Приложение 7. Производство лекарственных средств из растительного сырья
Производство лекарственных средств из растительного сырья
Лекарственные средства из растительного сырья имеют сложную природу и разнообразные характеристики, в связи с чем при их производстве особую роль играет контроль исходных материалов, условий хранения и переработки.
Исходными материалами при производстве лекарственных средств из растительного сырья*(1) могут быть необработанные растения, растительное сырье*(2) или промежуточные продукты. Растительное сырье должно иметь требуемое качество и сопровождаться документацией для производителя промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья. Для того чтобы убедиться в однородности состава растительного сырья, может потребоваться более подробная информация о способе его получения (выращивания). Важными факторами, влияющими на качество растительного сырья, являются выбор семян; условия выращивания и сбора. Эти факторы могут оказать влияние на стабильность готового продукта. Рекомендации в отношении системы обеспечения качества при выращивании и заготовке растений приведены в руководстве НМРС*(3) «Руководство по выращиванию и сбору исходных материалов растительного происхождения (Guideline on Good Agricultural and Collection Practice for starting materials of herbal origin).
Данное приложение распространяется на все исходные материалы растительного происхождения: лекарственные растения, растительное сырье и промежуточные продукты из растительного сырья.
Иллюстрация применения настоящего стандарта (правил GMP) к производству лекарственных средств из растительного сырья приведена в таблице*.
Правила выращивания и сбора растений
Часть I стандарта
Выращивание, сбор и заготовка растений, морских водорослей, грибов и лишайников и сбор экссудатов (выделений)
Резка и сушка растений, водорослей, грибов, лишайников и экссудатов (выделений)(1)
Отжим из растений и перегонка(2)
Измельчение, переработка экссудатов, экстракция из растений, разделение на фракции, очистка, концентрация или ферментация субстанций из растительного сырья
Дальнейшая переработка в готовую продукцию, включая упаковывание готового лекарственного средства
Примечание — Классификация исходных материалов no GMP зависит от их использования производителем лекарственного средства. Материал может быть классифицирован как активная фармацевтическая субстанция, промежуточный или готовый продукт. Ответственность за классификацию несет производитель лекарственного средства.
(1) Производитель должен убедиться, что эти стадии соответствуют требованиям, установленным при государственной регистрации. Для стадий, выполняемых в полевых условиях (в соответствии с указанными выше требованиями), следует, при необходимости, руководствоваться Правилами выращивания и сбора растений (GACP). На последующих стадиях резки и сушки следует руководствоваться правилами GMP.
(2) Экстракцию из растений и дистилляцию, если они входят в перечень заготовительных операций для обеспечения соответствия продукции требованиям спецификаций, допускается проводить в полевых условиях. При этом растения должны быть выращены в соответствии с требованиями GACP. Это допускается в исключительных случаях и должно быть отражено в требованиях, установленных при государственной регистрации. Для операций, выполняемых в полевых условиях, должно быть обеспечено ведение документации, контроль и аттестация в соответствии с требованиями GMP. Контролирующие органы могут осуществлять надзор за этими операциями.
* Данная таблица детализирует таблицу 1 части II в отношении растительного сырья.
** Опубликованы Европейским Агентством по лекарственным средствам (ЕМЕА).
Помещения и оборудование
1 Растительное сырье следует хранить в отдельных зонах. Эти зоны должны быть защищены от проникания в них насекомых и животных, особенно грызунов. Следует предусмотреть меры против распространения животных и микроорганизмов, привносимых с растительным сырьем, для предотвращения ферментации или роста плесени, а также против перекрестного загрязнения. Карантинное хранение поступившего растительного сырья и допущенного к использованию должно быть организовано в различных выгороженных зонах.
2 Зоны хранения должны хорошо проветриваться. Порядок размещения упаковок не должен препятствовать свободной циркуляции воздуха.
3 Особое внимание следует уделять обслуживанию и чистоте складских зон, в которых может образовываться пыль.
4 Для хранения растений, экстрактов, настоек и другой продукции могут потребоваться особые условия по влажности, температуре и освещенности, которые необходимо обеспечить и контролировать.
5 При отборе проб, взвешивании, смешивании и других технологических операциях с растительным сырьем и промежуточным продуктом, сопровождающихся пылеобразованием, следует принимать особые меры по поддержанию чистоты, а также по предотвращению перекрестного загрязнения (удаление пыли, выделение специальных помещений и т.п.)
6 Используемое в технологическом процессе оборудование, фильтрующие материалы и пр. должны быть совместимы с растворами экстрактов, чтобы не допустить выделение и нежелательную абсорбцию веществ, которые могут оказать влияние на продукт.
Спецификации на исходные материалы
7 Производители лекарственных средств из растительного сырья должны убедиться в том, что они используют только исходные материалы растительного происхождения, соответствующие требованиям GMP и требованиям, установленным при государственной регистрации.
Следует в полном объеме вести документацию о проведении аудитов поставщиков исходных материалов растительного происхождения, выполненных производителем лекарственного средства или по его поручению. Контрольный анализ активных субстанций имеет исключительно важное значение в оценке качества исходных материалов. Производитель должен убедиться, что поставщики растительного сырья или промежуточной продукции из лекарственного сырья выполняют требования Правил выращивания и сбора растений (GACP).
8 Помимо данных, приведенных в настоящем стандарте (Часть I, раздел 4), в спецификации на растительное сырье и промежуточные продукты, используемые для производства лекарственных средств, следует включать:
— биноминальное наименование, принятое в ботанике с указанием, при необходимости, соответствующего классификатора (например, «Классификатор растений и животных» Карла Линнея); другую информацию, например, наименование культурного сорта растения и его хемотипическую разновидность;
— подробную информацию о происхождении растения (страна или местность, и при необходимости, культура, время и способ заготовки, использование пестицидов, возможность загрязнения радиоактивными веществами и т.д.);
— указание об использовании всего растения или только его части;
— данные о методе сушки, если используются высушенные растения;
— описание растения, а также данные его макро- и микроскопического исследований;
— результаты испытаний на подлинность, в т.ч. испытания на подлинность известных активных ингредиентов или маркеров. Следует провести специальные тесты, если возникает подозрение о фальсификации или подмене лекарственного сырья; для определения подлинности необходимо иметь соответствующие образцы сравнения;
— влажность растительного сырья, определенную в соответствии с нормативным документом*(4);
— по возможности, описание основных ингредиентов, обладающих установленной фармакологической активностью, или маркеров;
— методы определения содержания пестицидов и их допустимые концентрации в соответствии с нормативными документами или, при их отсутствии, аттестованным методом, если не предусмотрено иное*(5);
— испытания на загрязнение грибами и/или бактериями (в т.ч. афлатоксинами, другими микотоксинами и пест-инфестацинами) и предельные значения допустимого загрязнения;
— испытания на содержание токсичных металлов и других возможных посторонних примесей;
— испытания на включение инородных материалов;
— другие виды контроля в соответствии с нормативными документами*(6).
Любая обработка, обеспечивающая уменьшение загрязнений грибами, бактериями и пр., должна быть оформлена документально и включать в себя подробную информацию о процессе обработки, проводимых испытаниях и предельных значениях остаточного загрязнения.
9 Технологические инструкции должны содержать описание различных операций, проводимых с растительным сырьем (очистка, сушка, измельчение, просеивание и пр.), а также данные о времени и температуре сушки и методах, используемых для контроля размеров фрагментов или частиц. Они также должны содержать описание методов удаления посторонних материалов (например, просеивание и пр.).
10 Особое внимание следует обратить на наличие инструкций и протоколов, удостоверяющих, что каждая упаковка тщательно осмотрена на предмет определения фальсификации, подмены или присутствия посторонних веществ (частиц металла или стекла, остатков или экскрементов животных, камней, песка и т.д.) или следов гниения или разложения.
11 Технологические инструкции должны также содержать порядок или способ удаления посторонних веществ и методы очистки (отбора) растительных материалов до помещения растительного сырья на хранение или до начала производства.
12 Инструкции по приготовлению должны содержать подробное описание растворителей, времени и температуры экстракции, стадий концентрации и методов работы.
13 Так как необработанное лекарственное сырье получают из отдельных растений, оно является неоднородным. Отбор проб должен проводить специально обученный персонал с соблюдением особой предосторожности. Подлинность каждой серии продукции должна быть подтверждена отдельным документом.
14 Следует сохранять контрольные образцы растительного материала, особенно, если растительное сырье не описано в нормативных документах*(7). При изготовлении порошков следует сохранять образцы неразмолотого растительного материала.
15 Персонал, выполняющий контроль качества, должен иметь специальную подготовку и опыт работы с растительным сырьем, промежуточными продуктами или лекарственными средствами из растительного сырья для проведения испытаний поставляемого растительного сырья на подлинность и наличие примесей, выявления роста колоний грибов, заражения паразитами, неоднородности и т.п. в полученном сырье.
16 Подлинность и качество растительного сырья, промежуточных продуктов и лекарственных средств из растительного сырья должны контролироваться в соответствии с нормативной документацией*(8).
*(1) В данном приложении под лекарственным средством из растительного сырья понимаются и традиционные лекарственные средства из растительного сырья.
*(2) Термины даны по Директиве 2004/24/ЕС от 31 марта 2004 г., дополняющей Директиву 2001/83/ЕС о лекарственных средствах для использования человеком в отношении традиционных лекарственных средств из растительного сырья.
Растительное сырье (Herbal substances) — в основном, целое, разделенное и разрезанное растение, части растения, морских водорослей, грибов, лишайников в необработанной, обычно высушенной форме, но иногда и в свежем виде. Некоторые экссудаты (выделения) из растений, которые не прошли специальную обработку, также относятся к растительному сырью. В наименовании растительного сырья должны быть точно указаны используемая часть растения и ботаническое наименование по биноминальной системе.
Промежуточный продукт из растительного сырья (Herbal preparations) — продукт, полученный путем переработки растительного сырья, например, экстракцией, перегонкой, отжимом, разделением на фракции, очисткой, концентрацией или ферментацией. К промежуточным продуктам относятся измельченное или превращенное в порошок растительное сырье, настойки, экстракты, эфирные масла и вещества, выделенные в процессе переработки.
*(3) НМРС — комитет по лекарственным средствам из растительного сырья (Committee on Herbal Medicinal Products) Европейского агентства по лекарственным средствам (ЕМЕА — European Medicinal Agency).
*(4) В правилах GMP ЕС указано «в соответствии с Европейской Фармакопеей».
*(5) В правилах GMP ЕС указано «в соответствии с Европейской Фармакопеей».
*(6) В правилах GMP ЕС указано «в соответствии с общей или специальной статьей на растительное сырье Европейской Фармакопеи».
*(7) В правилах GMP ЕС указано «если оно не описано в Европейской Фармакопее и Фармакопее страны — члена ЕС.
*(8) В правилах GMP ЕС указано на необходимость соответствия Европейскому руководству по качеству и спецификациям на лекарственные средства из растительного сырья и традиционные лекарственные средства из растительного сырья и, при необходимости, Европейской Фармакопее.
Источник
Основные нормативные документы, регламентирующие качество лекарственного растительного сырья
В настоящее время основными документами, определяющими подлинность, чистоту и доброкачественность лекарственного растительного сырья, являются: Государственная фармакопея (ГФ), фармакопейные статьи (ФС), фармакопейные статьи предприятия (ФСП), государственный стандарт (ГОСТ), отраслевые стандарты (ОСТ), технические условия (ТУ), международные требования (комплекс требований GMP1).
Требования, указанные в документах и предъявляемые к лекарственному растительному сырью, обязательны для всех предприятий и учреждений Российской Федерации, изготовляющих, хранящих, контролирующих и применяющих лекарственные средства.
Государственная фармакопея и фармакопейные статьи всех категорий имеют силу государственных стандартов и утверждаются профильным министерством. Государственная фармакопея — это сборник обязательных общегосударственных стандартов и положений, нормирующих качество лекарственных средств и лекарственного сырья. Она имеет законодательный характер. В Государственную фармакопею включаются фармакопейные статьи на лекарственное растительное сырье, имеющее наибольшую терапевтическую ценность, высокие качественные показатели и широко вошедшие в медицинскую практику.
Стандарт GMP (Good Manufactoring Practice, надлежфщая производственная практика)– система норм, правил и указаний в отношении производства лекарственных средств, медицинских устройств, изделий диагностического назначения, продуктов питания, пищевых добавок и активных ингредиентов. В отличие от процедуры контроля качества путем исследования выборочных образцов таких продуктов,которая обеспечивает пригодностьк использованию лишь самих исследуемых образцов (и, возможно, партий, изготовленных в ближайшее к данной партии время) стандарт GMP отражает целостный подход и регулирует и оценивает собственно параметры производства и лабораторной практики.
Фармакопейные статьи утверждаются на лекарственные средства и лекарственное растительное сырье серийного производства, разрешенные для медицинского применения и включенные в Государственный реестр. В Государственную фармакопею входят только те статьи, которые хорошо проверены на практике. Но статьи, исключенные из нового издания Государственной фармакопеи, при необходимости (например, при импорте препарата или сырья) имеют юридическую силу. Государственная фармакопея и фармакопейные статьи должны пересматриваться не реже одного раза в 5 лет.
Фармакопейные статьи предприятия создаются производителями лекарственных препаратов и являются их интеллектуальной собственностью. Основой для ФСП служат соответствующие фармакопейные статьи, однако они могут различаться некоторыми требованиями к качеству сырья. Однако требования, предъявляемые в ФСП к показателям и методам контроля качества лекарственного растительного сырья, должны быть не ниже требований, изложенных в ГФ.
ГОСТ— это государственный стандарт, документ, определяющий качественные нормы сырья, изделий и регламентирующий условия, необходимые для его сохранения; упаковки, маркировки. ГОСТ, как и ФС, имеет шифр — товарную нумерацию. ГОСТ устанавливается на объекты, имеющие не только лекарственное, но и техническое применение в других отраслях промышленности: лакокрасочной, парфюмерной, пищевой и т. д.
ОСТ— отраслевой стандарт, так же как и ГОСТ, определяет качественные нормы сырья, изделий и регламентирует условия, необходимые для его сохранения. Отраслевые стандарты бывают методические, включающие общие методы приемки, испытаний, правила упаковки, маркировки, транспортирования и хранения лекарственного растительного сырья, и стандарты на промежуточную продукцию, выпускаемую соответствующей отраслью, но не поступающую потребителю.
Технические условия составляются на лекарственное сырье, заготовляемое в большом количестве, но не имеющее серийного производства.
Нормативно-техническая документация должна контролировать качество лекарственных средств с учетом достижений науки и техники, передового опыта и своевременно пересматриваться.
Анализ на соответствие требованиям нормативного документа проводят на аптечных складах (базах) и на предприятиях, перерабатывающих лекарственное сырье или изготавливающих из него лекарственные средства.
69. Белладонна (красавка) обыкновенная: ботаническая характеристика, биологические особенности и агротехника
Семейство Крапивные – Solonaceae
Род Краcавка – Atrоpa
Вид Белладонна обыкновенная(Красавка) – Atrópa belladоnna
Ботаническая характеристика
Многолетнее травянистое растение высотой до 2 м, с многоглавым корневищем, от которого отходят многочисленные крупные ветвистые корни. Стебель -прямостоячий, вилообразно ветвистый, толстый, сочный, иногда с фиолетовым оттенком, в верхней части густо железисто опушенный. Нижние листья — очередные, короткочерешковые; верхние расположены попарно, почти супротивно, листья каждой пары неравные, один из них (обращенный наружу) в 3-4 раза крупнее другого. Листья — темно-зеленые, яйцевидные, цельнокрайные, на верхушке заостренные. Цветки — одиночные или по 2, поникающие, на коротких железисто опушенных цветоножках, расположены в развилинах стебля и у основания листьев. Цветки правильные, пятичленные, с двойным околоцветником. Венчик колокольчатый, буро-фиолетовый или грязно-пурпуровый, 20-30 мм длиной. Плод — сочная блестящая фиолетово-черная многосемянная ягода, похожая на вишню, с фиолетовым соком и остающейся чашечкой. Семена мелкие, плоские, ячеистые.
Ягоды и все растение ядовиты!
Цветет в июне — августе, плодоносит с июля
Ареал
Имеет дизъюнктивный ареал, состоящий из нескольких фрагментов, расположенных на территории Западной Украины, Крыма и Кавказа. Произрастает в горных, малодоступных для заготовки районах на высоте от 200 до 1700 м над уровнем моря. Заготовка сырья с дикорастущих зарослей в настоящее время не проводится. Красавка введена в культуру в Краснодарском крае (Россия) и в Крыму (Украина).
Местообитание
На рыхлых перегнойных почвах в горных широколиственных (преимущественно буковых) лесах, по оврагам и берегам рек, на лесных вырубках.
Заготовка
У красавки, соблюдая меры предосторожности, заготавливают 3 вида сырья:
Листья — собирают с начала фазы бутонизации до массового плодоношения, от 2 до 5 раз за вегетационный период в зависимости от возраста плантации, обрывая вручную.
Траву — позднее, в фазу плодоношения, скашивают всю надземную часть растения на высоте 10 см от земли. Плантации используют 3-5 лет.
Корни — после заключительной уборки травы, перед ликвидацией плантации, механизировано.Обрезают мелкие корни, отряхивают от земли, моют. Крупные корни разрезают вдоль.
Охранные мероприятия
Растение находится под охраной, в природе заготовки сырья не проводятся.
Сушка
Сырье следует сушить быстро, в воздушных или тепловых сушилках при температуре не выше 40-45 °С. При заготовке и сушке необходимо соблюдать меры предосторожности.
Хранение
Сырье хранится по списку Б, отдельно от другого сырья. Листья гигроскопичны, их следует хранить в сухом месте. Срок годности листьев и травы 2 года.
Химический состав
Все части растения содержат алкалоиды, производные тропана — гиосциамин и скополамин, являющиеся сложными эфирами, производными двух аминоспиртов тропина и скопина с кислотой троповой. Главный алкалоид — активный левовращающий гиосциамин, при выделении из растений переходит в оптически неактивный рацемат атропин. В корнях содержится алкалоид радобелин. Суммарное содержание алкалоидов в корнях — 0,4 %, листьях — 0,14-1,2 %, стеблях — 0,2-0,65 %, цветках — 0,24-0,6 %, зрелых плодах — 0,7 %.
Кроме алкалоидов, в листьях содержатся стероиды, фенольные кислоты и их производные, флавоноиды, производные кверцетина, кемпферола, оксикумарины, алифатические спирты.
Фармакологическое действие
Основное действующее вещество — алкалоид гиосциамин (атропина) и скополамин. Алкалоиды красавки оказывают центральное и периферическое действие. Атропин — основной представитель группы веществ растительного происхождения, обладающих способностью блокировать М-холинорецепторы внутренних органов и центральной нервной системы. Препараты красавки и атропин возбуждают центральную нервную систему, активизируют умственную и физическую деятельность, увеличивают работоспособность и выносливость. Характерно действие красавки на сердце. Она выключает влияние блуждающего нерва на сердце, что ведет к учащению сердцебиения и улучшению проводимости. Атропин стимулирует дыхание, возбуждает дыхательный центр, оказывает бронхорасширяющее действие, снижает секрецию железистого аппарата всей дыхательной системы. Атропин угнетает моторную активность желудочно-кишечного тракта и секрецию почти всех желез: слюнных, желудочно-кишечных, поджелудочной железы; оказывает спазмолитическое действие. Атропин расширяет зрачок, вызывает мидриаз и паралич аккомодации; имеет тенденцию повышать внутриглазное давление.
Применение
Листья красавки входят в состав противоастматического сбора и используются для приготовления настойки, которая входит в состав ряда комплексных препаратов. Из листьев и травы получают сухой и густой экстракты, которые входят в состав большого числа комбинированных лекарственных средств. Корни красавки являются сырьем для получения алкалоидов, входящих в состав комплексных препаратов.
Атропин и другие препараты белладонны применяют при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, пилороспазмах, хронических гиперацидных гастритах, при хронических колитах с болевым синдромом, при спастических запорах, холециститах, холангитах и дискинезиях желчных путей, сопутствующих желчнокаменной болезни, почечных коликах в качестве спазмолитических, болеутоляющих средств. Центральное М-холиноблокирующее действие атропина используется в психиатрии, где применяют очень большие дозы атропина, вызывающие коматозные состояния (так называемая атропино-коматозная терапия). Ее применяют при резистентных случаях шизофрении, маниакально-депрессивном психозе. Атропин применяют в анестезиологии для предупреждения побочных эффектов мышечных релаксантов и наркотических средств (тошнота, рвота, нарушения дыхания), для снижения секреторной функции слюнных и бронхиальных желез. В глазной практике атропин применяют с лечебной и диагностической целью. При передозировке атропина могут развиться токсические явления, обусловленные возбуждением центральной нервной системы.
Лекарственные средства
1. Листья входят в состав противоастматического сбора.
2. Атропина сульфат, порошок (субстанция); раствор для инъекций 0,1 %; таблетки по 0,0005 г; 1 % глазная мазь; глазные пленки, содержащие по 1,6 г атропина сульфата. М-холиноблокирующее средство.
3. Настойка красавки (настойка (1:10) на 40 % этиловом спирте из листьев). М-холиноблокирующее, спазмолитическое средство.
4. Настойка красавки входит в состав комбинированных лекарственных средств (капли желудочные, капли Зеленина, «Валокормид» и др.).
5. Экстракты красавки густой и сухой (получают из листьев и травы). Используются для приготовления лекарственных форм и различных комбинированных препаратов (таблетки «Бекарбон», «Бесалол», «Беллалгин», «Белластезин», «Теофедрин», «Бепасал», «Уробесал», свечи «Анузол», «Бетиол», пластырь перцовый и др.).
6. Алкалоиды из корней красавки водят в состав комбинированных лекарственных средств («Беллатаминал», «Солутан», «Беллоид» и др.).
Агротехника
Запасы дикорастущей белладонны недостаточны, и заготовка её затруднительна, поэтому белладонна введена в культуру, причём качество сырья, получаемого от культивируемой белладонны, значительно выше качества сырья, получаемого при заготовках белладонны дикорастущей. В районах с тёплыми, мягкими зимами или с устойчивым снеговым покровом плантации белладонны можно при хорошем уходе использовать до пяти и более лет; но чаще — не более трёх лет.
Белладонна — теплолюбивое растение с длинным вегетационным периодом. От появления всходов до начала созревания семян в первый год жизни проходит от 125 до 145 дней в зависимости от условий выращивания. Вегетирует до начала осенних заморозков.
Белладонну выращивают на пониженных участках с хорошей влажностью, при уровне грунтовых вод не ближе 2 м от поверхности, на плодородных структурных почвах лёгкого или среднего механического состава, хорошо проницаемых для воды и воздуха, с глубоким пахотным горизонтом. Её размещают в полевых, кормовых севооборотах или на запольных участках. Лучшие предшественники — озимые, овощные и технические растения. Белладонна очень отзывчива на удобрения, которые вносят в виде основного, припосевного и в подкормках, сочетая формы и дозы в зависимости от местных условий. Обычно белладонну разводят посевом семян непосредственно в грунт, реже — посадкой однолетних корней или рассадой, выращенной в парниках или грунтовых рассадниках. Размножение корнями практикуется в районах возможного её вымерзания, а размножение рассадой — в более северных районах. Посев в грунт производится рано весной семенами, стратифицированными в течение двух месяцев (при температуре от 0 °C до 2—3 °C) или под зиму сухими семенами. Способ посева — рядовой или квадратно-гнездовой 60 × 60 см. Норма высева при квадратно-гнездовом посеве 4 кг/га, при рядовом посеве с междурядьями 60 см — 8 кг/га. Уход за белладонной такой же, как и за другими пропашными культурами.
Папиллярные узоры пальцев рук — маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни.
Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим.
Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ — конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой.
Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций.
Источник
