Как создать препарат в лаборатории и перенести его в производство
Все мы ходим в аптеку и покупаем лекарства: таблетки, порошки, мази, растворы и многие другие формы лекарственных веществ. Но мало кто знает, как происходит создание лекарств и какой путь необходимо пройти от научной разработки в руках ученого до получения регистрационного досье на готовый препарат.
Разработка и создание лекарственных препаратов проходят при финансовой поддержке различных государственных и коммерческих структур (фондов) в соответствии с утвержденными приоритетными направлениями развития науки, технологий и техники в Российской Федерации, согласно перечню (указ президента России от 7 июля 2011 года №899). Одним из таких направлений являются «Технологии снижения потерь от социально значимых заболеваний».
Терапия и диагностика онкологических заболеваний — одно из приоритетных направлений. Многие ученые работают над созданием новых низкомолекулярных веществ для химиотерапии, получением новых аналогов уже существующих препаратов для преодоления возникающей резистентности опухолевых клеток, а также созданием новых лекарственных форм препаратов для улучшения биодоступности активного компонента и уменьшения побочных эффектов. В последние годы широко развивается направление адресной доставки препаратов — например, на основе антител.
Нашей научной группой под руководством члена-корреспондента РАН, профессора, доктора химических наук Евгения Северина разработан универсальный подход к созданию препарата для адресной доставки в злокачественные новообразования. Данный метод заключается в синтезе наночастиц, содержащих активное вещество, с последующей конъюгацией векторной молекулой — белка, способного связываться с рецепторами на поверхности опухолевых клеток. Предварительные исследования показали многообещающие результаты, проведенные доклинические испытания подтвердили, что разработанный прототип препарата обладает большей противоопухолевой активностью по сравнению с аналогом, представленным на рынке. Суммируя опыт проведения таких исследований, мы можем описать стандартный протокол проведения исследований при разработке нового препарата и оформления нормативной документации.
Каков же общий путь исследований, позволяющих провести доказательную базу эффективности и безопасности нового препарата, и какое количество времени для этого необходимо? После проведения этапов разработки подхода создания препарата и проведения предварительных экспериментов для доказательства его эффективности коллективом оформляется заявка для участия в конкурсе для предоставления финансирования на проведение доклинических испытаний. Стандартный грант предоставляется на три года, по результатам выполнения которого у группы исследователей, выполняющих данную работу, будет готовый прототип препарата, изучена его эффективность, безопасность и оформлены все необходимые нормативные документы, на основе которых формируется досье и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России.
Первое, что необходимо сделать при разработке нового препарата,— проведение обширного литературного и патентного поиска в близких и смежных областях, чтобы избежать «изобретения велосипеда». Если патентная чистота подтверждена, можно приступать к экспериментальной работе.
В полученном гранте на проведение доклинических испытаний прописан календарный план и список этапов, которые необходимо выполнить, а затем подготовить отчетную документацию. Все этапы регламентированы соответствующими нормативными документами. Настольными книгами для специалистов являются «Государственная фармакопея Российской Федерации» и «Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств» под редакцией А. Н. Миронова. В фармакопее прописаны все требования и нормы к разрабатываемым препаратам, какие виды исследования необходимо провести для подтверждения состава, структуры и свойств будущего лекарства или новой лекарственной формы (порошки, таблетки, растворы и пр.). В руководстве по проведению доклинических исследований подробно изложено, как необходимо проводить доклинические испытания, чтобы исследование было стандартизировано: выбор вида животных, их количества, кратность введения, дозы и пр.
Для проведения такого широкого спектра исследований необходимо соответствующее количество будущего препарата. В лабораторных условиях обычно отрабатывают технологические режимы и оптимальные параметры получения — от температурного режима до масштабирования процесса — и изучают влияние этих параметров на свойства получаемого продукта. По оптимизированным условиям пишут лабораторный регламент, где четко описано, как именно и при каких условиях необходимо проводить каждый этап получения препарата и что должно быть на выходе, вплоть до учета потерь производства. Лабораторный регламент является официальным нормативным документом, на его основе составляют опытно-промышленный и промышленный регламенты. Для последних двух необходима специальная производственная площадка, аттестованная под изготовление похожего продукта, как и разработанный препарат (рекомбинантные белки, вакцинные препараты, противоопухолевые препараты и т. д.). Необходимо перенести лабораторную технологию получения продукта в больший масштаб на промышленное оборудование, отработать регламентированный процесс получения и оптимизировать технологию с учетом новых объемов. Таким образом, на промышленных производственных площадках по опытно-промышленному и промышленному регламенту получают опытные партии препарата, которые затем необходимо проверять на соответствие всем показателям, которые были установлены разработчиками после получения оптимальной партии по лабораторному регламенту. Все требования к полученному препарату описаны в нормативном документе — фармацевтической статье предприятия (ФСП).
ФСП пишут по тем методам, с помощью которых анализируют полученный препарат в соответствии с государственной фармакопеей. Для включения метода в ФСП необходимо использовать либо стандартизированные методы, приведенные в фармакопее, либо валидированные методы, которые были использованы, но отсутствуют в фармакопее или отличаются по условиям проведения от описанных. Чем больше активных (целевых) и вспомогательных компонентов в препарате, тем больше методов содержит ФСП. Необходимо провести количественный анализ активного компонента и примесей, полный качественный анализ, а также подтвердить сохранение функциональной активности основного компонента.
Зачем нужна фармацевтическая статья предприятия? В технологическом процессе получения препарата могут возникнуть непредвиденные неполадки на какой-либо стадии производства. Для выявления несоответствия продукта (брака производства) необходимо проводить анализ каждой партии. Если была получена бракованная партия, ее можно будет легко выявить, проведя все анализы и сравнив с установленными нормами в ФСП.
После получения опытных партий необходимо изучить стабильность полученного препарата, чтобы доказать, что за указанный промежуток времени (срок годности) не происходит никаких существенных изменений и свойства будущего лекарства остаются неизменными. Стандартный срок хранения лекарственных средств — от полугода до трех лет. Для противоопухолевых препаратов — два года. Для конкурентоспособности и рентабельности будущего лекарства необходимо придерживаться таких же сроков годности, а также ориентироваться на аналоги. Однако ждать два года, чтобы узнать, стабилен ли препарат и проходит ли он по всем нормам и стандартам, нет необходимости. Существуют протоколы, описанные в фармакопее (ОФС.1.1.0009.15 «Сроки годности лекарственных средств»), позволяющие сократить период исследования до года и даже шести месяцев, используя более агрессивные условия исследования. Если препарат по всем показателям сохраняет количественные, качественные и функциональные характеристики, указанные в ФСП, следующий этап — проведение доклинических исследований на животных. На все перечисленные стадии оформляют нормативные документы: регламенты на производство, отчеты о валидации, акты наработки, ФСП, протоколы анализа партий, подтверждающие соответствие полученного продукта описанному в документах.
Для изучения безопасности и эффективности полученного препарата на лабораторных животных утверждается план доклинических исследований, в котором перечислены все этапы исследования и их последовательность. План и модели проведения исследований составляются в зависимости от типа разработанного препарата и описаны в «Руководстве по проведению доклинических исследований лекарственных средств». Для оформления регистрационного досье необходимо провести полные доклинические исследования: исследование нескольких видов токсичности (общетоксическое действие, аллергизирующие свойства, иммунотоксическое действие, репродуктивная токсичность и др.), эффективности действия (например, противоопухолевый эффект нового препарата в сравнении с аналогами), изучить фармакокинетику. Все полученные данные обрабатывают статистически и оформляют в нормативный документ — отчет о доклинических исследованиях с прикреплением первичных результатов. На основании полученных данных, в случае если препарат обладает эффективностью и при этом безопасен для применения, разработчики пишут план проведения первой стадии клинических испытаний, проект инструкции по применению и проект брошюры исследователя. Из составленных документов формируется регистрационное досье, которое и подается на рассмотрение в Министерство здравоохранения России с другими сопутствующими документами.
До последнего этапа, описанного в данной статье, доходят немногие разработки. Путь от научной идеи до регистрации может занимать от трех лет до десятилетий. При наличии оформившейся идеи, прошедшей предварительные фундаментальные исследования, все описанные этапы исследования можно провести за три-пять лет. А дальше препарат ждет еще более сложный, но не менее интересный путь: клинические испытания, регистрация, производство и выход на рынок — при условии наличия хороших результатов на этапе клинических испытаний.
Елена Никольская, кандидат химических наук, старший научный сотрудник ИБХФ РАН
Источник
ГОДЫ РАБОТЫ ДЛЯ ТАБЛЕТКИ. КАК СОЗДАЮТСЯ ЛЕКАРСТВА?
Современную медицину трудно представить без использования в ней лекарств. под лекарственным средством подразумевается определенная лекарственная форма в определенном режиме дозирования, направленная на человека и предназначенная для профилактики, лечения заболеваний и иных медицинских целей.
К лекарственным средствам примыкает парафармацевтика, куда входят средства гигиены, ухода за больными, БАД и некоторые другие категории товаров. Лекарственные средства попадают во внимание сразу двух наук — фармакологии и клинической фармакологии. Первая занимается всеми этапами создания препаратов — от разработки до вывода на рынок, вторая изучает свойства ЛС и знакомит практикующих врачей с новыми препаратами, рассказывая о результатах их применения в клинической практике.
Среди лекарств есть как долгожители, например, ацетилсалициловая кислота, появившаяся на фармрынке в середине XIX в., так и новые иммунобиологические препараты.
Как отмечает главный клинический фармаколог Департамента здравоохранения Москвы, д.м.н., проф. Марина Журавлева, условно ЛС можно разделить на две большие группы: симптоматические, которые, как следует из названия, направлены прежде всего на подавление симптомов, и патогенетические, воздействующие на само заболевание.
КАК СЕГОДНЯ СОЗДАЮТСЯ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА?
Важно знать, что фармрынок находится под более жестким контролем, чем, скажем, косметический или продовольственный, поэтому участникам необходимо строго соблюдать все этапы вывода и обращения препаратов на нем и контролировать их качество.
При создании нового ЛС сначала разрабатываются формулы химических соединений, которые подходят для лечения нужного заболевания. Обычно этот этап длится 3–5 лет, а его итогом становятся 10–100 молекул. Из них выбирают несколько формул и изучают свойства их молекул, чтобы они могли попасть в биологический объект. Затем следует этап доклинических исследований на животных. Для них используются определенные генетически чистые линии животных, которые могут давать определенные реакции на разные ЛС без погрешностей. Это могут быть крысы, мыши, кролики, собаки породы бигль, минипиги и шимпанзе. ДКИ помогают изучить основные свойства новых молекул, и в конечном итоге из всех испытываемых формул остается самая лучшая. Как и разработка формул, доклинические исследования длятся от 3 до 5 лет. Если раньше производители допускали мысль, что если препарат хорошо показал себя во время испытаний на животных, то он уже не потребует столь же тщательных тестов на людях, то теперь подобный подход исключен. Действительно, некоторые ЛС, например, психотропные прекрасно действовали на животных, однако у людей они могли вызвать непредсказуемые реакции. Поэтому так важен третий этап — клинические исследования, которые делятся на 3 фазы.
Для начала препарат испытывается на здоровых добровольцах. Они получают разовую дозу ЛС. На этом этапе важно определить, насколько сильно выражено токсичное действие препарата. Далее в течение 1,5–2 лет ЛС тестируется на нескольких группах пациентов. Именно тогда изучается режим дозировки и совместимость с другими ЛП, поскольку принимающие их пациенты могут иметь сопутствующие патологии, например, сахарный диабет или сердечно-сосудистые заболевания. Интересно, что мотивы участия во второй фазе КИ у пациентов разные (в отличие от испытаний на здоровых добровольцах, денежного вознаграждения здесь не предусмотрено): кто–то хочет попробовать новый препарат, кем–то движет альтруизм и желание сделать что–то для блага других, иными же любопытство. В любом случае у пациента есть возможность выйти из исследования, как только он этого захочет.
После получения результатов они анализируются и обрабатываются, а затем производитель представляет их в регуляторные органы.
Если регулятора устраивают результаты КИ, то они переходят в третью фазу, в которой участвуют до 10–15 стран. К слову, здесь у нашей страны есть преимущество — на большой территории проживают представители десятков национальностей, что означает обширный генофонд, поэтому при желании мы можем проводить третью фазу КИ без участия в ней других государств. При заключительной фазе препарат испытывается на разных популяциях в течение большого промежутка времени — в отдельных случаях он может доходить до 80 лет.
После КИ производитель регистрирует препарат и выводит его на рынок.
Надо понимать, что даже после успешного вывода ЛС на рынок за ним необходимо следить, т.к. возможно появление нежелательных эффектов или новых реакций даже спустя годы с начала его обращения.
Стоит отметить, что раньше требования к выводу на рынок ЛС не были такими жесткими: во-первых, использовались простые молекулы, во вторых, еще не были в полной мере разработаны международные стандарты качества, например, GCP (Good clinical practice).
Первыми о новинках узнают клинические фармакологи, которые затем проводят обучающие семинары для врачей, где рассказывают о недавно появившихся ЛС. Кроме того, врачи узнают о новых препаратах и на профессиональных конференциях, где обмениваются опытом с коллегами.
ОРИГИНАЛЫ И ДЖЕНЕРИКИ — ПОХОЖЕ, НО НЕ ТО ЖЕ
При выходе на рынок оригинальный препарат получает торговое наименование. Так производитель хочет сделать свое ЛС узнаваемым. Кроме того, оно позволяет лучше контролировать качество препарата. Оригинальный препарат также имеет патент, который в среднем действует 20 лет. После этого срока другие фармпроизводители имеют право приобретать фармсубстанцию для его производства или синтезировать ее самостоятельно, а потом выпускать ЛС на рынок. Именно по такой схеме создается большинство дженериков. Вместо долгих ДКИ и КИ им нужно пройти исследования на биоэквивалентность и доказать, что они так же эффективны, как и оригинальный препарат. В среднем этот процесс занимает 3–5 лет, тогда как оригиналу требуется от 10 до 20 лет разработки и исследований, сопровождающихся значительными денежными вложениями, которые в дальнейшем влияют на отпускную цену препарата. Появление дженериков делает ЛС более доступными по цене для потребителя.
Отдельно стоит сказать об эффекте плацебо, когда пациент под видом ЛС получает безопасное вещество без лечебного и побочного эффекта, но не догадывается об этом, считая, что принимает препарат. При этом состояние больного может улучшиться благодаря его вере в то, что ЛС поможет, иногда положительная динамика отмечается в 50% случаев при использовании плацебо. Считается, что во время приема в организме вырабатываются эндорфиноподобные вещества, которые уменьшают боль и воспаление. Однако все это возможно, только если больной внушил себе, что препарат эффективен, и доверяет врачу, который его назначил. Сегодня плацебо используется только в КИ, когда его дают одной из групп пациентов, при этом ни они, ни врачи не знают, что получают именно его.
По материалам лекции «Что такое лекарства и как их принимать» в рамках лектория «Бегу к врачу»
Источник
