Безопасность лекарств у беременных
Северо-Западный государственный медицинский
университет имени И.И.Мечникова
К.А.Загородникова, М.В.Покладова, А. Т. Бурбелло
БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВ У БЕРЕМЕННЫХ
Безопасность лекарств у беременных / К. А. Загородникова, М. В. Покладова, А.Т.Бурбелло: учеб. пособие. — СПб.: Изд-во СЗГМУ им. И. И. Мечникова, 2013. — 45 с.
Рецензент:
А.С.Колбин — профессор, Зав. кафедрой клинической фармакологии СПбГМУ;
В пособии представлены основные вопросы безопасности лекарственных средств, особенности у беременных. Особенности изучения и история развития системы мониторинга безопасности лекарств у беременнных. Изложены современные представления о методах оценки и классификации безопасности лекарственных средств. Представлены основные механизмы повреждающего воздействия лекарственных средств на плод. Приведены примеры информации о безопасности некоторых групп лекарственных средств.
Учебное пособие предназначено для врачей всех специальностей, интернов и клинических ординаторов.
Утверждено в качестве учебно-методического пособия Методическим советом ГБОУ ВПО СЗГМУ им. И. И. Мечникова Минздравсоцразвития России.
© Коллектив авторов, 2013
Оглавление
Список сокращений
ААР — Американская академия педиатрии
АД — артериальное давление
ВАЗ — Всемирная ассамблея здравоохранения
ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения
ВЦПДЛ — Всесоюзный центр по изучению побочных действий лекарств
ГГТП — гамма-глутамил транспептидаза
ГрМ — грудное молоко
ЖКТ — желудочно-кишечный тракт
КОК — комбинированные оральные контрацептивы
ЛИПП — лекарственно-индуцированные поражения печени
ЛПВП — липопротеиды высокой плотности
ЛПНП — липопротеиды низкой плотности
ЛС — лекарственные средства
НЛР — нежелательная лекарственная реакция
НПВС — нестероидные противовоспалительные лекарственные средства
OAT — органический переносчик анионов
OCT — органический переносчик катионов
ЦНС — центральная нервная система
ЩФ — щелочная фосфатаза
FDA — Федеральное агентство по пищевым и лекарственным продуктам США
Введение
Современный научно-технический прогресс обеспечивает прогресс медицины, в частности, успехи в области лекарственного лечения. Фармацевтическая промышленность ежегодно поставляет практической медицине сотни новых лекарственных препаратов. Большой выбор лекарственных средств (ЛС), с одной стороны, помогает врачу подобрать наиболее эффективное из них по индивидуальным показаниям, с другой стороны, налагает большую ответственность и требует высокой квалификации врачей. Давно замечено, что при некоторых условиях ЛС вместо пользы или вместе с пользой оказывают вредное воздействие на организм человека.
С расширением арсенала лекарственных средств и увеличением их использования все чаще появляются сообщения о появлении побочных реакций. Еще Гиппократ предупреждал, что лекарства, рекомендуемые для лечения, могут быть опасны для жизни пациента. В 1785 г. William Withering описал тошноту, рвоту, нарушения зрения, брадикардию, судороги и смерть при использовании дигиталиса. В 1880 г. была зафиксирована остановка сердца при использовании хлороформа. В 1937 г. развилась лекарственная трагедия, в США погибло 107 человек при использовании жидкого сульфаниламида, содержащего полиэтиленгликоль. В 1954 г. во Франции погибло 100 человек в результате использования для лечения ожогов сталинона, содержащего свинец. В начале 60-х в Европе разыгралась «талидомидовая трагедия», в результате которой пострадало более 10 тысяч человек. С внедрением антибиотиков появились сообщения о возникновении лекарственных шоков, в ряде случаев со смертельным исходом. С началом применения нейролептических препаратов было отмечено, что у 86% больных появлялись нарушения экстрапирамидной моторики.
Многообразие и увеличение частоты нежелательных лекарственных реакций подкрепляется той «страстью к лекарствам, которой отличается ”Homo sapiens” от других млекопитающих» (У. Ослер). Выдающийся клиницист Е. М. Тареев почти сто лет назад охарактеризовал злоупотребление лекарствами «как неизбежную часть нашей экологии». Н. А. Мухин (2004) писал, что «по данным разных авторов до 60% населения старше 65 лет регулярно и длительно применяют анальгетики группы нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), около 50% — различные сердечно-сосудистые средства, около 20% — транквилизаторы». Во всем мире резко увеличились финансовые затраты на лечение осложнений лекарственной терапии. В руководстве по фармаконадзору А. В. Астахова, В. К. Лепахин (2004) указывают, что 15–20% бюджета больниц в мире расходуется на больных с осложнениями лекарственной терапии» и «Процент госпитализаций в связи с неблагоприятными побочными реакциями на ЛС составляет: в Норвегии — 11,5%, во Франции — 13%, в Великобритании —16%; к сожалению, в России проблеме НЛР не уделяется должного внимания». «Осложнения лекарственной терапии вышли на 4-е место среди причин смертности после: сердечно-сосудистых заболеваний, травм и несчастных случаев, онкологических заболеваний». На долю нежелательных лекарственных реакций (НЛР) в настоящее время приходится 5% от всех случаев госпитализации. Развитие побочного эффекта существенно увеличивает стоимость лечения, снижает степень доверия пациента к врачу и методу лечения, при этом ухудшается качество жизни.
Становление системы фармаконадзора
Фармаконадзор — это наука и деятельность, направленные на выявление, оценку, понимание и предупреждение неблагоприятных побочных эффектов и/или любых других возможных проблем, связанных с лекарственными средствами (ВОЗ, 2002).
Необходимость бдительного наблюдения за безопасностью лекарств на этапе их клинического применения долгое время не осознавалась медицинской общественностью. Лекарства проходили необходимые этапы доклинического изучения, где их безопасность оценивалась у животных и у добровольцев, однако, как оказалось, эти данные не могут служить гарантией безопасности лекарств в реальной клинической практике. Очевидным это стало после того, как произошли события, называемые сейчас «талидомидовой трагедией». Практическое применение талидомида началось в 1957 г., а уже в 1961-м появились сообщения о рождении тысяч детей с фокомелией и микромелией в разных странах, где появлялся этот препарат (рис. 1).
Рис. 1. Ребенок с врожденным недоразвитием конечностей (фокомелией), возникшим в результате внутриутробного воздействия талидомида
Благодаря сообщениям, опубликованным независимо друг от друга двумя учеными — Lenz и McBride, «талидомидовая эмбриопатия» получила большой общественный резонанс. В мире начали собирать информацию о побочных реакциях лекарств, было инициировано несколько программ по мониторингу безопасности ЛС, и ВОЗ получила запрос на организацию международного мониторинга. В 1962 г. Всемирная Ассамблея Здравоохранения (ВАЗ) официально признала значение проблемы безопасности ЛС и рекомендовала ряд мер по борьбе с ней. Каждая очередная Ассамблея принимала все более детальные резолюции, кульминацией послужила резолюция 20.51. Буквально она звучала так: «Учитывая соглашение, достигнутое между Организацией и правительством США о предоставлении гранта для реализации пилотного проекта ВОЗ по направлениям международной системы мониторинга побочных эффектов лекарств, постановили дать распоряжение генеральному директору принять необходимые меры по реализации этого проекта и доложить результаты на Всемирной Ассамблее Здравоохранения». Примечательно, что указанный грант, по которому ВОЗ были предоставлены на 3 года офис, оплата работы сотрудников, оборудование и дополнительные средства, был предоставлен благодаря непосредственному вмешательству и указанию президента США Линдона Джонсона. Поэтому и работа программы была начата в США. Были заявлены следующие цели: оценить удобство международной системы мониторинга безопасности ЛС; разработать методику сохранения данных историй болезни о случаях побочных действий лекарств; провести анализ накопленных экспериментальных данных; создать условия для поиска специалистами ВОЗ и национальными центрами типов и паттернов побочных реакций отдельно взятых лекарств; провести предварительное исследование вклада, который может внести мониторинг лекарств в развитие науки в области фармакологии и терапии. В 1978 г. центральный координирующий офис ВОЗ по мониторингу безопасности ЛС был перенесен в Уппсалу, Швеция, где эта работа и проводится до сих пор. Результаты пилотного проекта были доложены на 23-й ВАЗ в 1970 г., было решено изыскать возможности для дальнейшего финансирования программы. После успешной инициации к 1975 г. в программу включились 20 стран. Был разработан общий терминологический словарь, программное обеспечение для анализа сообщений, акцентирована необходимость экстренно сообщать о серьезных побочных эффектах. В настоящее время в программу входят 56 стран мира.
В 1969 г. в СССР был создан Отдел учета, систематизации и информации о побочном действии ЛС, ставший впоследствии Всесоюзным организационно-методическим центром по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ). Этот центр в целом выполнял следующие функции: выявление и регистрация побочного действия ЛС, анализ и систематизация данных по побочному действию отечественных и зарубежных ЛС, предоставление обобщенных материалов уполномоченным органам для принятия оперативных мер по изменению инструкций по применению или запрету применения ряда ЛС, организация работы по широкому ознакомлению медицинской общественности с вопросами побочного действия ЛС и профилактике их возникновения, повышение квалификации врачей в этой области. В дальнейшем, после упразднения этого центра в 1991 г., к необходимости контроля побочных действий лекарств законодательно обратились в 1998 г., когда Федеральным законом «О лекарственных средствах» № 86-ФЗ была введена «обязанность субъектов обращения лекарственных средств сообщать о случаях побочных действий и об особенностях взаимодействия лекарственных средств с другими лекарственными средствами». В этот период времени благодаря инициативе государственного научного центра экспертизы средств медицинского применения (ГНЦ ЭСМП), подчиненного Минздравсоцразвития РФ, в России начала формироваться сеть региональных центров мониторинга безопасности лекарственных средств. Тем не менее система сбора информации о побочном действии лекарств была несовершенной, и ее большим недостатком в нашей стране, также как и во всем мире, была низкая осведомленность и активность работников здравоохранения. В 2008 г. Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития (Росздравнадзор) был выпущен целый ряд рекомендательных писем по организации системы фармаконадзора. Они регламентировали создание региональных центров (письмо № 01И-29А/08 от 29.01.08), их организацию и функции (№ 01И-653/08 от 07.10.08), детальный порядок осуществления сбора и обработки информации о побочных эффектах лекарств с опорой на регионы (письмо № 01И-455/08 от 22.07.08), предложен механизм сообщения о неблагоприятных побочных реакциях ЛС в виде формы-извещения (письмо № 01И-518/08 от 15.08.08). Одновременно с этим был создан прямой механизм сообщения о побочных действиях лекарств во всероссийскую базу данных о нежелательных лекарственных реакциях Росздравнадзора (письмо № 01И-752/08 от 02.12.08). Согласно этому письму каждому врачу должна быть доступна карта-извещение о неблагоприятном побочном действии лекарств, которую рекомендуется вкладывать в каждую медицинскую стационарную и амбулаторную карту. С сентября 2010 г. обращение ЛС регулирует Федеральный закон № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств». В нем безопасность лекарственных средств упоминается как причина для отказа/прекращения регистрации ЛС, помимо этого статьи 64–66 главы 13 посвящены непосредственно «мониторингу безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении на территории Российской Федерации». Приказом № 757н от 26.08.10 был утвержден порядок осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, где была описана централизованная процедура регистрации и экспертизы неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств, проводимая Росздравнадзором с помощью электронной базы данных в тесном взаимодействии с Министерством здравоохранения и социального развития. Источником информации о побочных эффектах лекарств являются сообщения от физических лиц (в т. ч. пациентов), юридических лиц, осуществляющих деятельность при обращении ЛС, периодических отчетов по безопасности лекарственных препаратов, предоставляемых держателями регистрационных удостоверений ЛС, информация, полученная при выполнении контрольных и надзорных функций в сфере здравоохранения. Фармаконадзор в компаниях — производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений регламентируется «Руководством по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях — производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений (утв. Росздравнадзором 05.10.09). Данное руководство описывает необходимый принцип организации фармаконадзора в компаниях — держателях РУ. Производители ЛС обязаны представлять детальную схему фармаконадзора: наличие уполномоченного по фармаконадзору, структуру отдела по фармаконадзору, базу данных по фармаконадзору, информацию о тренингах по фармаконадзору, планы управления рисками, периодические отчеты по безопасности лекарственных средств, предоставляемые в строго установленные сроки, что является непосредственным отражением существовавшей Европейской системы.
ЛС при беременности — введение
Беременность — физиологическое состояние, но в то же время вероятность лекарственной терапии на фоне этого состояния велика. По отечественным данным на 2005 г. лекарственные препараты при беременности получают 100% женщин, и только в 1,5% этот перечень ограничивается витаминами и препаратами железа; по данным 2010 г. в Шотландии лекарства назначают 85% беременных; согласно исследованию, проведенному во Франции, частота назначений лекарственных средств беременным даже выше (96%), чем женщинам до беременности (77%). Множество других исследований разных лет обнаруживают одно и то же — частота назначений лекарств беременным колеблется от 70% до 100%. Даже в экономически развитых странах в условиях широкой доступности мер контрацепции до 40% всех беременностей являются незапланированными. Поэтому следует помнить еще и о том, что в публикуемые данные о частоте назначений не попадают ЛС, которые беременные принимают до того, как узнали о наступлении беременности. Традиционная система фармаконадзора предполагает в числе основных мер по предупреждению риска НЛР распространение информации о безопасности лекарств, полученной в ходе крупных клинических исследований, проведение которых обязательно при регистрации новых препаратов. Однако беременные и кормящие во всем мире исключены из клинических испытаний. В то же время доклинические исследования на животных, в которых изучается влияние лекарств на беременность, не всегда могут быть экстраполированы на человека. Самый яркий пример этому — талидомид, который успешно прошел доклинические исследования и не вызывал повреждений плода у животных, а у человека привел к трагическим последствиям. Таким образом, доказательную базу по безопасности применения имеют только препараты, изначально разработанные для беременных. В то же время им становятся недоступными новейшие методы медикаментозной терапии в тех ситуациях, когда на фоне беременности случается тяжелый соматический недуг.
Отсутствие информации о безопасности лекарств у беременных приводит к преувеличенному восприятию рисков и самими женщинами. Частота самостоятельной отмены лекарств по европейским данным составляет 39–40%, по отечественным — 17,9%. Одновременно с отказом от назначенной терапии беременные пытаются обеспечить себе лечение самостоятельно. Частота самолечения среди российских беременных и родильниц оценивается в 28,7%. Очевидно, что самостоятельный отказ от необходимой терапии может приводить к ухудшению состояния здоровья. Но снижение пользы от лекарственной терапии у беременных может происходить и по другим причинам — например, по причине изменения параметров фармакокинетики ЛС. Научные данные говорят о том, что в состоянии беременности организм пытается ускорить выведение чужеродных для него веществ, так, активность метаболизирующих большинство ЛС цитохромов CYP2A6, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4/5 и белка переносчика p-гликопротеина значимо увеличивается, следовательно, ускоряется выведение и снижается эффективность препаратов. Помимо этих изменений при беременности происходят и другие — замедление опорожнения желудка, замедляющее скорость всасывания лекарств; увеличение объема жидкости и снижение альбумина плазмы, изменяющее распределение лекарств в организме; увеличение скорости клубочковой фильтрации, что может приводить к ускорению выведения ряда лекарств. Помимо этого, часто осложняющая беременность рвота может также вносить существенный вклад в снижение эффективности лекарственной терапии.
После талидомидовой трагедии в мире появились различные классификации безопасности применения ЛС у беременных. В разных странах Европы появились различные буквенные классификации тератогенности лекарств. Так, в Швеции 4-буквенная классификация АВСD появилась раньше американской — в 1978 г. Классификация в некоторой степени отличалась, но суть ее оставалась той же. В Австралии подобная классификация была принята в 1989 г. и включала в себя черты обеих предыдущих, и, в отличие от них, была более детализированной — категория В включала в себя 3 уточняющих подгруппы. В Нидерландах буквенная классификация была принята в 1987 г., и была основана на шведской, а затем приобрела американскую категорию Х. Швейцария приняла американскую систему, в Германии была сформулирована собственная классификация из 7 категорий (A–G), при этом категории А и В включали в себя подразделы. В Дании классификация была введена в 1991 г. и состояла из 5 стандартных фраз, указывающих на то, можно ли применять лекарство при беременности, или нет. Причем классификация во многом опиралась на эффективность лекарств при беременности, а не на риск для плода. В Финляндии, Норвегии и Исландии собственных классификаций не существовало. В 1979 г. в США была разработана получившая наиболее широкое распространение в мире буквенная классификация безопасности лекарств при беременности (табл. 1).
Буквенная классификация безопасности ЛС у беременных, США
Адекватные, хорошо контролируемые исследования у беременных не продемонстрировали повышенного риска аномалий плода
Источник
