Эффективность и безопасность нового антиаритмического препарата 3 класса ниферидила в купировании персистирующей формы фибрилляции и трепетания предсердий
Эффективность и безопасность ниферидила при медикаментозной кардиоверсии у больных с персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий (2-я фаза клинических испытаний)
Целью исследования было изучение эффективности и безопасности внутривенного введения ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг массы тела для восстановления синусового ритма у больных персистирующей формой ФП и ТП. В исследование включали пациентов в возрасте от 18 лет с персистирующей формой ФП и ТП (длительностью не менее 7 сут), подписавших информированное согласие на включение в исследование. Критериями невключения были: – постинфарктный кардиосклероз, хроническая сердечная недостаточность, первичные заболевания миокарда, фракция выброса левого желудочка
- документированная в анамнезе желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков;
- синкопальные состояния в анамнезе;
- имплантированный ЭКС;
- синдром удлиненного интервала Q–T в семейном анамнезе;
- отрицательные результаты предшествовавшей электрической и/или медикаментозной кардиоверсии;
- признаки дисфункции синусового узла (синусовая брадикардия с ЧСС
- нарушения АВ-проводимости, зафиксированные на ЭКГ в покое или во время суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;
- длительность комплекса QRS>120мс при отсутствии признаков предвозбуждения желудочков, удлинение интервала Q–T>440мс;
- брадисистолическая форма ФП или ТП при средней ЧСС 3 с в ночное время по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру;
- клинически выраженный гипер- или гипотиреоз;
- гипокалиемия (
- клинически значимые повышения активности АлТ, АсТ и уровня креатинина в крови;
- признаки активного инфекционно-воспалительного процесса;
- бронхиальная астма;
- осложненный аллергологический анамнез.
В исследование включили 40 пациентов (28 мужчин и 12 женщин в возрасте 55,0±12,7 года) со средней продолжительностью текущего эпизода аритмии 4,9±4,5 мес (от 2 нед до 24 мес). Длительность заболевания, определяемая как время от
первого возникновения ФП и/или ТП до момента включения в настоящее исследование, составила 38,8±73,4 мес (от 1 мес до 35 лет). 31 из 40 больных имели персистирующую форму ФП, 9 – ТП. Клиническое обследование пациентов включало проведение общеклинического и биохимического анализов крови, коагулограммы, общего анализа мочи, определение уровней ТТГ и свободного Т4 в сыворотке крови, регистрацию ЭКГ, холтеровское мониторирование ЭКГ (ХМЭКГ), трансторакальную и чреспищеводную эхокардиографию (для исключения тромбоза левого предсердия). В качестве основного заболевания были диагностированы: артериальная гипертония – у 32 (80%) пациентов, постмиокардитический кардиосклероз – у 2 (5,0%) пациентов, атеросклеротиче ский стеноз устья аорты легкой степени – у 1 (2,5%) пациента, открытое овальное окно – у 3 (7,5%). У 4 (10%) пациентов по результатам обследования патологии сердечно-сосудистой системы выявлено не было и ФП/ТП расценена как идиопатическая. У 3 пациентов был выявлен субклинический гипотиреоз (значения ТТГ 5,64 мМЕ/л, 4,72 и 4,86 мМЕ/л), у остальных пациентов уровень ТТГ и Т4 был в пределах нормальных значений. По данным трансторакальной ЭхоКГ средний поперечный размер ЛП составил 4,26 см (от 2,9 до 5,3 см), а средний показатель ФВ ЛЖ – 58% (от 48 до 60%). Всем больным любые ААП (в том числе β-адреноблокаторы и дигоксин) отменяли не менее чем за 5 периодов их полувыведения. В случае приема кордарона этот период составлял не менее 3 мес при условии нормализации длительности интервала Q–T на момент включения в исследование. Обязательным условием была адекватная антитромботическая терапия варфарином (уровень МНО = 2÷3) или низкомолекулярными гепаринами. Для медикаментозной кардиоверсии использовали 0,1% раствор ниферидила – ампулы по 2 мл. Препарат разводили в 20 мл физиологического раствора. Введение ниферидила производили в условиях блока интенсивной терапии (БИТ) при непрерывном мониторировании ЭКГ в 12 отведениях (прикроватный монитор-станция) в течение 24 ч после введения препарата. Процедура медикаментозной кардиоверсии состояла из трех последовательных этапов: 1) введение 0,1% раствора ниферидила в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела внутривенно в течение 2–3 мин; 2) при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение 0,1% раствора ниферидила в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела); 3) при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение 0,1% раствора ниферидила в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела). Условиями прекращения введения препарата на любом из вышеперечисленных этапов были:
- восстановление синусового ритма;
- снижение ЧСС
- увеличение длительности интервала Q–T>500 мс;
- развитие проаритмических эффектов;
- любые изменения в состоянии пациента, требующие дополнительных медицинских вмешательств.
Перед введением каждой из представленных выше последовательных доз препарата и непо-средственно после каждого введения проводилась регистрация ЭКГ в 12 отведениях для контроля за ЧСС, длительностью комплекса QRS и интервалов Q–T, Q–Tc. Оценку интервала Q–T проводили по методу Е.Лепешкина и Б.Суравичуса [45] в отведении, где данный интервал имел максимальное значение. Коррекцию интервала Q–T проводили по формуле Базетта. Кроме того, проводили 24-часовое мониторирование ЭКГ в 12 отведениях по Холтеру (Astrocard, ЗАО «Медитек», РФ) с включением записи регистратора за 1 ч до начала введения препарата. Эффективность препарата оценивали по факту восстановления синусового ритма в течение 24 ч после его внутривенного введения при постоянном мониторировании ЭКГ больного в палате интенсивной терапии. Через сутки после ведения препарата проводили клинический и биохимический анализы крови, общий анализ мочи, регистрацию ЭКГ. Характерным следствием введения НФ при ФП служило изменение электрокардиографической картины предсердной аритмии: высокочастотная нерегулярная предсердная активность на протяжении 5 мин после первого введения препарата плавно снижала свою частоту, приобретая регулярность, т.е. трансформируясь в трепетание предсердий. За этим следовало либо купирование аритмии (рис. 8), либо персистирование ее во вновь приобретенной форме вплоть до последующих инфузий НФ. У всех пациентов действие препарата сопровождалось электрокардиографическим феноменом, зависимым от частоты аберрантного расширения отдельных комплексов или группы комплексов QRS, что наблюдалось на фоне тахисистолической фибрилляции предсердий, а после восстановления синусового ритма – только в предсердных эктопических комплексах. Данное явление не относится к числу проаритмических эффектов препарата. Нередко купирование ФП/ТП происходило в ближайшее время после появления аберрантных комплексов на фоне введения НФ (рис. 9). 
При используемой схеме введения препарата после введения 1 болюса ниферидила (10 мкг/кг) синусовый ритм был восстановлен у 22 из 40 больных (т.е. у 55% включенных в исследование). В число этих 22 больных вошли 5 пациентов с ТП. Во всех случаях успешной кардиоверсии первым болюсом НФ восстановление синусового ритма произошло в течение 8,9±3,3 мин (от 5 до 15 мин) от начала введения препарата. У 18 из 40 больных через 15 мин после первого введения НФ синусовый ритм не был восстановлен. У 2 из них дальнейшее введение препарата было лимитировано удлинением интервала Q–T до 600 мс на фоне сохраняющейся нормосистолической аритмии. Остальным 16 пациентам был введен второй болюс препарата в той же относительной дозе 10 мкг/кг, что составило суммарную дозу 20 мкг/кг. У 6 пациентов (т.е. у 15% от числа включенных в исследование), в том числе у оставшихся 4 пациентов с ТП, после введения 20 мкг/кг НФ произошло купирование аритмии. Синусовый ритм у них был восстановлен в течение 25±3,6 мин (от 20 до 30 мин) от начала введения НФ. Остальным 10 пациентам ниферидил был введен в третий раз в той же относительной дозе 10 мкг/кг, что составило с учетом двух предыдущих болюсов дозу 30 мкг/кг. Синусовый ритм был восстановлен у 8 из них, т.е. у 20 % от исходного числа включенных в исследование больных. У 5 пациентов восстановление синусового ритма произошло в срок от 41 до 83 мин после начала введения препарата. У 1 пациента – через 3 ч и 50 мин, у 1 – через 14 ч. Еще у одного пациента синусовый ритм восстановился через 24 ч; с учетом этого среднее время до купирования ФП в этой группе пациентов составило 353±516,6 мин.Таким образом, при использовании трехэтапной схемы введения антиаритмическое действие НФ было достигнуто у 36 из 40 пациентов и суммарная эффективность препарата составила 90%: у 55% пациентов для купирования аритмии понадобился 1 болюс препарата, у 15% – 2 болюса, у 20% пациентов синусовый ритм был восстановлен введением 3 болюсов НФ и у 10% купирования аритмии не произошло (рис. 10).
НФ оказался эффективен у 87% пациентов с ФП (27 из 31) и у всех 9 пациентов с ТП. Средние дозы НФ, которые потребовались для восстановления синусового ритма, составили 16±8 мкг/кг, а время достижения эффекта равнялось 88±272 мин. В случаях когда ритм не был нормализован, введенные дозы препарата составили 20,3±11,5 мкг/кг. Среди пациентов, у которых синусовый ритм был восстановлен первым болюсом НФ, длительРис. 8. Трансформация фибрилляции предсердий в трепетание предсердий после введения ниферидила (10 мкг/кг) с последующим упированием. Рис. 9. Появление аберрантных комплексов на фоне введения НФ с последующим восстановлением синусового ритма. Рис. 10. Эффективность ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг/кг. ность интервала Q–T, измеренная в пределах 1 мин после устранения ФП и ТП, составила 470±41 мс, продолжительность Q–Tc – 462±40 мс, а длительность QTU и QTUc – 476±49 и 466±41 мс соответственно. Шестеро пациентов, у которых аритмия купировалась после введения 20 мкг/кг ниферидила, интервалы Q–T и Q–Tc составили соответственно 463±27мс, и 465±47 мс. В 8 случаях, потребовавших для восстановления синусового ритма введения 30 мкг/кг НФ, продолжительность Q–T сразу после купирования аритмии составила 449±30 мс, а длительность Q–Tc – 474±46 мс. Общая доля пациентов, у которых удлинение Q–Tc после устранения аритмии нифе-
ридилом превысило потенциально опасную величину 500 мс, составила 16,7% (6 из 36): у 2 пациентов после восстановления ритма введением одного болюса НФ, что составило 5,5% от всех пациентов с эффективной кардиоверсией; у 1 пациента после введения 20 мкг/кг НФ, что вместе с 2 пациентами, которым для устранения аритмии потребовалось 10 мкг/кг препарата, составило 8,3%, и 3 пациентов, у которых МА была купирована НФ в дозе 30 мкг/кг (рис. 11). 
У пациентов с восстановленным синусовым ритмом был проведен почасовой анализ динамики средних значений интервала Q–T по данным 12-канального ХМЭКГ. Максимальная продолжительность интервала Q–T за сутки составила 502±60 мс, а Q–Tc – 544±50 мс. После восстановления синусового ритма у 36 пациентов средние значения Q–T и Q–Tc составили 498±53 и 534±43 мс соответственно. Как видно на рис. 12, после первоначального увеличения длительности Q–T на фоне введения НФ в дальнейшем его величина оставалась стабильной в течение суток, в основном не превышая 500 мс. Отмечалось удлинение длительности Q–T в ночное время, связанное со снижением ЧСС. Эпизоды синусовой брадикардии с ЧСС менее 50 уд/мин в дневное время по данным ХМЭКГ наблюдались у 16 (44%) пациентов, в том числе у 11 пациентов с эффектом от первого болюса (10 мг/кг), у 4 – из тех, кому было введено 20 мкг/кг НФ и у 1 пациента с синусовым ритмом, восстановленным введением 30 мкг/кг НФ. Во всех случаях синусовая брадикардия была гемодинамически незначимой, пациентами не ощущалась и коррекции не требовала. У 3 пациентов после введения НФ в дозе 10 мкг/кг были зарегистрированы неустойчивые пробежки желудочковой тахикардии, а у 1 пациента – короткий эпизод ускоренного идиовентрикулярного ритма. Ни в одном случае не было зарегистрировано желудочковой тахикардии типа tdp – проаритмического эффекта, характерного для ААП III класса (см. рис. 11).
Обсуждение
При персистирующей ФП и ТП электрическая кардиоверсия (ЭКВ) все еще остается «золотым стандартом» как метод восстановления синусового ритма. Частота достижения ее эффективности у данной категории больных может превышать 90% и существенно зависит при этом от длительности непрерывного течения аритмии, определяющей степень выраженности электрического ремоделирования миокарда предсердий. Последнее является важнейшим фактором отрицательного влияния на успех кардиоверсии. Риски, связанные с ЭКВ, обусловлены электротравмой органов грудной клетки, прежде всего сердца. Кроме того, выполнение процедуры требует наркоза, не лишенного вероятности известных серьезных осложнений. Для многих пациентов нелегко решиться на эту процедуру. До недавнего времени медикаментозная кардиоверсия (МКВ) при персистирующем течении ФП/ТП воспринималась как весьма призрачная альтернатива ЭКВ в основном из-за существенно более низких показателей эффективности используемых в этих целях ААП. Кроме того, при невысокой эффективности всегда существует риск опасного проаритмического действия ААП. Вместе с тем при таком способе купирования перистирующей ФП/ТП отсутствует повреждающий фактор электрической травмы сердца. Видимо, с этим связан тот факт, что после лекарственного восстановления синусового ритма нормализация насосной функции предсердий происходит в не сколько раз быстрее, чем после ЭКВ, что имеет самостоятельное клиническое значение [13]. Но по мимо этого, исчезновение стаза крови в предсердиях как одной из составляющих триады Вирхова может оказывать положительное влияние на сни жение риска развития постконверсионных (нормализационных) тромбоэмболий. В последние годы особое внимание исследователей привлекают ААП III класса как средства купирования ФП и ТП, а также профилактики их рецидивов. Интерес к этим средствам обусловлен вчастности тем, что увеличение длительности ЭРП (действие, характерное для препаратов этого класса) обратно тому, что происходит в ходе процессов электрического ремоделирования миокарда предсердий при персистировании ФП [46, 47]. Увеличение ЭРП как одного из сомножителей в формуле длины волны возбуждения приводит к увеличению последней. При увеличении контура циркулирующей волны возбуждения до размеров, которые не в состоянии уложиться в ограниченной массе предсердного миокарда, дальнейшее течение аритмии становится невозможным, и она прекращается. Таков основной механизм противоаритмического действия препаратов этого класса при ФП и ТП. Следует подчеркнуть, что в последней версии Европейских рекомендаций по обследованию и лечению больных с ФП, принятой в сентябре 2010 г. на конгрессе кардиологов в Стокгольме, отсутствуют какие бы то ни было сформулированные предложения по проведению МКВ при персистирующей (длящейся >7 дней) ФП. Столь зыбкими, видимо, представляются европейским экспертам шансы успеха применения ААП у этой категории больных. Рекомендации роведения МКВ сформулированы в этом документе лишь для недавно (
Источник
