ДНК как лекарство: клеточная и генная терапия меняют фармацевтику
Лекарства, полученные с помощью генной инженерии и клеточных технологий, вряд ли в ближайшие годы станут столь массовыми, что обгонят по продажам антибиотики и жаропонижающие. Но эти современные препараты незаменимы в лечении некоторых видов рака, редких наследственных заболеваний, терапии ВИЧ и других вирусных инфекций. А это большой рынок с потенциальным оборотом в десятки миллиардов долларов.
Стволовые клетки и генная инженерия
Генная терапия — общее название для технологий (а также соответствующих лекарств), которые используют изменение генов для достижения нужных медицинских эффектов. Например, в организм пациента могут доставить ген, кодирующий определенный белок. Когда нужная ДНК попадет в клетки, те смогут начать производство данного протеина, что будет иметь лечебное воздействие.
Другой вариант — отредактировать «дефектные» варианты генов, чтобы они начали работать правильно. Если у человека есть только одна мутантная версия гена, который вызывает заболевание, можно просто отрезать ее — и ДНК починит себя сама, скопировав генетическую информацию со своей второй «половинки». В случае, когда повреждены обе цепи ДНК, можно доставить в клетки донорскую последовательность.
Наконец, есть возможность с помощью специальных препаратов управлять экспрессией генов. Если активность определенного гена приводит к болезни, ее подавляют. И наоборот: в ситуации, когда заболевание возникает по причине «недоработки» какого-то гена, лекарство помогает его включить.
Что касается клеточной терапии, она в большинстве случаев представляет собой лечение стволовыми клетками. Они могут развиться в клетки любого типа, любого органа, если правильно управлять их ростом. И эту науку ученые освоили, но важно было еще и получить достаточный запас стволовых клеток. Проблему решил японский ученый Синья Яманака, который в 2006 году впервые смог получить индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, то есть вернуть клетки взрослого человека в то состояние, когда из них может вырасти что угодно. Перед наукой открылись захватывающие перспективы: можно выращивать новые органы, восстанавливать поврежденные участки нервной системы, лечить заболевания крови — все это становится возможным с применением стволовых клеток.
На стыке клеточной и генной терапии находится технология модификации клеток. Сегодня ученые экспериментируют в основном с клетками иммунитета — Т-лимфоцитами. С помощью генетического редактирования их «учат» лучше распознавать вредителей (например, раковые клетки) и эффективно их уничтожать.
Генный рынок
В 2016 году рынок препаратов для генной терапии оценивался в $584 млн. А к 2023 году, по прогнозам аналитиков, глобальная выручка от продажи таких препаратов превысит $4,4 млрд — это более 30% роста ежегодно.
Среди лидеров рынка как традиционные фармацевтические гиганты (такие, как Novartis и GlaxoSmithKline), так и более специализированные компании (Spark Therapeutics, Bluebird bio, Amgen, Celgene).
Как следует из отчета Allied Market Research, подавляющее большинство препаратов генной терапии производится для больных с онкологическими патологиями. И в ближайшее время — как минимум до 2023 года — эта ниша сохранит свое первенство на рынке. Следом за лекарствами от рака идут средства генной терапии от редких заболеваний, сердечнососудистых болезней, неврологических расстройств, инфекций.
Лидеры рынка следуют за трендами и разрабатывают препараты для онкобольных. Например, в компании Amgen, которая возглавила топ-25 биотехнологических компаний в 2017 году с капитализацией в $129,1 млрд, из 37 препаратов в стадии клинических испытаний 20 относятся к лечению опухолей и заболеваний крови.
А компания Novartis стала первой, кому американское управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) разрешило запустить массовое производство клеточной терапии рака, основанной на генетической модификации. Это тот самый случай, когда фармкомпания производит лекарство из Т-лимфоцитов, превращая их в средство борьбы с онкологией, а именно с острым лимфобластным лейкозом.
Novartis уже начала получать первые деньги от продажи своего препарата под названием Kymriah. И немалые — каждый курс генной терапии рака стоит порядка $475 000. Вслед за этим FDA одобрило еще одно лекарство для лечения онкологии с подобным механизмом действия — Yescarta от компании Gilead Sciences (капитализация в 2017 году — $103 млрд); оно будет продаваться по цене в $373 000 за курс и помогать больным с неходжкинской лимфомой.
На продажах Kymriah фармгигант Novartis сможет зарабатывать порядка $300 млн в год. А Gilead Science аналитики пророчат выручку от препарата Yescarta в $250 млн за 2018 год.
Novartis хочет расширить спектр применения своего лекарства, чтобы его также можно было назначать пациентам с неходжкинской лимфомой — это позволит компании побороться за рынок, который оценивают примерно в $1 млрд. Но фармгиганту придется конкурировать не только с Gilead Sciences, которые уже предложили свое — и более дешевое — решение, но и с Bluebird Bio и Juno Therapeutics, разрабатывающими аналогичные продукты.
Прибыльность клеточной генной терапии аналитики пока затрудняются оценить. Но по их данным, стоимость производства подобных лекарств от рака должна составлять не менее $200 000 за курс.
По-настоящему революционные открытия, которые происходят на рынке генной терапии и грозят перевернуть фармацевтический рынок (как минимум в области лечения онкологии), привлекают в отрасль инвестиции: за последние пять лет компании-производители получили порядка $600 млн венчурного капитала на свои разработки.
Рыночные перспективы стволовых клеток
По прогнозу аналитиков из Grand View Research, рынок препаратов, основанных на стволовых клетках, к 2025 году достигнет $15,6 млрд. Сегодня самые перспективные сферы применения стволовых клеток — это лечение болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера, а также повреждений спинного мозга, сахарного диабета первого типа, заболеваний крови и онкологии.
Но пока что даже топовые компании, занимающиеся стволовыми клетками, не могут похвастаться такими же масштабами, как их коллеги по генной терапии. Например, крупнейшая компания, которая торгуется на бирже NASDAQ — Sangamo Therapeutics, — имеет капитализацию всего в $2,1 млрд.
В данный момент Sangamo Therapeutics разрабатывает два вида терапии на основе собственных — аутологичных — стволовых клеток для лечения заболеваний крови. Если производитель добьется успеха, то с помощью этих препаратов можно будет лечить такие генетические болезни крови, как бета-талассемия и серповидноклеточная анемия.
Развитие рынка стволовых клеток тормозится тем, что лекарства на основе аутологичных клеток делать невыгодно, так как такое производство нельзя масштабировать: лекарство, созданное для одного пациента, нельзя применить для другого. В то же время может быть прибыльно производить препараты на основе чужих — аллогенных — стволовых клеток. Но на разработку таких средств требуется много времени: необходимо сделать их «незаметными» для иммунитета пациентов, чтобы снизить риск отторжения.
Что дальше?
По всем оценкам, рынок клеточной и генной терапии в ближайшие годы будет активно развиваться, и средний годовой рост продаж составит не менее 30%. Новые открытия в сфере генной терапии обещают 2200 клинических испытаний, которые проводятся по всему миру: ученые ищут средства от различных видов рака, редких генетических нарушений, болезни Паркинсона, ВИЧ и других болезней.
Впереди планеты всей, как всегда, США — около 55% исследований происходят именно там. Также разработками в сфере генной терапии занимаются в Европе, Канаде и Китае. Один препарат, созданный при участии генной инженерии, запустили и в России — это Неоваскулген, лекарство, призванное помочь при ишемии нижних конечностей.
Что же касается стволовых клеток, рост рынка ожидается в результате появления новых препаратов регенеративной медицины — сейчас многие из них находятся в стадии разработки. Большинство исследований проходят в США, но новые решения в области стволовых клеток также появляются в Сингапуре и Японии.
Источник
Биологические препараты, полученные методом генетической инженерии
Из многих сотен препаратов, полученных методом генетической инженерии, в практику внедрена только часть: интерфероны, ин-терлейкины, фактор VIII, инсулин, гормон роста, тканевый активатор плазминогена, вакцина против гепатита В, моноклональ-ные антитела для предупреждения отторжения при пересадках почки, диагностические препараты для выявления ВИЧ и др. Это обстоятельство можно объяснить несколькими причинами. Во-первых, длительное время к этим препаратам и рекомбинант-ным штаммам микроорганизмов относились настороженно, опасаясь, что может произойти неуправляемое распространение экологически опасных рекомбинантных микроорганизмов. Однако в наши дни эти опасения практически сняты. Во-вторых, использование рекомбинантных штаммов продуцентов предусматривает разработку сложных технологических процессов по получению и выделению целевых продуктов. На разработку технологии получения препаратов методом генетической инженерии, доклинические и клинические испытания их обычно затрачивается значительно больше средств, чем на получение штамма. В-третьих, при получении препаратов методом генетической инженерии всегда возникает вопрос об идентичности активной субстанции, вырабатываемой рекомбинантным штаммом-продуцентом, природному веществу, т. е. требуется проведение исследовательских работ, направленных на доказательство идентичности, а также иногда решение дополнительных задач по приданию продукту природного характера.
Однако метод генетической инженерии относится к числу пер-спективнейших при получении многих белковых биологических веществ, представляющих ценность для медицины. В области создания биологически активных веществ медицинского назначения с помощью метода генетической инженерии исследования продолжаются на следующем этапе – создаются препараты второго поколения, т. е. аналоги природных веществ, обладающих большей эффективностью действия. При определении целесообразности и экономичности методов генетической инженерии для получения медицинских или других препаратов по сравнению с традиционными способами учитываются многие обстоятельства, в первую очередь доступность этого метода, экономичность его, качество получаемого препарата, новизна, безопасность проведения работ и др.
Метод генетической инженерии является единственным при получении препаратов, если природный микроорганизм или животные и растительные клетки не культивируются в промышленных условиях. Например, возбудитель сифилиса или малярийный плазмодий практически не растет на искусственных питательных средах. Поэтому для получения диагностических препаратов или вакцин прибегают к клонированию или синтезу генов протективных антигенов, их встраиванию в легко культивируемые бактерии. При выращивании этих рекомбинантных бактерий-реципиентов получают нужные антигены, на основе которых создают диагностический препарат или вакцину. Таким образом, уже производится вакцина против гепатита В. Ген HBs-антигена вируса гепатита встроен в дрожжевую клетку; при выращивании дрожжей образуется HBs-антиген, из которого готовят вакцину.
Метод генетической инженерии предпочтительнее также в том случае, когда микроорганизм высоко патогенен и опасен при промышленном производстве. Например, для получения из ВИЧ диагностических препаратов и вакцин предпочитают не выращивать вирус в больших количествах, а необходимые антигены получают методом генетической инженерии. К настоящему времени практически все основные антигены ВИЧ (р24, gp41, gp!20 и др.) получены путем выращивания рекомбинантных штаммов Е. coli или дрожжей, способных продуцировать эти антигены. На основе рекомбинантных белков уже созданы диагностические препараты для обнаружения СПИДа.
Метод генетической инженерии используют в том случае, когда исходное сырье для получения препарата традиционным способом является дефицитным или дорогостоящим. Например, лейкоцитарный а-интерферон получают из лейкоцитов донорской крови человека. Из 1 л крови получают 2-3 дозы высоко-концентрированного интерферона. На курс лечения онкологического больного требуются сотни доз препарата. Следовательно, массовое производство и применение лейкоцитарного интерферона из крови нереально. Производство лейкоцитарного интерферона методом генетической инженерии значительно экономичнее и не требует дефицитного сырья (крови). Его получают путем выращивания рекомбинантных штаммов бактерий (Е. coli, псевдомонад), способных продуцировать интерферон в результате встройки им гена а-интерферона. Из 1 л культуры рекомбинантных бактерий получают 100-150 доз лейкоцитарного интерферона с активностью 106 ME.
Получение природного инсулина – гормона для лечения диабета, основанное на извлечении его из поджелудочных желез крупного рогатого скота и свиней, сдерживается дефицитом сырья. Кроме того, гормон имеет животное происхождение. Разработанный генетической инженерией метод получения человеческого инсулина путем выращивания рекомбинантного штамма Е. coli решил проблему обеспечения больных этим жизненно важным препаратом. Такая же ситуация наблюдается и в отношении гормона роста человека, получаемого из гипофиза умерших людей. Этого гормона не хватало для лечения карликовости, быстрейшего заживления ран и т.д. Генетическая инженерия решила эту проблему: достаточно 1000 л культуры рекомбинантного штамма Е. coli, чтобы получить количество гормона, достаточное для лечения карликовости, например, в такой большой стране, как США.Большую группу иммуноцитокинов эндогенного происхождения (см. главу 9), играющих большую роль в регуляции иммунитета, кооперации иммунокомпетентных клеток и в связи с этим используемых для лечебных и профилактических целей при иммунодефицитах, опухолях, нарушениях работы иммунной системы, получают главным образом методом генетической инженерии, поскольку этот метод эффективнее традиционного. К иммуноцитокинам относят интерлейкины (насчитывают 18 разновидностей: ИЛ-1, ИЛ-2. ИЛ-18), миелопептиды, факторы роста, гормоны вилочковой железы. Все они являются пептидами, вырабатываемыми иммунокомпетентными клетками, и обладают биологическим действием, влияют на пролиферацию, дифференцировку или физиологическую активность иммунокомпетентных и других клеток (Т- и В-лимфоцитов, макрофагов). Им-муноцитокины получают путем культивирования клеток (лимфоцитов, макрофагов и др.) на искусственных питательных средах. Однако процесс этот сложен, продукция иммуноцитокинов незначительна и не имеет практического значения. Поэтому для получения иммуноцитокинов применяют метод генетической инженерии. Уже созданы рекомбинантные штаммы Е. coli и другие штаммы, продуцирующие интерлейкины (ИЛ-1, 2, 6 и др.), фактор некроза опухолей, фактор роста фибробластов и др. Это значительно ускорило процесс внедрения иммуноцитокинов в практику.
Метод генетической инженерии используется для получения принципиально новых продуктов и препаратов, не существующих в природе. Например, только с помощью генетической инженерии можно получить рекомбинантные поливалентные живые вакцины, несущие антигены нескольких микроорганизмов. Получен рекомбинантный штамм вируса оспенной вакцины, продуцирующий HBs-антиген вируса гепатита В, бешенства, клещевого энцефалита. Такие живые вакцины называют векторными. Метод генетической инженерии позволяет также заменить многие методы, основанные на получении продуктов in vivo, на способы получения этих продуктов in vitro. До последнего времени диагностические, лечебные и профилактические сыворотки получали из крови иммунизированных лошадей или вакцинированных людей-доноров. В настоящее время этот дорогой и непростой способ вытесняется гибридомной техникой получения антител. Эта техника основана на получении клеток-гибридом путем слияния В-лимфоцитов, взятых от иммунизированных животных и миеломных (раковых) клеток. Образующаяся гибридная клетка (гибридома) обладает способностью миеломной клетки быстро размножаться на искусственных питательных средах и продуцировать при этом антитела (так же, как В-лимфоцит) к антигену, использованному для иммунизации.
Гибридомы, продуцирующие антитела, могут выращиваться в больших масштабах в культиваторах или специальных аппаратах. Поскольку образующиеся гибридомой антитела «произошли» от одной родоначальной клетки (В-лимфоцита), то они называются моноклональными антителами. Моноклональные антитела широко используются для создания диагностических препаратов, а также в некоторых случаях применяются с лечебной целью (в онкологии).
Многие фармакологические средства до сих пор получают путем переработки лекарственных трав. Для этого необходимо организовать сбор этих трав или выращивать их на плантации. Биотехнология и генетическая инженерия позволяют получать эти же природные фармакологические вещества путем выращивания в промышленных условиях культур клеток лекарственных растений. В настоящее время налажен выпуск таким способом десятков лекарственных средств, среди них женьшень, строфантин и др.
Источник
