Какие лекарственные средства применяются сублингвально

Сублингвальное введение — Sublingual administration

Сублингвальный ( сокращенно SL ), от латинского «под языком », относится к фармакологическому пути введения, при котором вещества диффундируют в кровь через ткани под языком, который преимущественно представляет собой слизистую железу, которая производит густую слизистую жидкость и смазывает полость рта, которая позволяет глотать, инициировать пищеварение, буферный уровень pH и соблюдать гигиену полости рта.

В подъязычных железах получают первичное кровоснабжение от подъязычных и субментума артерий, которые являются ветвями язычной артерии и лицевой артерии , соответственно. Эти артерии являются ветвями наружной сонной артерии . В подъязычные вены стекает в язычной вену , которая затем впадает в внутреннюю систему яремной . Подъязычные железы получают свой парасимпатический вход через нерв барабанной хорды , который является ветвью лицевого нерва через поднижнечелюстной ганглий . Нерв выполняет секретомоторную функцию . Барабанная хорда разветвляется от двигательной ветви лицевого нерва в полости среднего уха , которая затем выходит из среднего уха через петротимпанальную щель . Затем барабанная хорда перемещается по язычному нерву к синапсу в подчелюстном ганглии. Эти постганглионарные волокна достигают сублингвально железы и высвобождение ацетилхолина и вещество Р . Ацетилхолин, основной нейротрансмиттер и мускариновые рецепторы, усиливают слюноотделение .

Многие лекарства всасываются при сублингвальном введении, включая сердечно-сосудистые препараты, стероиды , барбитураты , бензодиазепины, опиоидные анальгетики , THC , CBD , некоторые белки и все чаще витамины и минералы .

СОДЕРЖАНИЕ

Принцип

Когда химическое вещество попадает на слизистую оболочку под языком, оно всасывается. Поскольку соединительная ткань под эпителием содержит множество капилляров, вещество затем диффундирует в них и попадает в венозное кровообращение. Напротив, вещества, всасываемые в кишечнике, перед поступлением в общий кровоток подвергаются метаболизму первого прохождения в печени.

Сублингвальное введение имеет определенные преимущества перед пероральным приемом. Будучи более прямым, он часто происходит быстрее и гарантирует, что вещество будет подвергаться риску разложения только ферментами слюны перед попаданием в кровоток, в то время как пероральные препараты должны выжить при прохождении через враждебную среду желудочно-кишечного тракта , что может привести к их разложению. желудочная кислота или желчь, или ферментами, такими как моноаминоксидаза (МАО). Кроме того, после всасывания из желудочно-кишечного тракта такие лекарства должны попасть в печень , где они могут сильно измениться; это известно как эффект первого прохождения метаболизма лекарства. В связи с пищеварительной активности желудка и кишечника, пероральный путь не подходит для некоторых веществ, таких как сальвинорина А .

Формы

Фармацевтические препараты для сублингвального применения выпускаются в виде:

• Сублингвальные таблетки — таблетки, которые легко тают во рту, растворяются быстро и практически без остатка. Таблетки нитроглицерина — пример, противорвотное средство ондансетрон — другой.
• Сублингвальные полоски похожи на таблетки в том смысле, что они легко тают во рту и быстро растворяются. Субоксон — это пример лекарства, которое выпускается в виде сублингвальной полоски.
• Многоцелевые таблетки — растворимые таблетки для перорального или сублингвального (или буккального ) введения, часто также подходящие для приготовления инъекций, гидростата ( гидроморфона ) и ряда марок морфина в таблетках и кубиках.
• Сублингвальные капли — концентрированный раствор, который следует закапывать под язык, как некоторые препараты от кашля с никокодеином.
• Подъязычный спрей — спрей для языка; некоторые лекарства для людей и ветеринарные препараты отпускаются как таковые.
• Ромбический -effects в metred и пациент-контролируемая скорость сочетания сублингвального, буккального и перорального введения, так как с Actiq фентанил ромб-на-палочкой (леденец).
• Шипучие буккальные или сублингвальные таблетки — этот метод намного быстрее продвигает лекарство через слизистые оболочки (это также относится к желудку с газированными или шипучими жидкостями) и используется в буккальных таблетках с фентанилом Fentora.

Вещество

Сублингвально можно вводить почти любую форму вещества, если оно легко растворяется в слюне. Этот метод можно использовать для порошков и аэрозолей. Однако ряд факторов, таких как pH , молекулярная масса и растворимость липидов , могут определять практичность пути. Основываясь на этих свойствах, подходящее растворимое лекарство может слишком медленно диффундировать через слизистую оболочку, чтобы быть эффективным. Тем не менее, многие лекарства гораздо более эффективны при сублингвальном приеме, и, как правило, это более безопасная альтернатива, чем введение через слизистую носа. Этот метод также широко используется людьми, принимающими определенные психотропные препараты. Однако одним из недостатков является обесцвечивание и разрушение зубов, вызванное длительным использованием этого метода с кислыми или иными едкими лекарствами и наполнителями.

Психоактивные вещества

В дополнение к сальвинорину А , другие психоактивные вещества также могут применяться сублингвально. ЛСД , МДМА , морфин , алпразолам , клоназепам , валиум и многие другие вещества, включая психоделические триптамины и фенэтиламины , и даже пищевые продукты каннабиса для отдыха , то есть ( ТГК ), — все они являются жизнеспособными кандидатами для введения этим путем. Чаще всего рассматриваемый препарат присыпается и кладется в рот (часто прямо под язык). Если продержаться там достаточно долго, лекарство диффундирует в кровоток, минуя желудочно-кишечный тракт. Этот метод может быть предпочтительнее простого перорального приема, поскольку известно, что МАО окисляет многие лекарства (особенно триптамины, такие как ДМТ ), и потому, что этот путь переносит химическое вещество непосредственно в мозг, где действует большинство психоактивных веществ. Этот метод ограничен чрезмерным слюноотделением, которое промывает горло химическим веществом. Кроме того, многие алкалоиды имеют неприятный вкус, из-за чего их трудно удерживать во рту. Таблетки психоактивных фармацевтических препаратов обычно содержат горькие химические вещества, такие как денатоний , чтобы воспрепятствовать злоупотреблению, а также отговорить детей от их употребления.

Аллергены

Аллергены также можно наносить под язык в рамках иммунотерапии аллергенами .

Лечебные пептиды и протеины

Относительно новым способом введения терапевтических пептидов и белков (таких как цитокины , доменные антитела , фрагменты Fab или одноцепочечные антитела) является сублингвальное введение. Пептиды и белки нестабильны в желудочно-кишечном тракте , в основном из-за разложения ферментами и различий pH. Как следствие, большинство пептидов (таких как инсулин , экзенатид , вазопрессин и т. Д.) Или белков (таких как интерферон , ЭПО и интерлейкины ) необходимо вводить путем инъекции. Недавно новые технологии позволили вводить такие молекулы сублингвально. Такие компании, как Novo Nordisk , Sanofi и BioLingus, прилагают все больше усилий для доставки макромолекул (пептидов, белков и иммунотерапевтических средств) сублингвальным путем . Сублингвальная доставка может быть особенно эффективной для иммуноактивных лекарств из-за присутствия иммунных рецепторных клеток вблизи подъязычной области.

Вакцина

Сублингвальный путь также можно использовать для вакцин против различных инфекционных заболеваний. Таким образом, доклинические исследования показали, что сублингвальные вакцины могут быть высокоиммуногенными и могут защищать от вируса гриппа и Helicobacter pylori , но сублингвальное введение также может использоваться для вакцин против других инфекционных заболеваний.

Источник

Какие лекарственные средства применяются сублингвально

Сублингвальное введение препаратов является альтернативным методом системной доставки лекарственных средств, имеющее ряд преимуществ перед пероральным приемом и даже впрыскиванием.

В связи с быстротой действия, достаточной эффективностью, простотой и экономичностью изготовления сублингвальных препаратов, они завоевали особую популярность. В течение последнего десятилетия многие фармацевтические компании пересматривают стратегии производства носителей и средств доставки своих препаратов, чтобы повысить их эффективность, поэтому сублингвальные препараты интенсивно изучаются. Однако, несмотря на огромные усилия, предпринятые в разработке трансмукозальных систем доставки, лишь немногие препараты появились на рынке. Одной из причин этого может быть отсутствие стандартизированной методологии оценки и оптимизации таких систем доставки invitro и invivo до выполнения гораздо более дорогой и трудоемкой клинической оценки.

Таким образом, цель этого обзора – изучить особенности трансмукозальной системы доставки и определить общие закономерности создания сублингвальных препаратов.

Результаты исследования и их обсуждение

Согласно определению Европейской фармакопеи, сублингвальные таблетки и таблетки защечные представляют собой твёрдые дозированные лекарственные препараты, предназначенные для введения под язык или в защечную полость, соответственно, с целью получения системного эффекта [1]. Они изготавливаются путём прессования смеси порошков или гранул в таблетки подходящей для их использования формы.

Преимущества сублингвальных препаратов:

• относительно быстрое начало действия по сравнению с пероральным путем введения;
• вследствие обхода печени, препараты не подвергаются деструкции, а также воздействию пищеварительных ферментов и рН желудочно-кишечного тракта;
• лучшее восприятие пациентами по сравнению с инъекциями из-за отсутствия боли; удобство приема;
• возможность снижения лечебной дозировки из-за высокой биологической доступности таких препаратов и снижения побочных эффектов;
• возможность использования в чрезвычайных ситуациях, например, при болевых, спастических синдромах, приступах стенокардии и астмы;
• отсутствие необходимости в запивании водой или разжевывании.

Недостатки сублингвальных препаратов:

• относительно малая площадь поверхности подъязычной слизистой и, вследствие этого, небольшое количество всосавшегося препарата, чаще для этого подходят препараты с небольшой дозировкой активной субстанции;
• значительные потери препарата из-за неконтролируемого проглатывания слюны;
• сублингвальный прием препаратов препятствует приему пищи, питью, разговору и, как правило, считается не подходящим для длительного применения;
• этот путь приема не подходит для пролонгированных лекарств;
• сублингвальный прием не может быть использован, когда пациент отказывается от сотрудничества или находится в бессознательном состоянии;
• пациент не должен курить во время приема сублингвального лекарства, т.к. курение вызывает сужение кровеносных сосудов, что в свою очередь снижает всасывание.

Детали обобщенной структуры и физиологии слизистой, механизмы проникновения лекарственных средств и пути их переноса, а также системы доставки различных препаратов были обстоятельно рассмотрены в работах авторов [5 — 19].

С точки зрения проницаемости, сублингвальная область полости рта более проницаема, чем щечная, которая в свою очередь превосходит небную область. Различия в проницаемости связаны с относительной толщиной, кровоснабжением и степенью кератинизации этих мембран. Биологическая доступность лекарств при сублингвальном введении зависит также от физико-химических свойств субстанций, поэтому не все лекарства могут быть пригодны для транспорта через слизистую оболочку полости рта из-за особенностей ее строения и физико-химической природы лекарственного средства.

Эффективность сублингвальных препаратов связана со строением сублингвальной зоны, которая высоко васкуляризирована (см. рисунок). Препараты непосредственно попадают в большой круг кровообращения в обход желудочно-кишечного тракта, и минуя метаболизм первого прохода в печени.

Строение слизистой оболочки полости рта

Абсорбция препаратов осуществляется посредством пассивной диффузии через липидные мембраны и в единицу времени превышает пероральный прием в 3–10 раз, уступая только подкожным инъекциям. Динамика подъязычного всасывания подчиняется первому закону Фика. Если для упрощения слизистую оболочку полости рта принять за гидрофобную мембрану, то процесс диффузии лекарственного средства может быть описан следующими уравнениями:

где P – коэффициент проницаемости слизистой оболочки;

A – количество всосавшегося лекарственного средства;

D – коэффициент распространения лекарственного средства в слизистой оболочке полости рта;

Кр– коэффициент распределения лекарственного средства между слюной и слизистой оболочкой полости рта;

h – толщина слизистой оболочки;

C – концентрация лекарственного средства в слюне;

S – площадь поверхности места всасывания на слизистой оболочке полости рта;

t – время контакта со слизистой оболочкой полости рта.

Для большинства составов сублингвальных таблеток малый объем слюны, как правило, достаточен, чтобы привести к их распаду в полости рта. Следовательно, всасывание лекарственного вещества зависит главным образом от его природы, площади контакта таблетки и концентрации вещества в слюне. Эти моменты необходимо учитывать при создании лекарственных средств для сублингвального применения.

Большое значение имеет также коэффициент распределения лекарственного средства между слюной и слизистой оболочкой полости рта. Гидрофобность вещества (его липофильность) оценивается на основании расчета логарифма коэффициента распределения вещества в двухфазной системе н-октанол–вода logP. Отрицательное значение logP означает, что соединение имеет более высокую близость к водной фазе (более гидрофильно); когда logP = 0, то соединение одинаково распределено между липидной и водной фазами; положительное значение logP означает более высокую концентрацию соединения в липидной фазе (более липофильно). Этот параметр характеризует транспорт вещества через мембраны, его взаимодействие с биополимерами.

Гидрофобные препараты с высоким коэффициентом распределения предпочтительно распределяются в гидрофобных местах, например, в билипидном слое клеток, в то время как гидрофильные препараты (низкий коэффициент распределения) предпочтительно могут быть найдены в гидрофильных местах, например, в сыворотке крови [3].

Коэффициент распределения может быть определен экспериментально. Самыми распространенными методами являются метод ShakeFlask и метод ВЭЖХ. Однако использование компьютерных алгоритмов делает результаты исследования более унифицированными, т.к. сравнивать коэффициенты распределения, полученные в различных экспериментальных условиях, на наш взгляд, не вполне корректно [19].

Коэффициент распределения (logP) исследуемых соединений может быть определен с помощью программы ACD/LogP v.12.0 (Advanced Chemistry Development Inc., Toronto, Canada, http://www.acdlabs.com/resources/freeware/), а также с использованием модуля «QSARProperties» академической версии программы HyperChem (http://www.hyper.com/) [16].

Практические исследования систем доставки препаратов позволили установить, что преимуществами всасывания в ротовой полости перед другими обладают препараты, содержащие гидрофильные макромолекулы с многочисленными водородными связями [12]. Адгезии к слизистой способствуют также присутствующие в молекуле препарата гидроксильные, карбоксильные или аминогруппы. Они называются «мокрые» клеи, поскольку способствуют биоадгезии к поверхности слизистых и активируют пассивный транспорт молекул препаратов. Первый шаг трансмукозального транспорта – гидратация молекулы препарата и контакт со слизистой. Шаг второй – этап «консолидация», где происходят различные физико-химические взаимодействия с белками слизистой, способствующими транспорту. Огромная роль здесь принадлежит лектинам. Лектины являются естественными белками, которые играют основополагающую роль в регуляции клеточной адгезии препаратов различной структуры [18].

Наряду с быстротой действия, продолжительность терапевтического эффекта некоторых сублингвальных препаратов относительно невысока. Нитроглицерин, например, является мощным коронарным вазодилататором, используемым более 100 лет для быстрого облегчения симптомов стенокардии. При приеме внутрь он интенсивно метаболизируется (>90 %). При сублингвальном приеме пик его концентрация в плазме крови достигается в течение 1–2 мин, однако из-за его короткого периода полураспада (3–5 мин.), его концентрация в крови становится ниже терапевтической в пределах 10–15 мин [8].

Сублингвальные препараты были разработаны для многочисленных показаний, для которых важно быстрое начало действия, начиная от мигрени, заканчивая психическими заболеваниями, такими как депрессия и шизофрения. Кроме нитроглицерина с большим успехом используются аналгезирующие средства. Примеры этих препаратов включают мощные анальгезирующие средства, такие как сублингвальные формы фентанила цитрата и бупренорфина, ингибиторов AПФ (например, каптоприл, верапамил). Нитроглицерин является одним из наиболее распространенных препаратов, применяющихся путем транспорта через слизистую оболочку полости рта. Исследование других сердечно-сосудистых препаратов, таких как каптоприл, верапамил и пропафенон, также доказало перспективность их использования в сублингвальной форме [14].

Значительный интерес представляет сублингвальное применение анальгезирующих средств. Так, для достижения быстрого анальгезирующего эффекта была разработана оральная форма фентанила, которая удовлетворяет пациентов в первую очередь своей атравматичностью и простотой использования. Нужно отметить, что для анальгезирующих средств, использующихся для симптоматической терапии умеренных болей, быстрое начало действия дает существенное преимущество [18].

Оральные трансмукозальные формы тестостерона и эстрогена также показали свою эффективность. В клинических исследованиях использование подъязычной формы тестостерона приводило к увеличению сухой мышечной массы и мышечной силы, улучшения положительных параметров настроения и увеличения половой реактивности у женщин. Кратковременное назначение эстрогена в период менопаузы женщинам с сердечно-сосудистыми расстройствами улучшало коронарное и периферическое кровообращение [6].

Несмотря на то, что многие препараты были положительно оценены для использования в полости рта, лишь немногие из них коммерчески доступны. Клиническая потребность в оральной доставке лекарственного средства должна быть достаточно высокой, чтобы она могла возместить высокую стоимость процесса разработки лекарственной формы.

Производство и испытания

При производстве таблеток подъязычных и таблеток защечных обеспечивается соответствующая механическая прочность, они не должны крошиться или разламываться при изготовлении и применении. Это может быть подтверждено путем проведения испытаний «Прочность таблеток без оболочки на истирание» и «Прочность таблеток на излом», «Растворение». Если иное обосновано и разрешено уполномоченным компетентным органом, проводят испытание для подтверждения соответствующего высвобождения действующего вещества или веществ [1,2]. Номенклатура сублингвальных таблеток, зарегистрированных в России, представлена следующими торговыми названиями: Апилак, Биотредин®, Валидол, Галавит®, Гипорамин®, Глицин, Исмиген®, Луналдин®, Минирин®, Никоретте®, Нитроглицерин, Оралейр®, Сафрис®, Элтацин® и многие другие [4].

В таблице представлены требования НД к распадаемости и массе некоторых видов сублингвальных таблеток.

Параметры качества для некоторых видов сублингвальных таблеток

Источник