Гомоцистеин, как фактор риска развития психоневрологических расстройств.
Опубликовано пт, 13/09/2019 — 09:13
В психоневрологической литературе появилось множество публикаций о роли гомоцистеина (Hcy) — серосодержащей аминокислоты, которая не является диетической составляющей и не образует белки.
Гомоцистеин получается исключительно вследствии деметилирования метионина — аминокислоты, входящей в растительные и животные белки и являющейся основным источником белковых атомов серы.
Процесс деметилирования является важным метаболическим путем, приводящим к важным реакциям метилирования в организме. Гомоцистеин либо повторно метилируется в метионин ( процесс, который использует фолат и витамин B12 в качестве кофакторов) , либо катаболизируется путем транссульфурации в цистатионин, если присутствует избыток Hcy ( с использованием витамина B6 в качестве кофактора).
Ферменты метаболизма гомоцистеина
Три основных фермента участвуют в метаболизме гомоцистеина : метионинсинтаза (MS) и 5-метилтетрагидрофолатредуктаза (MHTFR) в реметилировании и цистатион- b- синтаза (CBS) в транссульфурации. Эти ферменты, наряду с коэнзимами, поддерживают внутриклеточную концентрацию гомоцистеина в узком диапазоне, даже если его уровни в плазме значительно различаются.
Гомоцистеин в плазме примерно на 70% связан с альбумином и существует во многих формах: пониженная, окисленная и смешанные дисульфиды, содержащие гомоцистеин и другие тиолы.
Лабораторные исследования
В большинстве лабораторий измеряется общий пул гомоцистеина (tHcy) в плазме, обычно из образца натощак. Тест на гомоцистеин может быть выполнен путем измерения tHcy через 2-8 часов после пероральной метиониновой нагрузки (100 мг метионина на кг массы тела).
Нормальный диапазон плазмы для tHcy между 5 и 15 мкмоль / л. Гипергомоцистеинемия довольно распространена, и повышенные уровни Hcy могут быть умеренными (15-30 мкмоль / л), промежуточными (31-100 мкмоль / л) или тяжелыми (> 100 мкмоль / л).
Гипергомоцистенемия
Гомоцистеин признан независимым фактором риска развития атеросклероза коронарных, церебральных и периферических артерий. Высокие уровни гомоцистеина вызывают повреждение эндотелиальных клеток вследствие нарушения эндотелиально-зависимой вазодилатации, активности эндогенного активатора плазминогена тканевого типа и снижения синтеза эндотелиальной ДНК. Высокие уровни Hcy также приводят к снижению внутриклеточных уровней аденозина, который обладает кардио- и вазопротекторным эффектом. Hcy вызывает высвобождение многих медиаторов воспаления, которые играют активную роль в патогенезе атеросклерозе, таких как TNF a , стоит также отметить и его влияние на рецептор для прогрессирующего гликирования, конечные продукты (RAGE) и его сигнальный лиганд (EN-RAGE). Тромбоз усиливается за счет воздействия на агрегацию тромбоцитов, увеличенный синтез тромбоксана A и уменьшенный синтез простациклина а каскад свертывания — за счет активация факторов V, X и XII и ингибирования природных антикоагулянтов. Hcy способствует росту гладких мышц и связыванию липопротеина (а) с фибрином.
Гомоцистеин также может оказывать прямое нейротоксическое действие через индукцию апоптоза и NMDA-опосредованную эксайтотоксичность, а его метаболит гомоцистеиновая кислота также является эксайтотоксичной. В эксперименте было показано, что воздействие гомоцистеина на нейроны гиппокампа крыс приводит к активации поли-АДФ-рибозной полимеризации (PARP) и истощению NAD, которые предшествуют митохондриальной дисфункции, окислительному стрессу, активации каспазы и апоптозу нейронов.
Причины гипергомоцистенемии
Причины повышенных уровней Hcy многочисленны и могут быть генетическими или приобретенными. Наиболее распространенной генетической аномалией метаболизма гомоцистеина является замена на нуклеотид 677 (C677T) в гене, кодирующем фермент MTHFR, что делает его примерно на 50% менее активным. В популяционных исследованиях в западных странах 9-17% населения были гомозиготными по этому мутантному ферменту, а 30-41% — гетерозиготными. Гомозиготный дефицит CBS встречается редко и вызывает гомоцистинурию, но ее гетерозиготный дефицит, приводящий к умеренному повышению Hcy, присутствует у 1 из 300 человек.
Приобретенные причины гипергомоцистеинемии включают дефицит кофакторов (витамины B12, B6 и фолат), возраст, заболевания, такие как почечная недостаточность и гипотиреоз, лекарства, которые влияют на метаболизм витаминов B12, B6 или фолата, и факторы образа жизни, такие как курение сигарет. алкоголизм, диета и малоподвижный образ жизни.
Гомоцистеин и психоневрологические расстройства
Вероятно, высокий уровень гомоцистеина может привести к повреждению головного мозга и психоневрологическим расстройствам. По сути , гомоцистеин является проатерогенным и протромботическим, что повышает риск возникновения цереброваскулярных заболеваний и может оказывать прямое нейротоксическое действие. И , действительно , исследования подтверждают увеличение распространенности инсульта и сосудистой деменции у лиц с гипергомоцистеинемией. Отношения гомоцистеина с депрессией , как, впрочем, и с эпилепсией все еще носят предварительный характер.
Напомним читателю, что гипергомоцистеинемию следует лечить фолиевой кислотой ( фолиевая кислота в дозах от 0,5 до 5 мг фолата в день снижает уровень гомоцистеина на 25%). Исследование, сравнивающее дозы 0,2, 0,4, 0,6, 0,8 и 1,0 мг фолиевой кислоты в день, продемонстрировало максимальное снижение Hcy при дозе 0,8 мг, причем бетаин был менее эффективным. Метаанализ действия витамина B12 показал, что доза от 0,02 до 1 мг / день вызывает дополнительное снижение Hcy примерно на 7% . Отметим, что лечение фолиевой кислотой сопряжено с риском ускоренной подострой комбинированной дегенерации спинного мозга у лиц с субклинической недостаточностью витамина В12. Этого можно избежать, либо исключив дефицит витамина B12 до начала терапии фолатом, либо добавив фолиевую кислоту с витамином B12 в дозе 400 м.г / день или больше. Длительное лечение витамином B6 в дозах, превышающих 400 мг / день, может вызвать сенсорную периферическую невропатию. В Соединенных Штатах Америки существует обязательное требование, чтобы мука и крупы были обогащены 140 мкг фолиевой кислоты на 100 г муки, и, по оценкам, это связано с 3% снижением риска стеноза коронарной артерии, связанного с гомоцистеином.
Инсульт
Гомоцистеин считается независимым фактором риска развития цереброваскулярных заболеваний, с суммарным отношением шансов 1,9 на 5 мкмоль / л увеличения гомоцистеина в плазме. Исследователи обнаружили значительную тенденцию к увеличению риска инсульта с увеличением tHcy, в то время как исследование женщин выявило повышенный риск инфаркта миокарда и инсульта только у пациентов, у которых уровень гомоцистеина составлял не менее 13,26 мкмоль / л. Роттердамское исследование обнаружило положительную корреляцию между увеличением tHcy и риском инсульта, особенно лакунарными, с увеличением риска всех инсультов на 7% на 1 мкмоль / л при повышении tHcy.
Сосудистая деменция
Связь гомоцистеина с инсультом также делает его фактором риска для возникновения сосудистой деменции (VaD). Исследователи также отметили, что обнаружили, что Hcy является значимым детерминантом глубокой, но не перивентрикулярной гиперинтенсивности.
Болезнь Альцгеймера
То, что гомоцистеин может быть связан с нейродегенеративным заболеванием, является интересным открытием, которое было подтверждено многими авторами. Ряд последних продемонстрировал корреляцию между уровнями гомоцистеина и выраженностью когнитивных нарушений. Отмечено, что у пациентов с исходным уровнем tHcy в верхних двух тертилях через 3 года наблюдалась значительно более высокая атрофия височной доли, чем у пациентов с самым низкими тертилями, предполагают, что повышенные уровни tHcy могут определять и темп прогрессирования заболевания. Перекрестное МРТ исследование описало подобную корреляцию между высокими уровнями гомоцистеина и церебральной атрофией у пожилых людей, что предполагает возможность того, что гипергомоцистеинемия является действительно нейротоксической.
Депрессия
Создается впечатление, что связь между депрессией и витаминами группы В, в частности фолиевой кислотой и витамином В12, представляет интерес для исследователей гораздо болший, чем акцент на гомоцистенемии. В двух крупных корреляционных исследованиях была обнаружена связь депрессии с фолиевой кислотой и B12, а не с уровнями гомоцистеина. Интересно отметить, что у 50% стационарных пациентов с депрессией регистрируются повышенные уровни гомоцистеина и только у нескольких пациентов с низким содержанием фолиевой кислоты в эритроцитах, а у субъектов с высокими уровнями гомоцистеина были более выраженные баллы по шкале оценки депрессии по Гамильтону (HDRS). Исследование депрессии с поздним началом обнаружило более высокие показатели мутации C677T MHTFR в этой группе по сравнению с депрессией с ранним началом. Относительно большое число пациентов с депрессией с субклиническим дефицитом витаминов группы В предполагает, что эти изменения могут быть результатом анорексии, связанной с депрессией, а не участвовать в патогенезе депрессии. Следует отметить, что дефицит фолата связан с плохой реакцией на антидепрессанты, что позволяет предположить, что увеличение фолата может и повысить эффективность терапии депрессии.
Снижение уровня гомоцистеина в плазме у женщин, принимающих фолат и флуоксетин, коррелирует с улучшением, в то время как уровни витамина B12 не связаны с клиническим ответом. Вероятно, дифференциальный ответ женщин на прием фолиевой кислоты может быть вызван тем, что мужчинам требуется больше добавок фолата, чтобы существеннго изменить уровень фолата в сыворотке и уровень гомоцистеина. Таким образом, хотя никаких проспективных исследований не проводилось, есть некоторые свидетельства того, что статус фолиевой кислоты и гомоцистеина предсказывает тяжесть депрессии и реакцию на лечение антидепрессантами, и что добавка фолиевой кислоты эффективно улучшает реакцию на флуоксетин.
Алкоголизм
Гипергомоцистеинемия часто фиксируется при хроническом алкоголизме. Возможно, что атрофия мозга, наблюдаемая у пациентов с алкоголизмом, может быть связана с высоким уровнем гомоцистеина.
Эпилепсия
Введение высоких доз гомоцистеина животным приводит к судорожному припадку. Кроме того, многие противосудорожные препараты снижают уровень фолиевой кислоты, тем самым повышая и уровень Hcy. Высокие уровни Hcy у эпилептиков также влияют на тератогенное действие противосудорожных препаратов, что приводит к рекомендации Американской академии неврологии, касающимся того , что все женщины детородного возраста, принимающие противосудорожные препараты, должны потреблять не менее 0,4 мг / день фолиевой кислоты.
Болезнь Паркинсона
Гипергомоцистеинемия была описана у пациентов с болезнью Паркинсона , что , вероятно, является результатом образования S-аденилгомоцистеина во время метаболизма леводопы, т.е. она является вторичной по отношению к лечению леводопой. Гипергомоцистеинемия более тяжелая у пациентов с болезнью Паркинсона , гомозиготных по мутации CTH7T MTHFR, но отмечается даже у гетерозигот, чем у тех, у кого вообще нет данной мутации.
Источник
ГОМОЦИСТЕИН — АМИНОКИСЛОТА, ПОВРЕЖДАЮЩАЯ СОСУДЫ
Ранее мы говорили о том, что избыточное потребление соли и сахара является фактором, угрожающих нашим кровеносным сосудам. Сегодня речь пойдет об аминокислоте гомоцистеине, так как многие даже не подозревают, какую опасность может таить эта аминокислота.
Что такое ГОМОЦИСТЕИН?
Для начала напомним Вам о том, что белки состоят из аминокислот, которые в свою очередь делятся на заменимые (синтезируемые в организме) и незаменимые (не синтезируемые в организме). Так вот, гомоцистеин — аминокислота, которая не поступает с пищей, а синтезируется в клетках организма, т.е. относится к заменимым. Далее, гомоцистеин под воздействием витаминов группы В и фолиевой кислоты превращается в необходимые для организма безвредные вещества.
Чем опасен высокий уровень ГОМОЦИСТЕИНА в крови?
Повреждает внутреннюю стенку сосудов, что в свою очередь ведет к образованию в местах повреждения холестериновых бляшек
Активизирует свертывающую систему крови и приводит к развитию атеросклероза, артериальных и венозных тромбозов, что чревато инфарктом или инсультом
Во время беременности приводить к грубым порокам развития нервной системы плода
Повышает риск прерывания беременности
Что может стать причиной повышения уровня гомоцестеина?
Дефицит фолатов и витаминов группы В (B6, B12 и B1)
Злоупотребление кофе (более 4-5 чашек в день)
Нарушение работы почек
Кто подвержен риску?
Беременные, имевшие ранее акушерские осложнения
Лица с артериальными/венозными тромбозами в анамнезе, ишемической болезнью сердца
Женщины в возрасте до 50 лет, у родственников которых были инсульты, инфаркты и тромбозы
Лица, ведущие сидячий образ жизни (с ожирением)
Хронически злоупотребляющие алкоголем
Как предупредить повышение уровня гомоцистеина?
Контролировать уровень витаминов группы В и фолиевой кислоты в организме.
Умеренно употреблять продукты источники метионина, из которого синтезируется гомоцистеин (мясо, сыр, творог, яйца).
Чаще включать в рацион продукты источники омега-3 жирных кислот и витаминов группы B (жирные сорта рыбы, грецкие орехи, семена льна/масло, овсяная крупа, зелень, печень говяжья)
Вести активный образ жизни (регулярная умеренная физическая активность).
Не злоупотреблять кофе и алкоголем
Отказаться от табакокурения
НОРМЫ гомоцистеина для взрослых!
Средняя норма гомоцистеина в крови не более 10 мкмоль/л.
Для беременных и планирующих беременность – менее 8 мкмоль/л (во 2-3 триместре не более 4-6 мкмоль/л).
Повышение от 10 до 20 мкмоль/л — легкое,
от 20 до 29 – умеренное,
от 30 и выше – тяжелое.
Помните! Высокий уровень гомоцистеина никак не ощущается и не проявляется, поэтому лицам, находящимся в группе риска, рекомендуется периодически проверять его уровень.
Источник
Гомоцистеин – предиктор патологических изменений в организме человека
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
Несмотря на то, что гомоцистеин впервые описали еще в 1932 году, основные публикации о связи повышенного содержания гомоцистеина с патологическими состояниями человека (сердечно–сосудистыми заболеваниями, патологиями беременности, нервно–психическими расстройствами) появились только в последние десятилетия [1–4]. Тогда же стали проводиться популяционные исследования, связанные с гипергомоцистеинемией [5].
Гомоцистеин (Hcy) – природная серосодержащая аминокислота, не встречающаяся в белках. Hcy – продукт метаболизма метионина (Met) – одной из 8 незаменимых аминокислот организма.
В плазме крови свободный (восстановленный) Hcy присутствует в небольших количествах 1–2% (рис. 1). Примерно 20% находится в окисленном состоянии, преимущественно в виде смешанного дисульфида цистеинил гомоцистеина и гомоцистина. Около 80% Hcy связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином, образуя дисульфидную связь с цистеином–34.
Метаболизм гомоцистеина происходит с участием ряда ферментов, основные из которых: метилентетрагидрофолатредуктаза (МТГФР) и цистатион– β –синтетаза (ЦВС).
Помимо ферментов, важную роль в метаболизме гомоцистеина выполняют витамины В 6 , В 12 и фолиевая кислота.
Met преобразуется в S–аденозилметионин (SAM) при участии фермента метионинаденозилтрансферазы. В результате реакций метилирования, осуществляемых метилтрансферазами, SAM превращается в S–аденозилгомоцистеин (SAH). В дальнейшем SAH подвергается гидролизу посредством SAH–гидролазы с образованием Hcy и аденозина. Этот каскад ферментативных реакций, обозначаемый как трансметилирование, происходит едва ли не в каждой клетке человеческого организма.
SAM–зависимые реакции трансметилирования важны для множества клеточных процессов, таких как метилирование нуклеиновых кислот, протеинов и фосфолипидов.
Существует несколько путей биотрансформации Hcy в организме человека [6]. Он может обратно преобразоваться в Met двумя способами (рис. 2). Во–первых, Met может быть восстановлен из Hcy с помощью метионинсинтазы (MC), использующей в качестве донора метильной группы 5–метил–тетрагидрофолат (5–MeTHF). Этот путь реметилирования распространен повсеместно, в основном в клетках печени, а у некоторых видов в почках. Во–вторых, глицин–бетаин (NNN–триметилглицин) может также повторно метилироваться до Met с участием бетаингомоцистеинметилтрансферазы (БГМТ). Hcy может также превращаться в цистеин. Под действием цистатионин– β –синтазы Hcy и серин образуют цистатионин, который может разрушаться цистатионин– γ –лиазой до цистеина и α –кетобутирата, метаболизируемого далее ферментами до сукцинил–КоА. Эта серия реакций, превращающая Hcy в цистеин, происходит в печени, почках, тонком кишечнике и поджелудочной железе. Hcy также может выводиться из клеток в кровь, но транспортеры этого процесса пока не идентифицированы.
Эти два пути превращения Hcy (реметилирование до Met, требующее наличия фолата и В 12 , и превращение в цистатионин, требующее пиродоксаль фосфата) координируются S–аденозилметионином, действующим как аллостерический ингибитор метилентетрагидрофолатредуктазы и как активатор цистатионин– b –синтазы.
В многочисленных популяционных исследованиях нижний уровень содержания гомоцистеина обычно определяется достаточно однозначно (5 μ моль/л), а вот верхний предел обычно варьирует между 10 и 20 m моль/л – в зависимости от возраста, пола, этнической группы и особенностей потребления фолатов.
Различные наследственные и приобретенные нарушения в организме приводят к тому, что Hcy не утилизируется. В этом случае он накапливается в организме и становится для него опасным, вызывая ряд патологических эффектов. Различают несколько форм гипергомоцистеинемии (ГГЦ) [2].
Тяжелая форма ГГЦ (>100 m моль/л)
Причиной могут быть:
– наследственная гомоцистеинурия, например, вследствие гомозиготности по дефектным генам энзимов биосинтеза метионина – цистатионин– b –синтазе или 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазе;
– наследственные нарушения утилизации витамина В 12 ;
– серьезный дефицит витамина В 12 .
Умеренная форма ГГЦ (30–100 m моль/л)
– тяжелое нарушение функции почек (снижение клиренса гомоцистеина почками);
– умеренный дефицит В 12 ;
– серьезный дефицит фолатов.
Легкая форма ГГЦ (10–30 μ моль/л)
Причинами могут служить:
– ‑гетерозиготность по дефектному гену цистатионин– b –синтазы;
– ‑гомозиготность по замене основания С677Т в гене 5,10–метилентетрагидрофолатредуктазы;
– небольшой дефицит фолата и витамина В 12 ;
– недостаток тироидных гормонов;
Метаболизм Hcy сильно зависит от кофакторов – производных витаминов. Поэтому дефицит любого из витаминов (В 12 , фолиевой кислоты и В 6 ) может привести к ГГЦ.
Генетические мутации также могут вызвать гипергомоцистеинемию, в частности, дефекты энзимов – цистатионин β –синтазы и цистатионин γ –лиазы или метилентетрагидрофолатредуктазы.
При исследовании полиморфизма по гену метилентетрагидрофолат редуктазы (MTHER), связанного с заменой 677С → T, установлено, что у 10–16% популяции наблюдается гомозиготность по варианту ТТ, а носители этого варианта характеризуются повышенным содержанием Hcy. Если же лица, генетически предрасположенные к повышенному уровню Hcy, курят и употребляют много кофе, то они становятся особенно чувствительны к увеличению концентрации Hcy. Генотип c заменой 677С → T в гене MTHER предрасположен к повышенному риску дефектов нервной трубки и сердечно–сосудистых заболеваний [7,8].
Исследованиями в течение последних 15 лет установлено, что гомоцистеин является ранжированным независимым фактором риска сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) — инфаркта миокарда, инсульта и венозной тромбоэмболии, атеросклероза [9,10]. Полагают, что гипергомоцистеинемия – более информативный показатель развития болезней сердечно–сосудистой системы, чем холестерин [11].
Hcy повреждает стенки сосудов, делая их поверхность рыхлой. На поврежденную поверхность осаждаются холестерин и кальций, образуя атеросклеротическую бляшку. Повышенный уровень Hcy усиливает тромбообразование. Повышение уровня гомоцистеина крови на 5 мкмоль/л приводит к увеличению риска атеросклеротического поражения сосудов на 80% у женщин и на 60% у мужчин.
Тормозя работу противосвертывающей системы, гомоцистеинемия является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни, при ее наличии увеличивается риск развития тромбозов и глубоких вен. Особому риску подвергаются больные сахарным диабетом.
Показано, что при увеличении уровня Hcy в плазме на 2,5 μ моль/л риск инфаркта миокарда возрастает на 10%, а риск инсульта – на 20% [12]. Повышенный уровень гомоцистеина является серьезным предиктором смертности людей с предшествующими ССЗ или выявленными другими факторами риска [13].
Механизмами влияния гомоцистеинемии на сосуды могут быть повреждения под действием окислительного стресса, нарушения выделения окиси азота, изменения гомеостаза и активации воспалительных путей.
Возможен и вариант, что высокие уровни Hcy являются только маркером ССЗ, то есть связь между ними опосредована другими факторами (нарушением функции почек, дефицитом фолатов и витаминов В 12 и В 6 ), которые влияют как на уровень Hcy, так и на развитие сосудистых заболеваний.
Гипергомоцистеинемия часто встречается среди пациентов с хронической почечной недостаточностью (когда функции почек снижены, но не настолько, чтобы требовалась замещающая терапия) и наблюдается почти всегда на конечной стадии почечных заболеваний [14]. Этот факт особенно важен для части пациентов, у которых имеется сердечно–сосудистая недостаточность: риск летального исхода у них повышается в 30 раз по сравнению с основной группой пациентов.
При почечной недостаточности уровни Hcy возрастают, большинство пациентов на диализе (>85%) демонстрируют умеренную степень гипергомоцистеинемии. Клиренс креатинина, определяющий наличие почечной недостаточности, обратно коррелирует с уровнем плазменного Hcy. Исследования, проведенные на здоровых людях и больных диабетом, подтвердили обратную взаимосвязь между уровнем Hcy и функцией почек, а также роль креатинина как маркера почечной недостаточности [15].
Микротромбообразование приводит к нарушению маточного и фетоплацентарного кровообращения, что может быть причиной бесплодия и невынашивания беременности, в связи с чем определение уровня Hcy актуально в акушерской практике для прогнозирования возможных осложнений во время беременности и родов. Изменение уровня Hcy может быть связано с недостатком фолатов, оказывающим множественные эффекты на внутриутробное развитие плода [16]. На более поздних сроках беременности гипергомоцистеинемия является причиной развития хронической фетоплацентарной недостаточности, хронической внутриутробной гипоксии плода, и как следствие – внутриутробной гипотрофии плода. Повышение уровня гомоцистеина – одна из причин рождения детей с пороками развития (дефекты нервной трубки). Ввиду этих обстоятельств рекомендуется проверять уровень гомоцистеина у женщин–рожениц с бывшими ранее акушерскими осложнениями или имеющих родственников, у которых были инсульты, инфаркты и тромбозы в достаточно раннем возрасте.
Имеется целый ряд посылок, указывающих на связь между увеличением содержания гомоцистеина и нарушениями когнитивной функции и психическими расстройствами. Повышение уровня Hcy в крови до 14,5 μ моль/л приводит к двукратному увеличению риска возникновения болезни Альцгеймера в возрасте свыше 60 лет [17]. Показано, что увеличение концентрации Hcy в крови прямо коррелирует с когнитивными расстройствами у лиц пожилого возраста [18].
Среди факторов, влияющих на содержание гомоцистеина в крови, следует выделить описанную выше генетическую предрасположенность к повышению уровня Hcy, курение, диету (употребление большого количества белковых продуктов, кофе, витаминов группы В, фолатов).
Популяционные исследования позволили проанализировать связь пищевых факторов (витаминов группы В, белков и метионина), курения, потребления кофе, биохимических детерминант (содержания в плазме креатинина, В 6 , В 12 , фолатов) и других факторов (индекс массы тела, артериальное давление и антигипертензивные препараты) с уровнем гомоцистеина. Кроме кровяного давления, все остальные факторы были связаны с содержанием Hcy. Например, у курящих содержание Hcy было на 1,5 μмоль/л выше, чем у некурящих. Содержание фолатов было наиболее выраженной детерминантой уровня Hcy. Различия в уровне Hcy при самой высокой и самой низкой концентрации фолатов составили 4 μ моль/л, а при действии других факторов находились в интервале 0,5–2,0 μ моль/л. Детерминанты содержания Нcy сильно варьировали в зависимости от пола и возраста, а также от особенностей национальной диеты в разных странах, связанных с содержанием витаминов группы В [19].
Самой частой причиной ГГЦ является дефицит фолиевой кислоты, а также нехватка витамина В 12 , которая даже при достаточном поступлении фолиевой кислоты может вести к накоплению гомоцистеина.
Некоторые препараты (например, пеницилламин, циклоспорин, метотрексат, карбамазепин, фенитоин, 6–азауридин, закись азота), могут повышать уровень гомоцистеина. Механизм действия этих факторов обусловлен либо прямым, либо непрямым антагонизмом с ферментами или кофакторами, участвующими в метаболизме Hcy.
Причинами увеличения содержания Hcy в крови может являться и ряд заболеваний (хроническая почечная недостаточность, гипофункция щитовидной железы, В 12 –дефицитная анемия, онкологические заболевания).
Неоднозначным является влияние физической нагрузки на уровень Hcy. Так, показано [20], что после марафона в организме у бегунов (за исключением профессиональных спортсменов) отмечается резкое повышение содержания Hcy. В других работах повышение концентрации Hcy, наблюдаемое у спортсменов, связывают с диетой [21]. Дозированный прием витаминов В 6 , В 12 и фолиевой кислоты позволяет предупредить возможные осложнения.
Хотя еще точно не доказано, что терапия, снижающая уровни гомоцистеина, уменьшает риск CCЗ, но она является недорогой и продолжает применяться. Целью терапии должно быть снижение уровня гомоцистеина у пациентов с высоким риском сердечных заболеваний до 10 μ моль/л.
У пациентов с низкой и умеренной формой гипергомоцистенемии можно добиться снижения уровня Hcy до нормального, назначая либо фолиевую кислоту от 0,4 до 5 мг/сут., либо витамин B 12 в дозе от 0,5 до 1 мг/сут., либо используя оба препарата. Лечение менее эффективно у пациентов с почечными заболеваниями.
Общепризнанным является применение с целью лечения гомоцистеинемии фолиевой кислоты, фолиевой кислоты в комбинации с витаминами B 6 и B 12 и комбинации витаминов B 6 и B 12 , применение препаратов типа кардоната (комбинированный препарат, содержащий коэнзимы В 1 , В 6 , В 12 , а также карнитин и лизин). Фолиевая кислота, первоначально обнаруженная в шпинате, присутствует в большинстве растительных продуктов, имеющих листья (потому и называется так, от латинского слова folium – лист), в зеленых овощах, рыбе и печени.
Но есть данные, которые свидетельствуют о том, что терапевтическое вмешательство при повышении уровня Hсy не должно ограничиваться восполнением недостатка витаминов и фолатов и борьбой с общеизвестными факторами риска, такими как курение и избыточное потребление кофе.
Так, показано, что терапия высокими дозами фолиевой кислоты, витаминами В 6 и В 12 не приводит к снижению смертности и частоты сердечно–сосудистых событий у больных с тяжелой почечной недостаточностью, а потому не может быть рекомендована с этой целью. Более того, при введении экзогенной фолиевой кислоты происходит кратковременное повышение уровня Hcy. Среди возможных причин низкой эффективности витаминотерапии авторы отмечают исключительную клиническую тяжесть и плохой краткосрочный прогноз включенных пациентов, достижение нормальных уровней Hcy только у трети участников, побочные эффекты терапии витаминами, нивелирующие ее полезное действие. Одной из причин неудачи снижения Hcy авторы считают то, что его уровень является маркером, а не причиной ССЗ [22].
Перспективным направлением в лечении гомоцистеинемии может быть применение ингибиторов гидроксиметилглутарил–КоА–редуктазы ( статинов ). Есть данные, позволяющие предполагать, что снижение уровня гомоцистеина является одним из эффектов применения статинов у пациентов с ССЗ [23].
В заключение следует заметить, что повышение уровня Hcy в крови связано как вообще с увеличением смертности в популяции, так и с заболеваниями сердечно–сосудистой системы, в частности [24]. По некоторым оценкам, если бы удалось снизить уровень Hcy на 40%, то это привело бы к сохранению 8 лет жизни на 1000 мужчин и 4 лет жизни на 1000 женщин. Это обстоятельство стимулирует внедрение мониторинга концентрации Hcy в широкую клиническую практику.
Источник
