Классификация нежелательных эффектов лекарственных препаратов

Классификация нежелательных (побочных) эффектов лекарственных средств

Тип А — частые, предсказуемые реакции, связанные с фармакологической активностью лекарственных средств могут наблюдаться у любого человека:

— токсичность, связанная с передозировкой лекарственных средств

— второстепенные побочные реакции (седация при приеме антигистаминных лекарственных средств)

— вторичные побочные эффекты (дисбактериоз при использовании антибиотиков)

— токсичность, связанная с лекарственным взаимодействием

Тип В — нечастые, непредсказуемые реакции, встречающиеся только у людей с повышенной чувствительностью

— псевдоаллергические реакции (неиммунологические)

Тип С — реакции связанные с длительной терапии — лекарственная зависимость (психическая, физическая)

Тип Д — канцерогенные, мутагенные и тератогенные эффекты лекарственных средств

Аллергические реакции

Большинство лекарственных средств обладают слабыми антигенными свойствами.

Не зависят от дозы.

Развиваются, если лекарственное средство:

— является химгаптеном и связывается с белками с последующим образованием антител

— изменяет свойства белков некоторых тканей, вызывая аутоиммунологическую реакцию

— вызывает продукцию антител, которые перекрестно реагируют с белками тканей

Типы аллергических реакций

1. Реакции немедленной гиперчувствительности или анафилаксии (I тип).

2. Цитотоксические реакции (II тип).

З. Реакции иммуннных комплексов (III тип).

4. Реакции замедленной гиперчувствительности (IV тип).

Клинические проявления аллергической реакции на лекарства могут быть острыми местными (реакция Артюса-Сахарова, аллергический дерматит, крапивница, отек Квинке) или острыми общими, часто угрожающими жизни пациента (в виде токсидермии, синдрома Лайелла — распространенного токсикоэпидермального некролиза, синдрома Стивенса-Джонсона). Острые общие аллергические реакции на лекарства сопровождаются выраженной интоксикацией, дисметаболическими проявлениями и зудом кожных покровов и слизистых оболочек, резким повышением температуры тела, гематологическими (перераспределительный лейкоцитоз, повышенная СОЭ иследе тние выраженных реологических сдвигов) и биохимическими (снижение альбуминов вследствие потери белка и дисметаболизма их) сдвигами.

Аллергические реакции после их купирования могут продолжаться в виде рецидивирующей крапивницы, отека Квинке, эозинофильных инфильтратов самой разной локализации (в паренхиматозных органах, сосудистой стенке с формированием аллергического панваскулита). Подобные реакции могут возникнуть и после перенесенного анафилактического шока

Лекарственные реакции, возникающие на дисметаболической основе, часто обусловлены индуцированием нестероидными противовоспалительными препаратами — аспирином и др. липоксигеназного пути обмена простагландинов с образованием лейкотриенов. Последние в значительной мере способствуют формированию воспалительной реакции, сопровождающейся инфильтрацией, пролиферацией тканевых структур слизистой оболочки органов дыхания эозинофилами, способствуя рецидивам полипозных разрастаний в полости носа и резкому повышению бронхиальнойчувствительности к различным неспецифическим раздражителям.

ОТРАВЛЕНИЕ КИСЛОТАМИ И ЩЕЛОЧАМИ

Смертельная доза 80 % раствора уксусной кислоты (уксусной эссенции) — около 50 мл, крепких минеральных кислот и щелочей — 5-30 мл, перманганата калия — 0,3-0,5 г/кг, пергидроля — 50-100 мл. Эти яды оказывают на организм местное прижигающее и резорбтивное действие. Последнее более выражено у органических кислот (щавелевой и уксусной), которые обладают и нефротоксическим действием.

Ранние осложнения (до 3 сут): экзотоксический шок (в 40 % случаев), ранние первичные (вследствие деструкции тканей) и ранние вторичные (в результате ДВС-синдрома) желудочно-кишечные кровотечения, механическая асфиксия, реактивный панкреатит и перитонит, интоксикационный делирий, воздушная эмболия (при отравлении окислителями). Поздние осложнения: желудочно-кишечные кровотечения (в результате отторжения некротических масс), прободение пищевода и желудка, медиасгинит, перитонит, бронхопневмония, ОПН, ОППН, рубцовые деформации пищевода и желудка с возможностью малигнизации, астеновегетативный синдром. Патология сопровождается длительной потерей трудоспособности и значительной инвалидизацией.

Клиническая картина. При энтеральном поступлении возникают потеки на лице, химические ожоги полости рта, пищевода, желудка, иногда верхних дыхательных путей и кишечника, что сопровождается интенсивным болевым синдромом, саливацией, рвотой, часто с примесью крови, одышкой, отеком голосовых связок с угрозой механической асфиксии. В случаях отравления уксусной эссенцией часто наблюдается внутрисосудистый гемолиз, сопровождающийся гипоксией и гематурией. Моча приобретает цвет от розового до темно-коричневого в зависимости от величины гемолиза. Гемолиз в условиях метаболического ацидоза способствует развитию гемоглобинурийного нефроза и ОППН. Химической ожоговой болезни присущи все стадии термической ожоговой болезни: шока — в 1-е сутки, токсемии — на 2-е-3-й сутки, инфекционных осложнений -на 4-14-е сутки, стенозирования и ожоговой астении — с конца 3-й недели и до выздоровления. Постоянно отмечается ожоговая астения с потерей массы тела, нарушением белкового и водно-электролитного гомеостаза. Фиброзно-язвенный гастрит и эзофагит могут приобрести хроническое течение.

В случаях отравления пергидролем и перманганатом калия возможны судороги, апноэ вследствие воздушной эмболии атомарным кислородом сосудов мозга и сердца.

При ОО щавелевой кислотой судороги наступают вследствие развития гипокальциемии.

Неотложная помощь и лечение. 1. Купирование угрожающих жизни нарушений дыхания и кровообращения. 2. Купирование судорог антиконвульсантами. В случаях отравления щавелевой кислотой внутривенно вводят 10-20 мл 10 % раствора глюконата или хлорида кальция. 3. Обезболивание наркотическими и ненаркотическими анальгетиками. 4. Атропин, 0,1 % раствор — 0,5 мл, папаверин, 2 % раствор — 2 мл подкожно. 5. При ОО перманганатом калия необходимо обработать полость рта и кожи тампоном, смоченным 1 % раствором аскорбиновой кислоты. Последняя образует с перманганатом калия нетоксичное соединение (2,3-дикето-1-гулоновую кислоту, которая распадается на ряд индифферентных веществ и выводится из организма). При отсутствии аскорбиновой кислоты кристаллы перманганата, адсорбированные тканями, можно удалить протиранием салфеткой, смоченной смесью 3 % раствора перекиси водорода (100 Мл), 3 % раствора уксусной кислоты (100 мл) с 2 л воды, однако при этом образуется много пены. Простое промывание водой пораженных кожи и слизистых оболочек кристаллы перманганата калия практически не удаляет. 5. Купирование психомоторного возбуждения путем внутривенного или внутримышечного введения по 2 мл 0,5 % раствора диазепама и 2,5 % раствора дроперидола. 6. Промывание желудка холодной водой, а при ОО перманганатом калия — 0,5 % раствором аскорбиновой кислоты или перекиси водорода с 3 % раствором уксусной кислоты (см. ранее) через зонд, обильно смазанный растительным или вазелиновым маслом. Промывание желудка через зонд в первые 6-8 ч после отравления обязательно! Если больной отказывается от промывания или сопротивляется ему, необходимо промыть желудок, выключив ему сознание внутривенным введением анестетиков (диазепама, оксибутирата натрия, гексенала) или ингаляцией закиси азота с кислородом. Появление алой крови в промывных водах не является показанием для прекращения промывания желудка. Лучше промывать желудок в положении больного лежа на боку с опущенным изголовьем. Слабительное не вводить. Нельзя при отравлении кислотами промывать желудок раствором бикарбоната натрия! 7. В случаях ОО кислотами внутривенную инфузию начинать с бикарбоната натрия (600 мл 4 % раствора) следует, если позволяют показатели гемодинамики, затем применить другие плазмозаменители (реополиглюкин, раствор глюкозы и др.). 8. Форсированный диурез с ощелачиванием крови. 9. Глотать кусочки льда, применить пузырь со льдом на область желудка. 10. Лечение экзотоксического ожогового шока под контролем ЦВД, АД и почасового диуреза. 11. Устранение ДВС-синдрома по общепринятым принципам. 12. В случае внутрисосудистого гемолиза — ощелачивание плазмы крови большими объемами (до 2 л) 4 % раствора бикарбоната натрия до получения щелочной реакции мочи. 13. Антибиотики, витамины, ингибиторы протеаз. 14. Глюкокортикоиды: 60-120 мг преднизолона через день в утренние часы внутримышечно с целью замедления репаративных процессов и профилактики стенозирования. Гормонотерапия при ожогах тяжелой степени проводится длительно, до 2-3 мес. 15. Для местного лечения ожогов каждые 3 ч дают внутрь 20 мг микстуры следующего состава: 200 мл 10 % эмульсии подсолнечного масла, 2 г анестезина, 2 г левомицетина и по 2 ч, ложки алмагеля. 16. При отеке гортани -ингаляции аэрозолей: новокаина (3 мл 0,5 % раствора), декса-или бетаметазона, при безуспешности ингаляций, нарастании ОДН выполняют интубацию трахеи на фоне выключения сознания без введения миорелаксантов или трахеотомию. 17. Лечение нефро- и гепатопатии, ОПН и ОППН по общепринятым принципам. 18. В случае пневмонии проводят комплексную терапию, включающую комбинацию антибиотиков с учетом чувствительности флоры к ним, бронхофиброскопию, УФО крови, витамины, антисептики, массаж грудной клетки и др. 19. Гемостатическая общепринятая терапия, локальная гипотермия, лазерное облучение, хирургическое лечение — при пищеводно-желудочных кровотечениях. 20. ГБО-терапия, смекта, витамин А — при фиброзно-язвенном гастрите. 21. Диета № 1а, по Певзнеру, в течение 3-5 сут, затем столы № 16, 1, 5а, при кровотечениях -голод. 22. Бужирование — в случае ограниченных рубцовых сужений пищевода. Хирургическое лечение — при распространенных Рубцовых сужениях пищевода и желудка. 23. Лечение астении по общепринятым принципам. Больные нуждаются в диспансерном наблюдении и реабилитации в санаториях гастроэнтерологического профиля.

Все симптомы отравления ФОВ можно условно разделить на парасимпатические (М- и Н-холиномиметические), двигательные и смешанные (Н.С.Голиков и В.И.Розенгард). Существующие классификации поражений по степени тяжести (Е.А.Лужников) описывают крайне тяжелые поражения, встречающиеся в быту и не очень подходят для систематизации отравлений в практике промышленного врача, чаще встречающего легкие степени отравления. Так, в условиях производства, поведения лабораторных работ 80% отравлений относятся к легким, 15% — к средним, 5% — к тяжелым. Летальность составляет 1-2%.

Клиника острых отравлений ФОВ легкой степени независимо от вещества, вызвавшего интоксикацию, — однотипна. Однако периферический гипергидроз, односторонний миоз, меньшая частота жалоб на затрудненное дыхание более характерны для отравлений веществом Ви-икс (табл.10).

Наиболее частые признаки отравления (головная боль, затрудненное дыхание, слабость, нарушение зрения, миоз сохраняются при отравлении зарином и Ви-икс максимум до 3-х дней, некоторые из них исчезают при правильной терапии в течение первых суток. При отравлении зоманом они наблюдаются несколько дольше.

Самым трудным для диагностики острых отравлений ФОВ легкой степени является разграничение симптомов, обусловленных нервно-психическим переживанием ситуации, страхом

Симптомы острого поражения ФОВ в зависимости от степени тяжести

Система или орган, период

Легкая степень интоксикации (миотическая)

Интоксикация средней степени тяжести (бронхоспастическая)

Источник

Классификация нежелательных эффектов лекарственных препаратов

Cтатьи. Работа с контентом

Поиск

Эффективность и безопасность лекарственных препаратов в педиатрической практике

В статье представлены данные о частоте и характере нежелательных лекарственных реакций (НЛР), классификации и механизмах развития побочного действия лекарственных средств: НЛР прогнозируемое и непредсказуемые (непереносимость, идиосинкразия, аллергические реакции). Приводятся наиболее частые НЛР на применение антибиотиков и жаропонижающих средств, широко используемых в педиатрической практике. Даны рекомендации по диагностике и профилактике НЛР, клинические критерии аллергических реакций на лекарства.

Efficacy and safety of drugs in the pediatric

The article presents data on the frequency and nature of adverse drug reactions (ADRs), the classification and mechanisms of adverse drug reactions: predictable and unpredictable adverse reactions (intolerance, idiosyncrasy, allergic reaction). The most frequent adverse reactions to the use of antibiotics and antipyretics, widely used in pediatric practice and the recommendations for the diagnosis and prevention of adverse reactions, the clinical criteria for allergic drug reactions are given.

Многообразие лекарственных препаратов на сегодняшнем фармацевтическом рынке выдвигает проблему выбора оптимального лекарственного средства (ЛС) для конкретного заболевания и даже конкретного больного. Задача значительно усложняется при назначении лекарств ребенку. Нельзя действовать весьма примитивным образом, обращаясь к дешевым или, наоборот, самым дорогим и модным ЛС. Сегодня для того, чтобы назначить рациональную терапию, необходимо использовать целый ряд критериев и, прежде всего, должна быть оценка ЛС с точки зрения соотношения «Эффективность / безопасность». По данным Ассоциации организаций по клиническим исследованиям 2011 года, более 50% лекарств назначается в педиатрии нерационально, т.е. более чем половина детей лечится неправильно. При этом каждая десятая детская госпитализация в России сопряжена с побочным действием лекарственных средств [1].

Педиатрам обязательно нужно знать, что из представленных и широко рекламируемых в средствах массовой информации препаратов, является безопасным ЛС, что зарегистрировано как таковое и может быть рекомендовано к применению у детей. Необходима достоверная информация о ЛС. Источником такой информации являются монографии, подготовленные Союзом педиатров России: «Рациональная фармакотерапия детского возраста», 2007, «Ребенок и лекарство», 2008; «Педиатрия. Национальное руководство», 2009. Союз педиатров России рекомендует проверку регистрации ЛС как по международным непатентованным, так и по торговым наименованиям осуществлять на сервере «Обращение лекарственных средств» (www.regmed.ru).

До конца 70-х годов прошлого столетия к назначению детям ЛС относились очень упрощенно, рассматривая ребенка как уменьшенную модель взрослого человека, и в зависимости от того, как мал был ребенок, снижали дозу ЛС. Так, новорожденным назначали 1/24 часть дозы взрослого, а детям — 1/8-1/4 часть дозы в зависимости от возраста. Развитие науки (возрастной физиологии, молекулярной биологии, иммунохимии и генетики), бурное развитие педиатрии в последние десятилетия прошлого века позволили по-новому оценить проблему фармакотерапии в педиатрии. В настоящее время стало очевидно, что если организм взрослого представляет собой саморегулирующуюся биологическую систему со стабильной активностью большинства органов и систем, кардинальной характеристикой детского организма является постоянное изменение физиологических процессов. Более того, каждая из систем жизнеобеспечения имеет в своем постнатальном развитии несколько критических периодов, связанных или с периодом максимального роста, или со становлением функции, или и с тем, и с другим процессом одновременно [2]. Например, критическим периодом для сердечно-сосудистой системы ребенка является возраст от 10 до 15 лет, а для эндокринной – первая неделя жизни и период от 13 до 18 лет, для дыхательной системы – первые 18 месяцев жизни. Но в целом наиболее интенсивные изменения важнейших органов и систем, обеспечивающих постоянство внутренней среды организма, приходится на период первых трех лет жизни. Они наиболее значимы в первый год жизни, подвержены наибольшим изменениям в первый месяц жизни, а в неонатальном периоде – в первые 6-суток жизни, причем каждые сутки этого периода имеют свои характеристики гомеостаза.

Наряду с хронологическим возрастом огромную роль играет гестационный возраст. Степень недоношенности способна оказывать влияние на эффект вводимых ЛС, на возможность и характер побочных проявлений.

Естественно, на взрослых и детей лекарства могут действовать по-разному: у детей раннего возраста снижена скорость обмена веществ, гематоэнцефалический барьер головного мозга более проницаем, особенно у младенцев, печень и почки находятся в стадии развития, вследствие чего лекарства из организма выводятся быстрее. Детям первых двух лет жизни часто требуется даже более высокие дозы препаратов, чем взрослым. Некоторые составляющие ЛС могут иметь токсическое влияние – чем меньше ребенок, тем больше вероятность возникновения побочных эффектов. Нежелательные реакции у детей могут проявляться не сразу, а на более поздних стадиях роста и созревания. Неблагоприятное влияние ЛС в детском возрасте может быть связано с их биологическим действием на развитие органов и систем. Например, длительное применение кортикостероидных гормонов может сопровождаться не только язвой желудка или гипокалиемией, но и остеопорозом, а также замедлением роста. Побочные действия неисследованных лекарств могут быть непредсказуемыми.

Из всего многообразия постоянно меняющихся физиологических процессов растущего и развивающегося организма ребенка наибольшее воздействие на фармакокинетику и фармакодинамику препаратов оказывают характер и интенсивность абсорбции препарата, тесно связанная с особенностями ЖКТ ребенка при приеме препарата внутрь, а при парентеральном введении с характеристиками гемодинамики и метаболизма организма:

— объем экстрацеллюлярной жидкости, зависящий от возраста ребенка;

— концентрация белков в плазме крови;

— уровень активности ферментных систем, тесно связанный с возрастом и степенью зрелости организма ребенка;

— функциональная зрелость органов выведения, прежде всего почек и печени.

Особенности фармакодинамики и фармакокинетики ЛС у детей позволили обосновать особый методический подход к выбору и дозированию ЛС в педиатрии. Первая фаза исследования проводится на взрослых волонтерах, первое клиническое испытание в педиатрии – среди пациентов в 10-12-ти летнем возрасте, следующий этап — в возрасте детей 2-4 лет в виде детских форм, последний этап – у новорожденных и беременных – только при абсолютно доказанной безопасности ЛС.

Широкомасштабные исследования эффективности и безопасности ЛС проводятся и после регистрации ЛС с внесением ограничений на их использование и даже отзывом с фармацевтического рынка. Так, были получены данные о том, что ацетилсалициловая кислота («Аспирин») при вирусных инфекциях у детей может сопровождаться развитием токсической энцефалопатии и жировой дегенерацией печени и головного мозга (синдром Рея); применение нимесулида («Найз») в качестве жаропонижающего — развитием токсического гепатита; применение эритромицина и азитромицина может сопровождаться прокинетическим действием (развитием пилоростеноза у новорожденных); появились сообщения о гепатотоксичности азитромицина и фторхинолонов.

Несомненно, уменьшить риск побочных реакций ЛС может постоянный мониторинг концентрации их в плазме крови, особенно тех ЛС терапевтическая и токсическая концентрации которых очень близки: аминогликозиды, антиаритмические препараты, теофиллин, антиконвульсанты. Оказалось, что в постоянном мониторинге нуждаются пациенты, получающие даже, казалось бы, такие обыденные вещи, как витаминно-минеральные комплексы. Именно у многих минералов необычайно близки границы терапевтической и токсической концентраций. В условиях отсутствия слежения за концентрацией в крови того или иного минерала можно навредить больному. К сожалению, большинство педиатрических учреждений России не готовы к мониторингу ЛС.

В целом по России регистрация нежелательных лекарственных реакций проводится недостаточно. Исходя из мировой практики, число зарегистрированных случаев значительно (в 10-15 раз) отстает от ожидаемых. Это связано с целым рядом причин, в частности – с недостатком знаний и настороженности врачей в отношении нежелательных реакций ЛС, сложностью доказательства связи нежелательной лекарственной реакции с применением ЛС, недостаточным учетом ввиду отсутствия времени, желания, боязни расследования.

Побочное действие лекарственных препаратов, по современной терминологии – нежелательные лекарственные реакции (НЛР), определяют как вредные и непреднамеренные эффекты, возникающие вследствие применения того или иного лекарственного средства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения или диагностики. НЛР отмечаются у 4-40% взрослых пациентов, принимающих ЛС, что составляет 2-3% от общей популяции; в структуре летальности они занимают 4-6 место среди госпитализированных пациентов [4]. Нежелательные явления при использовании лекарств у детей более редки, чем у взрослых. Большинство побочных явлений в детской популяции обусловлено действием популярных лекарственных средств (антибиотики, жаропонижающие ЛС, вакцины). Среди наиболее частых проявлений побочных реакций регистрируются поражения желудочно- кишечного тракта – 30-70%, нервной системы – 20%, обменные нарушения – 17,5%. Аллергические реакции встречаются в 3 раза чаще, чем у взрослых. Побочные реакции служат причиной прекращения терапии у 50% пациентов и требуют лечения в трети случаев (5). С увеличением числа одновременно вводимых лекарств частота развития побочных явлений возрастает, что нередко наблюдается при патологии, требующей применения нескольких средств и длительных курсов лечения (злокачественные новообразования, сердечные, психические заболевания, некоторые инфекции). Риск нежелательных реакций возрастает при использовании нелицензированных и назначаемых не по строгим показаниям лекарств. При назначении таких средств побочные реакции регистрируются в 6% случаев, по сравнению с 3,9% при правильном применении.

Существует несколько подходов к классификации НЛР.

1. По патогенезу:

• · фармакодинамические (бронхоспазм при приеме β- адреноблокаторов);
• · токсические (ото- и нефротоксичность аминогликозидов);
• · аллергические, псевдо- аллергические, идиосинкрастические;
• · вторичные (суперинфекция при приеме антибиотиков;
• · синдром отмены (клонидин);
• · вызванные лекарственным взаимодействием;
• · реакции, связанные с психической или физиологической зависимостью.

1. По степени тяжести НЛР:

• · Легкие: не требуют применения антидотов, специальной терапии или продолжительного стационарного лечения;
• · Среднетяжелые: необходима смена режима терапии, хотя и не обязательно с отменой препарата, увеличение сроков госпитализации или специальное лечение;
• · Тяжелые: угроза жизни больного, требующая отмены препаратов и специальных мер по устранению последствий предшествующей терапии;
• · Фатальные: служат непосредственной или косвенной причиной смерти больного.

1. По прогнозу:
2. Предсказуемые НЛР:

• · Часто дозозависимые;
• · Обусловленные характерными фармакологическими свойствами лекарственных средств (ЛС).

1. Непредсказуемые НЛР:

• · Непереносимость – фармакологический эффект, характерный для данного ЛС, но выраженный в значительно большей степени;
• · Идиосинкразия – реакция на ЛС, отличная от его обычного фармакологического действия, генетически обусловленная;
• · Аллергическая реакция – не связанная с фармакологическим эффектом ЛС, обусловлена реакцией иммунной системы;
• · Псевдоаллергическая реакция – без участия иммунных механизмов, в основе – гистамин – высвобождающая активность ЛС.

Классификация нежелательных лекарственных реакций Sword Richard D.D., R.Patterson, 2004

Прогнозируемые нежелательные лекарственные реакции

Непрогнозируемые нежелательные лекарственные реакции, появляющиеся у чувствительных больных

Источник