Какие виды превращения лекарственных средств вы знаете

1. Окисление – один из наиболее характерных и частых путей инактивации препаратов. Реакции окисления осуществляются в гепатоцитах системой микросомальных ферментов оксидаз (основной представитель – цитохром Р-450), имеющих очень низкую субстратную специфичность. Окисляющие ферменты чаще «атакуют» боковые цепочки молекул. Отнятие водорода (суть окисления) может сопровождаться присоединением к конечному углероду различных радикалов. Для некоторых эндогенных веществ (медиаторы, гормоны и др.) предусмотрены специфические ферменты, например моноаминоксидаза для катехоламинов и серотонина, гистаминаза для гистамина, инсулиназа для инсулина и т. п.

2. Восстановление – сравнительно редкий путь превращения. Он характерен, в частности, для гормонов стероидной структуры и их аналогов. Восстановлению в аминосоединения подвергаются также некоторые нитраты.

3. Гидролиз – очень важный путь инактивации сложных эфиров и амидов, к которым относятся многие лекарственные вещества. При гидролизе молекулы лекарственного средства распадаются на фрагменты, один из которых – кислотный или спиртовый – может проявлять фармакологическую активность.

В медицине используют пролекарства, активируемые гидролазами организма, например, левомицетина стеарат, не обладающий горьким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает активный антибиотик.

4. Конъюгация – связывание лекарственного вещества с каким-либо гидрофильным метаболитом, присутствующим в организме. Соединения, с которыми идет конъюгация, предварительно активируются (за счет АТФ образуется макроэргическая связь) в биохимических реакциях. Процесс протекает в микросомах печени. Типичными реакциями конъюгации является связывание с уксусной кислотой (ацетилирование), с глюкуроновой кислотой, с сульфатом, глицином, метилирование по азоту, сере.

Индивидуальная скорость биотрансформации одних и тех же препаратов может различаться в 6 и более раз у людей со здоровой печенью. Это практически очень важно знать при назначении терапии, требующей достаточно строгого уровня данного препарата в крови (например, некоторых противотуберкулезных, противомалярийных, противоэпилептических средств и т. п.). Этот показатель предварительно определяют, так как одна и та же доза у одного больного может оказаться недостаточной и не дать лечебного эффекта, у другого — избыточной и вызвать серьезные осложнения. Соответственно больных делят на «сильных» («быстрых») инактиваторов и «слабых» («медленных») инактиваторов.

Процессы обезвреживания сильно страдают у больных с патологией печени (острые и хронические гепатиты, цирроз и пр.). Длительность действия лекарств у них начинает определяться одним фактором – скоростью выведения неизмененного вещества из организма. При обычных (часто стандартных, «по инструкциям») схемах приема и дозах у них легко возникает задержка (кумуляция) препарата с развитием избыточных фармакологических и токсикологических реакций.

При пероральном применении лекарственное вещество начинает подвергаться биотрансформации уже в кишечнике и при первом прохождении через печень, т. е. до попадания в системный кровоток. Этот этап биотрансформации определяется как пресистемный метаболизм, или метаболизм первого прохождения. Выраженный пресистемный метаболизм может существенно ослабить фармакологический эффект лекарства, снижая его биодоступность. Биодоступность (биоусвояемость) характеризуется долей лекарственного вещества от введенной дозы, которая поступает в системный кровоток в активной форме.

Биодоступность зависит не только от метаболизма первого прохождения, но и от свойств лекарственной формы, скорости всасывания, условий, влияющих на абсорбцию лекарственного вещества из ЖКТ. При пероральном введении биодоступность может быть самой различной (от 0 до 100%), при внутривенном – составляет 100%, при внутримышечном и подкожном – приближается к полной.

Так как специфичность обезвреживающих систем невелика, многие лекарства могут конкурировать друг с другом за общий путь биотрансформации, оказывая тем самым взаимное влияние на силу и длительность фармакологического эффекта.

Наконец, в процессе лечения, особенно длительного, легко развивается биохимическая адаптация организма в ответ на долгое присутствие во внутренней среде чужеродного химического фактора. Эта адаптация состоит в усиленной выработке новых порций ферментов данного типа трансформации – индукции ферментов. В результате адаптации скорость обезвреживания данного лекарства (а также других, инактивируемых по этому пути) может возрасти в 2 – 4 и более раз. При этом снижается и укорачивается лечебный эффект. Наиболее сильными индукторами являются лекарства с высокой липофильностью (типичный пример – фенобарбитал).

Все перечисленные закономерности биотрансформации лекарственных веществ должны приниматься во внимание при определении доз и режима лечения как одним препаратом, так и особенно при комбинированной терапии.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСЧКИЕ ЭФФЕКТЫ,

Источник

Фармакология. Конспект лекций для вузов Текст

Посоветуйте книгу друзьям! Друзьям – скидка 10%, вам – рубли

Лекция 1. Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия (часть 1)

Общая фармакология изучает закономерности взаимодействия лекарственного вещества и живого организма. Основными разделами ее является фармакокинетика и фармакодинамика.

1. Основные положения фармакокинетики

I. Пути введения лекарственных веществ – энтеральные (пероральный, сублингвальный, ректальный), парентеральные без нарушения целостности кожных покровов (ингаляционный, вагинальный) и все виды инъекций (подкожные, внутримышечные, внутривенные, внутриартериальные, внутриполостные, с введением в спинно-мозговой канал и др.).

II. Всасывание лекарственных средств при разных путях введения в основном происходит за счет пассивной диффузии через мембраны клеток, путем фильтрации через поры мембран и пиноцитоза). Факторы, влияющие на всасывание: растворимость вещества в воде и липидах, полярность молекулы, величина молекулы, рН среды, лекарственная форма; биодоступность (количество неизмененного вещества в плазме крови относительно исходной дозы препарата), учитывающая потери вещества при всасывании из желудочно-кишечного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер (биодоступность при внутривенном введении принимают за 100 %).

Распределение лекарственных веществ в организме в большинстве случаев оказывается неравномерным и зависит от состояния биологических барьеров – стенки капилляров, клеточных мембран, плацентарного и гематоэнцефалического барьеров. Трудности преодоления последнего обусловлены его структурными особенностями: эндотелий капилляров мозга не имеет пор, в них отсутствует пиноцитоз, они покрыты глиальными элементами, выполняющими функцию дополнительной липидной мембраны (в ткань мозга легко проникают липофильные молекулы).

Распределение лекарственных веществ зависит также от сродства последних к разным тканям и от интенсивности тканевого кровоснабжения; обратимое связывание лекарственных веществ с плазменными (преимущественно альбумином) и тканевыми белками, нуклеопротеидами и фосфолипидами способствует их депонированию.

III. Биотрансформация (превращение) лекарственных веществ в организме (метаболическая трансформация, конъюгация или метаболическая трансформация) – превращение лекарственных веществ путем окисления (с помощью микросомальных ферментов печени при участии НАДФ, О₂ и цитохрома Р-450), конъюгация – присоединение к лекарственному веществу или его метаболиту химических группировок и молекул эндогенных соединений (глюкуроновой и серной кислот, аминокислот, глютатиона, ацетильных и метильных групп); результат биотрансформации – образование более полярных и водорастворимых соединений, легко удаляющихся из организма. В процессе биотрансформации активность вещества обычно утрачивается, что лимитирует время его действия, а при заболеваниях печени или блокаде метаболизирующих ферментов продолжительность действия увеличивается (понятие об индукторах и ингибиторах микросомальных ферментов).

IV. Выведение лекарственных веществ из организма в основном осуществляется с мочой и желчью: с мочой выводятся вещества путем фильтрации и активной кальциевой секреции; скорость их выведения зависит от скорости реабсорбции в канальцах за счет простой диффузии. Для процессов реабсорбции важное значение имеет рН мочи (в щелочной среде быстрее выводятся слабые кислоты, в кислой – слабые основания); скорость выведения почками характеризует почечный клиренс (показатель очищения определенного объема плазмы крови в единицу времени). При выделении с желчью лекарственные вещества покидают организм с экскрементами и могут подвергаться в кишечнике повторному всасыванию (кишечнопеченочная циркуляция). В удалении лекарственных веществ принимают участие и другие железы, включая молочные в период лактации (возможность попадания в организм грудного ребенка лекарств); одним из принятых фармакокинетических параметров является период полувыведения вещества (период полужизни Т1/2), отражающий время, в течение которого содержание вещества в плазме снижается на 50 %.

2. Основные положения фармакодинамики

I. Виды фармакологического действия лекарств (местное, резорбтивное, прямое и косвенное, рефлекторное, обратимое, необратимое, преимущественное, избирательное, специфическое действие). Во всех случаях лекарственное вещество взаимодействует с определенными биохимическими субстратами; активные группировки макромолекулярных субстратов, взаимодействующих с веществами, получили название рецепторов, а рецепторы, взаимодействие с которыми обеспечивает основное действие вещества, называются специфическими. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначается термином «аффинитет»; способность вещества при взаимодействии с рецептором вызывать тот или иной эффект называется внутренней активностью; вещество, при взаимодействии с рецептором вызывающее биологический эффект, называется агонистом (они и есть внутренне активные); агонизм может быть полным (вещество вызывает максимальный эффект) и частичным (парциальным). Вещества, при взаимодействии с рецептором не вызывающие эффекта, но устраняющие эффект агониста, называются антагонистами.

II. Типовые механизмы действия лекарственных веществ (миметическое, литическое, аллостерическое, изменение проницаемости мембран, освобождение метаболита от связи с белками и др.).

III. Фармакологические эффекты – прямые и косвенные.

IV. Виды фармакотерапевтического действия (этиотропное, патогенетическое, симптоматическое, главное и побочное).

Лекция 2. Фармакокинетика и фармакодинамика. Основные понятия (часть 2)

1. Факторы, влияющие на фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных веществ

I. Химическое строение, физико-химические, физические свойства. Свойства лекарственных веществ зависят от их химического строения, наличия активных группировок, формы и размера молекулы. Для взаимодействия вещества с рецептором важно их пространственное соответствие, т. е. комплементарность (что подтверждается различиями в активности стереоизомеров, например, 1– и d-адреналина). Многие количественные и качественные характеристики вещества зависят от их липофильности или гидрофильности, а также степени диссоциации.

II. Действие лекарственного вещества в зависимости от дозы (количество вещества на один прием) или концентрации влияет на скорость развития эффекта, его выраженность и длительность, а иногда и характер; кроме разовой, используют среднюю, высшую, терапевтическую, суточную и курсовую дозы. Доза может оказаться токсической и летальной; широта терапевтического действия определяется разницей между минимально активной (пороговой) и минимально токсической дозой.

III. Повторное введение лекарственных веществ может сопровождаться привыканием, материальной и функциональной кумуляцией, лекарственной зависимостью (психической и физической), абстиненцией (синдром лишения) и сенсибилизацией.

IV. Для развития фармакологического действия имеют значение пол и возраст, а также генетические факторы.

V. Понятие о хронофармакологии: степень активности лекарственных веществ нередко зависит от времени их применения в течение суток (хронофармакология лекарств).

VI. Виды взаимодействия лекарственных веществ при их комбинированном применении: фармацевтическое (в составе лекарственной формы), фармакокинетическое (изменение всасывания, транспорта, депонирования, биотрансформации и введение лекарственных веществ при сочетанном применении) и фармакодинамическое (синергизм и антагонизм; их разновидности и значение).

2. Побочное и токсическое действие лекарственных веществ

I. Побочные эффекты аллергической и неаллергической природы.

II. Органотоксичность лекарственных веществ.

III. Понятие о тератогенности лекарственных воздействий и эмбриотоксичности.

IV. Значение генетических факторов в развитии нежелательных эффектов лекарственной терапии, понятие об идиосинкразии.

Лекция 3. Основные вопросы фармакокинетики (часть 1)

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, депонирования, метаболизма и выведения лекарственных веществ.

1. Пути введения лекарственных веществ

Существующие пути введения подразделяют на энтеральные (через пищеварительный тракт) и парентеральные (минуя пищеварительный тракт). К энтеральным путям относится введение в рот, под язык, трансбуккально, через двенадцатиперстную и прямую кишку.

Всасывание подавляющего количества веществ происходит в тонком кишечнике, чему благоприятствуют большая площадь всасывающей поверхности кишечника и его интенсивное кровоснабжение.

2. Всасывание

Механизмы всасывания

1. Пассивная диффузия через мембрану клеток, определяющаяся градиентом концентрации. Чем выше липофильность веществ, тем легче они проникают через клеточную мембрану.

2. Фильтрация через поры мембран. Таким образом всасываются вода, некоторые ионы, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).

3. Активный транспорт с участием транспортных систем клеточных мембран характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью (при высоких концентрациях вещества), возможностью транспорта против градиента, концентрации и затратой энергии. Таким образом происходит всасывание гидрофильных полярных молекул, ряда неорганических ионов, сахаров, аминокислот, пиримидинов.

4. Пиноцитоз осуществляется путем инвагинации клеточной мембраны с последующим образованием вакуоли, в которой находится жидкость с захваченными крупными молекулами вещества (так всасывается витамин В12 с внутренним фактором Касла).

В тонком кишечнике лекарственные вещества всасываются в основном путем пассивной диффузии. Всасывание происходит довольно медленно и зависит от функционального состояния слизистой кишечника, его моторики, рН среды, количественной и качественной характеристик содержимого кишечника.

Если препарат разрушается желудочным соком или оказывает раздражающее действие на слизистую оболочку желудка, то его назначают в специальных лекарственных формах (капсулах, драже), которые растворяются только в кишечнике.

Важно иметь в виду, что из тонкой кишки вещества попадают в печень, где часть их инактивируется или экскретируется с желчью, а лишь затем поступает в общий кровоток. В связи с тем что системное действие вещества развивается только после попадания его в кровоток, откуда оно проникает в ткани, предложен термин «биодоступность». Он отражает количество неизмененного вещества, которое достигло плазмы крови, относительно исходной дозы препарата. При энтеральном введении биодоступность определяется потерями вещества при его всасывании из пищеварительного тракта и при первом прохождении через печеночный барьер.

При введении вещества под язык (сублингвально) – в таблетках, гранулах, каплях – всасывание начинается довольно быстро. В этом случае препараты оказывают общее действие, минуя при первом пассаже печеночный барьер и не контактируя с ферментами и средой желудочно-кишечного тракта. Сублингвально назначают некоторые вещества с высокой активностью, доза которых невелика (нитроглицерин, гормоны).

Иногда препараты вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку (например, магния сульфат как желчегонный препарат), что дает возможность быстро создать в кишечнике высокую концентрацию соединения.

При введении в прямую кишку (per rectum) значительная часть вещества (приблизительно 50 %) поступает в кровоток минуя печень. Вещество не подвергается воздействию ферментов ЖКТ.

Всасывание из прямой кишки происходит путем простой диффузии. Ректально лекарственные вещества назначают в суппозиториях или лекарственных клизмах.

К парентеральным путям введения относят подкожный, внутримышечный, внутривенный, внутриартериальный, интрастернальный, внутрибрюшинный, ингаляционный, субарахноидальный, субокципитальный и др.

Наиболее распространенные парентеральные пути введения – под кожу, в мышцу и в вену. Особенно быстро наступает эффект при внутривенном введении, несколько медленнее – при внутримышечном и подкожном введении. Для пролонгирования фармакотерапевтического эффекта лекарственные вещества вводят в мышцу в малорастворимом виде (взвесь), в масле или других основах, задерживающих всасывание вещества из места введения.

При внутримышечном или подкожном введении веществ, обладающих выраженным раздражающим действием, возникают воспалительные реакции, инфильтраты, даже некрозы.

Внутривенно лекарство вводят обычно медленно. Возможно однократное, дробное или капельное введение. Внутривенно нельзя вводить нерастворимые масляные соединения (возможность эмболии), средства с выраженным раздражающим действием (приводят к развитию тромбоза, тромбофлебита), препараты, вызывающие свертывание крови или гемолиз.

Внутриартериальное введение позволяет создать в области, кровоснабжаемой данной артерией, высокие концентрации вещества. Таким образом вводят противоопухолевые вещества и рентгеноконтрастные препараты.

Интрастернальный путь введения (в грудину) используют при технической невозможности внутривенного введения (у детей, стариков). Внутрибрюшинно препараты вводят редко (например, антибиотики во время полостных операций). Ингаляционным путем в организм вводят газообразные летучие соединения и аэрозоли.

Лекарственные вещества, плохо проникающие через гематоэнцефалический барьер, могут быть введены под оболочки мозга (субарахноидально, субдурально, субокципитально).

Некоторые препараты (высоколипофильные) всасываются и оказывают резорбтивное действие при нанесении их на кожу (например, нитроглицерин).

Лекция 4. Основные вопросы фармакокинетики (часть 2)

1. Распределение лекарственных средств в организме. Биологические барьеры. Депонирование

Абсорбируясь, вещества попадают в кровь, а затем проникают в органы и ткани. Большинство лекарственных веществ распределяются неравномерно. Существенное влияние на характер распределения веществ оказывают биологические барьеры. Это стенка капилляров, клеточные мембраны, гематоэнцефалический и плацентарный барьеры.

Через стенку капилляров большинство лекарственных веществ проходит легко. Исключение составляют белки плазмы и их комплексы с препаратами. Значительно затруднено прохождение многих веществ через гематоэнцефалический барьер. Это связано с особенностями строения капилляров мозга: их эндотелий не имеет пор, через которые в обычных капиллярах проходят многие вещества. В капиллярах мозга почти отсутствует пиноцитоз. Определенное значение имеют и глиальные элементы (астроглия), выстилающие наружную поверхность эндотелия и играющие роль дополнительной липидной мембраны. Через гематоэнцефалический барьер плохо проходят полярные соединения. Липофильные молекулы проходят в ткань мозга легко. В основном вещества проникают через гематоэнцефалический барьер путем диффузии, а некоторые – за счет активного транспорта.

Имеются отдельные небольшие участки головного мозга, в которых гематоэнцефалический барьер практически неэффективен (эпифиз, задняя доля гипофиза). При некоторых патологических состояниях (например, при воспалении мозговых оболочек) проницаемость гематоэнцефалического барьера повышается.

Сложным биологическим барьером является и плацентарный барьер. Через него также проходят липофильные соединения (путем диффузии). Ионизированные полярные вещества через плаценту проходят плохо.

Лекарственные вещества, циркулирующие в организме, частично связываются, образуя внеклеточные и клеточные депо. К экстрацеллюлярным депо могут быть отнесены белки плазмы, особенно альбумины. Вещества могут накапливаться в соединительной и костной ткани (тетрациклины). Некоторые препараты (акрихин) в особенно больших количествах обнаруживаются в клеточных депо. Связывание их в клетках возможно за счет белков, нуклеопротеидов, фосфолипидов. Особый интерес представляют жировые депо, так как в них могут задерживаться липофильные соединения.

Продолжительность нахождения веществ в тканевых депо варьируется в широких пределах. Очень длительно задерживаются в организме ионы тяжелых металлов.

2. Химические превращения (биотрансформация и метаболизм) лекарственных веществ в организме

В неизмененном виде выделяются только высокогидрофильные ионизированные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся легкими в том же виде, в каком были введены.

В биотрансформации лекарственных веществ принимают участие многие ферменты, из которых важнейшая роль принадлежит микросомальным ферментам печени. Они метаболизируют чужеродные для организма липофильные соединения, превращая их в более гидрофильные. Субстратной специфичности у них нет. Существенное значение имеют и немикросомальные ферменты различной локализации, особенно в случаях биотрансформации гидрофильных веществ.

Выделяют два основных пути превращения лекарственных веществ: метаболическую трансформацию и конъюгацию. Метаболическая трансформация – это превращение веществ за счет окисления, восстановления и гидролиза. Окислению подвергаются кодеин, фенацетин, аминазин, гистамин. Окисление происходит за счет микросомальных оксидаз смешанного действия при участии НАДФ, кислорода и цитохрома Р-450.

Восстановлению подвергаются левомицетин, хлоралгидрат и нитразепам. Происходит это под воздействием систем нитро– и азидоредуктаз. Сложные эфиры (атропин, ацетилсалициловая кислота, новокаин) и амиды (новокаинамид) гидролизуются при участии эстераз, амилаз, фосфатаз и т. д.

Конъюгация – это биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений. Так происходит метилирование веществ (гистамин, катехоламины), их ацетилирование (сульфаниламиды), взаимодействие с глюкуроновой кислотой (морфин), сульфатами (левомицетин, фенол), глутатионом (парацетамол).

В процессах конъюгации участвуют многие ферменты: глюкуранилтрансфераза, сульфо-, метил-, глутатионил-S-трансферазы и др.

Конъюгация может быть единственным путем превращения веществ или следовать за метаболической трансформацией.

При биотрансформации вещества переходят в более полярные и более растворимые метаболиты и конъюгаты. Это благоприятствует их дальнейшим химическим превращениям, а также способствует их выведению из организма. Известно, что почками выводятся гидрофильные соединения, тогда как липофильные в значительной степени реабсорбируются в почечных канальцах. В результате биотрансформации лекарственные вещества теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти процессы лимитируют во времени действие веществ. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда веществ увеличивается.

В отдельных случаях химические превращения лекарственных веществ в организме могут приводить к повышению активности образующихся соединений (имизин Купить и скачать за 99,90 ₽

Источник