на торговую марку может поощрять широкомасштабное подделывание лекарственных средств.

1. 4.Недостаточные штрафные санкции

Мягкие санкции к нарушителям законодательства или отсутствие этих санкций способствует фальсификации.

1. 5.Коррупция и конфликт интересов

Коррупция и конфликт интересов могут неблагоприятно воздействовать на работу сотрудников уполномоченных и правоохранительных органов, приводя к невозможности задержания, судебного преследования и признания виновными тех, кто несет ответственность за подделывание.

1. 6.Сделки, включающие многих посредников

Если продукция проходит через большое количество посредников и заключается много сделок, возрастает возможность вмешательства фальсификаторов, особенно при слабом контроле.

1. 7.Спрос, превышающий предложение

Спрос, превышающий предложение, может способствовать фальсификации, так как при производстве и распространении поддельных лекарственных средств может быть извлечена большая выгода.

Если цены на лекарства высоки и существует значительная разница цен, это является большим стимулом для поставки более дешевых поддельных лекарственных средств.

1. 9.Совершенствование нелегального производства лекарств

Появление усовершенствованного оборудования для производства и упаковки лекарственных средств усложнило определение поддельной продукции, так как фальсификаторы могут в настоящее время воспроизводить подлинное лекарственное средство почти в совершенстве.

1. 10.Неэффективное взаимодействие между органами власти

Если взаимодействие между национальными уполномоченными органами, полицией, таможенной службой и судебной властью в борьбе с фальсификацией лекарственных средств является неэффективным, фальсификаторы могут избежать обнаружения, задержания и штрафных санкций. Задачи и ответственность каждого сектора должны быть четко описаны. Нежелание фармацевтической промышленности, оптовых и розничных торговцев сообщать о фальсификации лекарственных средств в национальные уполномоченные органы может препятствовать успешному принятию мер национальными властями против фальсификаторов.

Причины распространения фальсифицированных лекарственных средств в России

1. Одной из причин резко возросшего распространения контрафактной продукции в России является неконтролируемый рост фармацевтического рынка. С 1992 года по 1998 год количество отечественных производителей выросло в 2 раза. Число иностранных фирм, поставляющих лекарственные средства в Россию, увеличилось в 30 раз. Резко возросло количество посредников на этапе продвижения препаратов от производителя к потребителю. Если в 1992 году их было около 300, то в настоящее время их число возросло до 7000 и более. В то время как на Западе, число организаций, занимающихся оптовыми закупками и реализацией лекарств, исчисляется десятками: в Великобритании – 17, в Германии – 21, во Франции – 31.

2. Августовский кризис вызвал резкое ухудшение и без того не очень высокой покупательной способности населения. Это, в свою очередь, спровоцировало увеличение спроса на недорогие препараты. Считают, что экономическую базу для продвижения фальсификатов на рынке, создало также введение НДС. Это привело к значительному сокращению импорта. Так, если в январе-феврале 2001 года было завезено медикаментов на сумму $205 млн., то за аналогичный период 2002 года объем импорта составил всего $118 млн. В нынешних условиях “левый” товар дает оптовому звену конкурентное преимущество сразу в 20%, а это означает, что в оптовом сегменте формируется канал для продвижения подделок. Российские производители стали поставлять по этим каналам контрафактную продукцию, “разбавляя” ей свои основные поставки. Вадим Якунин, председатель совета директоров “ЦВ “Протек”, крупного дистрибьютера лекарственных средств в России, заявил, что “ многие западные производители, зная, что они имеют дело с нелегальными компаниями, работают с ними, более того, уже имеют приличную долю в этих компаниях. Для них план завоза своей продукции – превыше всего. И это официальные крупные производители. Они должны признать, что не гарантируют качество завезенной продукции”.

3. В настоящее время в соответствии с постановлением Правительства РФ от 19 января 1998 г. № 55 разрешается при продаже лекарственных средств вносить данные о качестве товара в товарно-сопроводительные документы без предъявления сертификата соответствия на реализуемую партию лекарств. Это затрудняет проверку наличия и подлинности соответствующих документов и не позволяет своевременно выявить организацию, поставившую на рынок фальсифицированные лекарственные средства.

4. 70 российских заводов-производителей и 232 зарубежных фирмы освобождены от контроля по всем показателям нормативных документов. Поэтому до 50% реализуемой на фармацевтическом рынке продукции не проходит сертификацию по всем показателям нормативных документов, что не исключает попадания в аптечную сеть фальсифицированных препаратов.

5. Образцы лекарственных средств для проведения сертификации предоставляются в орган по сертификации или контрольную лабораторию самим заявителем, а не сотрудниками органов по сертификации, что не гарантирует идентичность представленных образцов имеющейся у заявителя партии лекарственных средств.

6. Одним из факторов распространения фальшивых медикаментов является доступность современного оборудования, в том числе полиграфического, позволяющая выпускать подделки столь высокого качества, что внешне отличить фальсификат от настоящего лекарства практически невозможно.

Разновидности фальсификационных лекарственных средств на Российском фармацевтическом рынке:

1. Несоответствие лекарственного средства требованиям нормативной документации по показателям “Описание”, “Маркировка”, “Подлинность”, “Количественное содержание”.
2. Ложная маркировка, хотя и выполнена на хорошем полиграфическом уровне.
3. Содержание иных активных ингредиентов, чем те, которые указаны на этикетке.
4. Содержание иных примесей, или иное их количество, чем указано в нормативном документе.
5. Повторная фасовка препаратов с истёкшим сроком годности.
6. Указание на упаковках серии не только легально выпущенного, но и уже официально прошедшего процедуру сертификации лекарственного средства.
7. Фальсификация сопроводительных документов.
8. Фальсификация не только дорогих, но и дешёвых лекарственных средств.
9. Реализация поддельных средств по демпинговым ценам — (цены ниже, чем цена производителя).
10. Появление так называемых “качественных подделок”, когда показатели качества препарата соответствуют требованиям нормативной документации, однако лекарство изготовлено нелицензированным производителем.
11. Незаконное использование торговых марок.
12. Фальсификация субстанций.

Источник