Классификация помещений для производства лекарственных средств по классам чистоты

МУ 64-02-005-2002 Классификация и организация помещений для производства нестерильных лекарственных средств

МИНИСТЕРСТВО ПРОМЫШЛЕННОСТИ, НАУКИ И
ТЕХНОЛОГИЙ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ДЕПАРТАМЕНТ ПРОМЫШЛЕННОЙ И ИННОВАЦИОННОЙ
ПОЛИТИКИ В МЕДИЦИНСКОЙ И БИОТЕХНОЛОГИЧЕСКОЙ
ПРОМЫШЛЕННОСТИ

КЛАССИФИКАЦИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ
ПОМЕЩЕНИЙ ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА
НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

1. РАЗРАБОТАНЫ Государственным унитарным предприятием “Государственный проектный и научно-исследовательский институт медицинской промышленности” (ГУП “ГипроНИИмедпром”)

ВНЕСЕНЫ Федеральным государственным унитарным предприятием “Научно-исследовательский институт экономики медицинской промышленности” (ФГУП “НИИЭМП”)

2. ПРИНЯТЫ И ВВЕДЕНЫ В ДЕЙСТВИЕ Распоряжением Министерства промышленности, науки и технологий Российской Федерации от “15” апреля 2003 г. № Р-15

3. В настоящих методических указаниях реализованы нормы ОСТ 42-510-98 “Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств” ( GMP).

ВЗАМЕН РДИ 64-029-87 Инструкция. Классификация помещений для производства нестерильных лекарственных средств по содержанию микроорганизмов в воздухе.

1. Область применения

2. Нормативные ссылки

4. Классификация производственных помещений по допустимому содержанию микроорганизмов в воздухе

5. Организация контроля чистоты воздуха

Настоящие методические указания (МУ) разработаны в развитие ОСТ 42-510.

МУ разработаны и оформлены в соответствии с требованиями СНиП 10-01-94 “Система нормативных документов в строительстве. Основные положения”.

Настоящие МУ являются составной частью системы обеспечения качества нестерильных лекарственных средств, гарантирующей, что их производство и контроль осуществляется на предприятии согласно требованиям соответствующей нормативной документации.

КЛАССИФИКАЦИЯ И ОРГАНИЗАЦИЯ ПОМЕЩЕНИЙ ДЛЯ
ПРОИЗВОДСТВА НЕСТЕРИЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
СРЕДСТВ.

Дата введения — 2003 — 04 -15

1. Область применения

Настоящие МУ являются обязательными для всех предприятий-производителей нестерильных лекарственных средств независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности.

Настоящие МУ распространяются на производства нестерильных лекарственных средств следующих групп:

• порошки для изготовления готовых лекарственных препаратов (таблеток, порошков или гранул для суспензий, капсул, мазей, линиментов, свечей, растворов в др.), в том числе порошки из лекарственного растительного сырья, идущего непосредственно для изготовления таблеток;

• твердые лекарственные формы (таблетки, драже, капсулы, гранулы или порошки для суспензий и др.);

• мягкие лекарственные формы (мази, гели, линименты, свечи, шарики и др.);

• жидкие лекарственные формы (растворы, капли, сиропы, настойки, экстракты, соки и др.);

• аэрозольные лекарственные формы, а также лаборатории.

2. Нормативные ссылки

В настоящих МУ использованы ссылки на следующие нормативы:

ГОСТ 12.1.005-88 Система стандартов безопасности труда. Общие санитарно-гигиенические требования к воздуху рабочей зоны.

ОСТ 42-510-98 «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» ( GMP)

МУ 42-51-4-93 Методические указания. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений.

МУК 4.2.734.99 “Микробиологический мониторинг производственной среды”.

РДИ 42-505-00 Инструкция “Порядок проведения контроля параметров воздушной среды в “чистых” помещениях и методы их измерений при производстве лекарственных средств”.

3. Определения

В настоящих МУ применяют следующие термины с соответствующими определениями:

Предприятие — производитель лекарственных средств — организация, независимо от их ведомственной подчиненности или форм собственности, осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с требованиями федерального закона “О лекарственных средствах”.

Лекарственные средства — вещества, применяемые для профилактики, диагностики, лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов, методами синтеза или с применением биологических технологий. К лекарственным средствам относятся также вещества растительного, животного или синтетического происхождения, обладающие фармакологической активностью и предназначенные для производства и изготовления лекарственных средств.

“Чистое” помещение (ЧП) — производственное помещение и/или зона для изготовления лекарственных средств с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц определенного размера и жизнеспособных микроорганизмов, сконструированное и используемое таким образом, чтобы свести к минимуму проникновение, распространение, образование и сохранение механических частиц и микроорганизмов внутри этих помещений.

Зона — условно ограниченное каким (и) — либо параметром (ами) или условием (ями) часть производственного помещения.

Класс чистоты ЧП — статус ЧП или “чистой” зоны, устанавливающий пределы содержания механических частиц определенного размера и/или жизнеспособных микроорганизмов в одном м 3 воздуха производственного помещения (зоны).

Классификация “чистых” помещений производства нестерильных лекарственных средств — отнесение помещений к классам чистоты, в зависимости от допустимого содержания микроорганизмов в воздухе.

Контролируемая зона “К” — помещение или окружающая зона производства, лаборатории, склада с фиксируемыми и контролируемыми параметрами.

Стерильный — заявленный как свободный от жизнеспособных микроорганизмов.

Стерильные лекарственные средства — лекарственные формы для парентерального применения в виде растворов, суспензий, эмульсий, твердые лекарственные вещества (порошки, таблетки, пористые массы), которые растворяют в стерильном растворителе непосредственно перед введением, а также глазные капли и мази, лекарственные средства для местного применения на открытые раны (имплантаты, присыпки, мази, гели и др.).

Нестерильные лекарственные средства — лекарственные средства, не относящиеся к стерильным лекарственным средствам.

Микробная контаминация воздуха производственных помещений — общее количество жизнеспособных микроорганизмов, содержащихся в 1м 3 воздуха.

КОЕ (Колониеобразующие Единицы) — показатель, характеризующий микробиологическую “чистоту” или, напротив, степень бактериальной загрязненности. Оценивается по числу живых микроорганизмов, содержащихся в определенных объёмах исследуемых проб по проросшим единичным колониям на плотных питательных средах.

4. КЛАССИФИКАЦИЯ ПРОИЗВОДСТВЕННЫХ ПОМЕЩЕНИЙ ПО
ДОПУСТИМОМУ СОДЕРЖАНИЮ МИКРООРГАНИЗМОВ В ВОЗДУХЕ

4.1. В соответствии с приложением А1 ОСТ 42-510, в основном производство нестерильных лекарственных средств должно осуществляться в помещениях классов чистоты “С” и “ D”. При этом предусматривается нормирование содержания жизнеспособных микроорганизмов в воздухе. Нормирование содержания механических частиц, как правило, не предусматривается.

4.2. В развитие ОСТ 42-510 и с учетом международной практики рекомендуется вводить контролируемые зоны “К” со следующими фиксируемыми и контролируемыми параметрами техническими условиями:

• кратность воздухообмена не ниже 5;

• двухступенчатая очистка воздуха:

Ø 1 ступень — фильтры класса не ниже G4 (эффективность не менее 90 %);

Ø 2 ступень — фильтры класса F9 (эффективность не менее 95 %).

• климатические параметры (температура, влажность) принимаются по технологическим требованиям;

• отделка помещения фасовки лекарственных трав и сборов, участков растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

4.3. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении порошков лекарственных средств (“Ангро”) представлены в таблице 1.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение получения кристаллических продуктов (кристаллизация, фильтрация, промывка порошков) сушки и просева, подготовки материалов первичной упаковки (бидоны, банки, пакеты).

Участок фасовки и первичной упаковки порошков.

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.4. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении твердых лекарственных форм представлены в таблице 2.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение получения пустых желатиновых капсул на автоматических линиях

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления растворов для грануляции (сахарный сироп, крахмальный клейстер, водно-спиртовые и другие растворы ), операции смешивания лекарственных и вспомагательных веществ, влажной грануляции и сушки гранулята, участок таблетирования, наполнения желатиновых капсул, полировки и отбраковки наполненных капсул, покрытие таблеток оболочками. Помещение вскрытия упаковок порошками лекарственных веществ, измельчения и просеивания, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки ГЛС

Остальные производственные помещения и участки, в том числе фасовки лекарственных трав и сборов

Рекомендации п. 4.2, настоящих МУ

4.5. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении мягких лекарственных форм представлены в таблице 3.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, приготовления мягких лекарственных форм (концентратов, мазевой и свечной основ, водных растворов лекарственных веществ для гелей и эмульсионных мазей, эмульгирования, гомогенизации и др.)

Участки вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, отвешивания компонентов, расплавление и фильтрация, приготовления эмульгатора, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки и первичной упаковки мягких лекарственных форм (в тубы банки, пленки из полимерных материалов и др.).

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.6. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении жидких лекарственных форм приведены в таблице 4.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки, получение сиропа. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, измельчения и просеивания (для суспензий) и т.д., приготовления дезинфицирующих растворов, тонкой фильтрации перед розливом, фасовки (розлив) и первичной упаковки жидких лекарственных форм

Остальные производственные помещения и участки, в том числе участки растаривания, загрузки на экстракцию сухого лекарственного растительного сырья, получения жидких экстрактов (водных, водно-спиртовых, спиртовых), а также антисептических средств (йодные растворы, бриллиантовая зелень, растворы перекиси и т.д.).

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.7. Классы чистоты производственных помещений и участков при изготовлении аэрозольных лекарственных форм представлены в таблице 5.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещения подготовки материалов первичной упаковки (аэрозольных баллонов), приготовления растворов для заполнения аэрозольных баллонов. Помещения вскрытия упаковок с лекарственными и вспомогательными веществами, приготовления дезинфицирующих растворов, фасовки (наполнение аэрозольных баллонов растворами, пропелентом) укупорки, насадки распылительных колпачков и упаковки баллонов

Остальные производственные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.8. Классы чистоты лабораторных помещений и зон представлены в таблице 6.

Название помещения, участка, операции

Максимально допустимое содержание микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, КОЕ

Помещение посевов в микробиологической лаборатории.

Экспресс-лаборатория (в комплексе «чистых» производственных помещений).

Остальные лабораторные помещения и участки.

Рекомендации п. 4.2. настоящих МУ

4.9. Вторая гардеробная и вторая умывальная (санитарный пропускник) должны иметь в оснащенном состоянии тот же класс чистоты, что и помещение, в которое они ведут.

5. ОРГАНИЗАЦИЯ КОНТРОЛЯ ЧИСТОТЫ ВОЗДУХА

5.1. Чистота воздуха производственных помещений контролируется по показателю “микробная контаминация”.

5.2. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить с помощью соответствующих аттестованных приборов.

5.3. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить в функционирующем состоянии в точках критичных по технологии.

Размещение точек пробоотбора воздуха должно быть отражено в нормативной документации предприятия.

5.4. Периодичность проведения контроля микробной контаминации воздуха производственных помещений определяется соответствующими инструкциями или стандартами предприятия.

5.5. Полнота и достаточность объема текущего контроля оценивается при периодической валидации.

5.6. Контроль микробной контаминации воздуха производственных помещений следует проводить по МУ 42-51-4.

Разработчики методических указаний “Классификация и организация помещений для производства нестерильных лекарственных средств”

Главный инженер ГУП “ГипроНИИмедпром”

Главный инженер проекта

Начальник комплексного проектного отдела

Начальник Сектора технологического проектирования

Источник

Квалификация помещений по GMP

Для чего нужна аттестация чистых помещений на фармпроизводстве?

В соответствии с «Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств», утвержденными Приказом Минпромторга России от 14.06.2013 N 916, и ГОСТ Р 52249-2009, производство лекарственных средств и фармацевтических субстанций должно вестись в чистых aпомещениях.

При производстве лекарственных средств особое значение имеет понятие «стерильность», означающие «отсутствие живых микроорганизмов». Для обеспечения стерильности на фармпроизводстве технологические операции при производстве лекарственных препаратов, как проходящих финишную стерилизацию, так и производимых в асептических условиях, должны производиться в чистых помещениях или чистых зонах.

Основные требования к чистым помещениям на фармацевтическом производстве

Требования к чистым помещениям для асептического фармпроизводства и производства лекарственных средств, которые могут быть подвергнуты финишной стерилизации, отличаются. Технологический процесс розлива / наполнения (критический процесс) при производстве лекарственных средств, не подвергаемых финишной стерилизации в упаковке, требует чистой зоны «А», окруженной чистой зоной класса «В», чтобы свести к минимум риск контаминации готовой продукции частицами и микроорганизмами.

Для фармацевтической продукции, которая проходит финишную стерилизацию, «Правилами организации производства и контроля качества лекарственных средств» установлены менее жесткие требования, в частности, наполнение продуктами, подлежащими финишной стерилизации, может проводиться в производственной среде класса С, однако, при повышенном риске контаминации (если операции наполнения проходят медленно или упаковки имеют широкое горло, или их необходимо держать открытыми более нескольких секунд до герметизации), наполнение так же должно проводиться в чистой зоне класса А (но с окружающей средой, по крайней мере, класса С).

Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

Таблица 1. Примеры операций в чистых зонах для асептического фармпроизводства.

Асептическое приготовление и наполнение
Приготовление растворов, не проходящих дальнейшую стерилизующую фильтрацию
Операции по переработке и наполнению приготовленных в асептических условиях продуктов
Транспортирование частично закрытых первичных упаковок, например, при лиофильной сушке до завершения укупорки
Приготовление и наполнение стерильных мазей, кремов, суспензий и эмульсий, когда продукт находится в открытом виде и не подлежит последующей фильтрации

Зоны, окружающие зону «А»

Приготовление растворов для фильтрации
Автоматические упаковочные линии по технологии «выдувание-наполнение-герметизация»

Операции с материалами после мойки
Зоны вокруг изолятора

Асептическое производство
Тип зоны	Выполняемые операции
А

Таблица 2. Примеры операций в чистых зонах фармпроизводств с продукцией, подлежащей финишной стерилизации.

Операции с продуктом, когда его нельзя подвергать риску загрязнения

Зоны, окружающие зону «А»

Наполнение продуктом
Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску загрязнения

Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки, материалов и др. для последующего наполнения
Автоматические упаковочные линии по технологии «выдувание-наполнение-герметизация»

Классы чистоты помещений в фармацевтическом производстве

ГОСТ Р 52249-2009 «Правила производства и контроля качества лекарственных средств» определяет типы чистых зон (А, B, С, D) и соответствующие им классы чистоты по ИСО (ГОСТ Р ИСО 14644-1-2017) для различных чистых помещений фармацевтического производства и отдельных технологических процессов.

Операции с продукцией, подлежащей финишной стерилизации
Тип зоны	Выполняемые операции
А

Таблица 3. Классификация чистых помещений и чистых зон по ГОСТ Р 52249-2009

Тип чистой зоны	Максимально допустимое число частиц в 1 м 3 воздуха при размере частиц, равном или большем
	В оснащенном состоянии		В эксплуатируемом состоянии
	0,5 мкм	5,0 мкм	0,5 мкм	5,0 мкм
А	3520	20	3520	20
В	3520	29	352000	2900
С	352000	2900	3520000	29000
D	3520000	29000	–	–

Как проводится валидация чистых помещений на фарме?

Основным параметром чистого помещения, требующим проверки при проведении аттестации на фармацевтическом производстве, является класс чистоты помещения по ИСО (тип чистой зоны).

Для чистых зон класса А (ИСО 4.8 по частицам с размерами > 5,0 мкм и ИСО 5 по частицам с размерами >0,5 мкм) допустимые концентрации частиц составляют 20 и 3520 шт/м 3 соответственно. Для измерения низких концентраций частиц с размерами >5 мкм отбирается не менее 1 м 3 воздуха. В ряде случаев может использоваться метод последовательного счета, позволяющий ускорить процесс анализа без ущерба для точности результатов. В частности, этот метод применяется при проверке ламинарных боксов.

В зависимости от особенностей конкретного фармацевтического производства и технологического процесса, проводится также проверка параметров микроклимата (температура и влажность, стабильность поддержания параметров микроклимата), измерение расхода приточного и вытяжного воздуха и кратности воздухообмена и других необходимых параметров.

При наличии в чистой зоне класса «А» однонаправленного потока воздуха, измеряется скорость воздушного потока и оценивается его равномерность. Скорость однонаправленного потока в соответствии с правилами GMP должна лежать в пределах 0,36-0,54 м/с. В закрытых изолирующих устройствах и ламинарных боксах допустим однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью, при этом проверка проводится на соответствие скорости и расхода воздуха технической документации (проектной документации или паспорту бокса).

При аттестации в оснащенном и эксплуатируемом состоянии может также проводиться визуализация воздушных потоков вблизи оборудования, показывающая влияние выступающих частей оборудования на движение воздуха и позволяющая оценить риск возникновения застойных зон.

Еще одним важным показателем, требующим проверки, является целостность финишных HEPA-фильтров. При наличии утечек в самих фильтрах или их уплотнении достижение помещением требуемого класса чистоты может быть затруднено, риск загрязнения продукции резко возрастает.

Испытание фильтров на утечку проводится с использованием генератора аэрозольных частиц и позволяет локализовать утечку и заменить или отремонтировать поврежденные фильтры. При проведении работ по проверке HEPA-фильтров в ходе аттестации чистых помещений на фармпроизводстве специалисты лаборатории Академлаб сразу же информируют технолога и менеджера по качеству фармпроизводства о выявленных утечках, что позволяет заменить или отремонтировать фильтры на месте и сразу провести повторные испытания, что экономит время и средства.

Для чего привлекать к аттестации чистых помещений стороннюю аккредитованную лабораторию?

При наличии у собственной службы качества всего необходимого оборудования для проведения мониторинга и аттестации чистых помещений, привлечение сторонней лаборатории дает дополнительные преимущества и массу новой информации:

• Возможность проведения сравнительных испытаний
• Подтверждение компетентности собственной службы качества
• Наличие протоколов независимой аккредитованной лаборатории, подтверждающих соответствие чистых помещений требования GMP, снимающих множество вопросов в ходе внешних инспекций

Кроме того, фармацевтическая система качества по ГОСТ Р 52537-2006 «Производство лекарственных средств. Система обеспечения качества. Общие требования» регламентирует проведение внутренних аудитов с привлечением независимых лабораторий:

Аудит может выполняться с привлечением, при необходимости, аккредитованных Испытательных лабораторий для проверки соответствия установленным требованиям (аттестации) оборудования, чистых помещений и процессов.

Отчет об испытаниях чистых помещений на фармацевтическом производстве

Отчет о проведенных испытаниях чистых помещений фармацевтического предприятия включает в себя протоколы измерений и информацию о соответствии помещений требованиям GMP и проектной документации, а также, при необходимости, дополнительную информацию — первичные данные измерений, данные визуализации потоков и т.п.

Источник