Качестве растворителя для приготовления инъекционных лекарственных форм используется масло

Растворители для инъекционных растворов (получение)

В качестве растворителей при приготовлении инъекционных лекарств применяется также персиковое или миндальное масло. Это маловязкие, легкоподвижные жидкости, способные пройти через узкий канал иглы. Их получают способом холодного прессования. Масла не должны содержать белков, мыла, минеральных примесей, воды.

Жирное масло содержит липазы, которые в присутствии очень малого количества воды вызывают гидролиз масла, в результате чего образуются свободные жирные кислоты, раздражающие нервные окончания и вызывающие болевые ощущения.

Кислотное число масел для инъекций — не более 2,5. Однако нередко масла содержат свободных жирных кислот больше. В этом случае необходимо произвести их нейтрализацию. Для этого вначале определяют кислотное число и рассчитывают количество едкого кали, необходимого для нейтрализации 1 кг масла.

Так как на практике нейтрализацию проводят натрия карбонатом кристаллическим, то делают перерасчет. Таким образом, вместо 1 г едкого кали следует взять 2,6 г натрия карбоната кристаллического.

Следовательно, количество натрия карбоната кристаллического (в граммах), необходимое для нейтрализации масла, рассчитывается умножением кислотного числа на 2,6 и на количество масла в килограммах.

Практически нейтрализация осуществляется по следующей методике: масло подогревают до 40 °С, добавляют рассчитанное количество натрия карбоната кристаллического, растворенное в половинном количестве дистиллированной воды, и оставляют на 24 ч (периодически помешивая).

В результате нейтрализации свободных жирных кислот образуется мыло, эмульгирующее масло. Для отделения нейтрализованного масла необходимо разрушить эмульсию и удалить воду. Для обезвоживания на 1 кг масла добавляют 5 г прокаленного натрия сульфата, а для высаливания мыла — 2,5 г натрия хлорида. Затем масло фильтруют через обогреваемые воронки в сухие флаконы и стерилизуют горячим воздухом.

В состав некоторых противошоковых жидкостей входит этиловый спирт (10 — 33%), который должен отвечать требованиям ГФ X. В качестве растворителя для инъекций недопустимо применение вазелинового масла, которое не усваивается организмом, а при введении под кожу образует не рассасывающиеся масляные опухоли.

«Пособие для фармацевтов аптек», Д.Н.Синев

Источник

Электронный учебник

Содержание

Глава 5. Лекарственные средства для парентерального применения

5.7. Растворители для стерильных и асептически приготовленных лекарственных средств

Вода является наиболее распространенным Растворитель – индивидуальное химическое соединение или смесь, способная растворять газообразные, жидкие и твердые вещества, т. е. образовывать с ними однородные (однофазные) системы»>растворителем для парентеральных препаратов. Она представляет собой самый удобный с физиологической точки зрения Растворитель – индивидуальное химическое соединение или смесь, способная растворять газообразные, жидкие и твердые вещества, т. е. образовывать с ними однородные (однофазные) системы»>растворитель, поскольку является в количественном отношении главной составной частью всех секретов организма и одновременно основным агентом, транспортирующим питательные вещества и продукты обмена веществ в организме.

Получение воды для инъекций в промышленных условиях

Оборудование для получения воды очищенной и воды для инъекций

В промышленных условиях получение Вода для инъекций – дистиллированная вода повышенной чистоты, свободная от пирогенных веществ»>воды для инъекций и воды очищенной осуществляют с помощью высокопроизводительных корпусных аппаратов, термокомпрессионных дистилляторов различных конструкций и установок обратного осмоса.

Одним из представителей колонных многокамерных аппаратов являются многоступенчатые аппараты. Установки подобного типа для получения очищенной воды бывают различной конструкции. Производительность крупных моделей достигает 10 т/час.

Чаще всего применяются трехступенчатые колонные аппараты с тремя корпусами (испарителями), расположенными вертикально или горизонтально. Особенностью колонных аппаратов является то, что только первый испаритель нагревается паром, вторичный пар из первого корпуса поступает во второй в качестве греющего, где конденсируется и получается Вода дистиллированная – вода, очищенная от растворенных в ней примесей путем дистилляции. Применяется как растворитель для приготовления лекарственных препаратов в лабораторной практике»>дистиллированная вода. Из второго корпуса вторичный пар поступает в третий – в качестве греющего, где также конденсируется. Таким образом, Вода дистиллированная – вода, очищенная от растворенных в ней примесей путем дистилляции. Применяется как растворитель для приготовления лекарственных препаратов в лабораторной практике»>дистиллированную воду получают из ІІ и ІІІ корпусов. Производительность такой установки до 10 т/ч дистиллята. Качество получаемого дистиллята хорошее, так как в корпусах достаточная высота парового пространства и предусмотрено удаление капельной фазы из пара с помощью сепараторов.

Для обеспечения Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>апирогенности получаемой воды необходимо создать условия, препятствующие попаданию Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенных веществ в дистиллят. Эти вещества нелетучи и не перегоняются с водяным паром. Загрязнение ими дистиллята происходит путем переброса капелек воды или уноса их струей пара в Холодильник-конденсатор (лат. condenso – уплотняю, сгущаю) – теплообменный аппарат для конденсации (превращения в жидкость) паров вещества путем охлаждения»>холодильник. Поэтому конструктивным решением вопроса повышения качества дистиллята является применение дистилляционных аппаратов соответствующих конструкций, в которых исключена возможность переброса капельно-жидкой фазы через Конденсатор (лат. condenso – уплотняю, сгущаю) – теплообменный аппарат для конденсации (превращения в жидкость) паров вещества путем охлаждения»>конденсатор в Сборник – емкость для сбора, перемещения и хранения исходного сырья, полупродуктов (промежуточной продукции) и готовой продукции»>сборник. Это достигается устройством специальных ловушек и отражателей, высоким расположением паропроводов по отношению к поверхности парообразования. Целесообразно также регулировать обогрев испарителя, обеспечивая равномерное кипение и оптимальную скорость парообразования, т.к. чрезмерный нагрев ведет к бурному кипению и перебросу капельной фазы. Проведение водоподготовки путем обессоливания также уменьшает пенообразование и, следовательно, выделение капелек воды в паровую фазу.

В испарителе за счет поверхности кипящих пленок создается интенсивный поток пара, который движется снизу вверх со скоростью 20-60 м/с. Центробежная сила, возникающая при этом, обеспечивает стекание капель в нижнюю часть корпуса, прижимая их к стенкам.

Наиболее совершенными в настоящее время являются термокомпрессионные дистилляторы (рис. 5.15), конструкция которых разработана итальянской фирмой «Вопарасе». Их преимущество перед дистилляторами других типов заключается в том, что для получения 1 л Вода для инъекций – дистиллированная вода повышенной чистоты, свободная от пирогенных веществ»>воды для инъекций необходимо израсходовать 1,1 л холодной водопроводной воды. В других аппаратах это соотношение составляет 1/9-1/15. Принцип работы аппарата заключается в том, что образующийся в нем пар, перед тем как поступить в Конденсатор (лат. condenso – уплотняю, сгущаю) – теплообменный аппарат для конденсации (превращения в жидкость) паров вещества путем охлаждения»>конденсатор, проходит через компрессор и сжимается. При охлаждении и конденсации он выделяет тепло, по величине соответствующей скрытой теплоте парообразования, которая затрачивается на нагревание охлаждающей воды в верхней части трубчатого Конденсатор (лат. condenso – уплотняю, сгущаю) – теплообменный аппарат для конденсации (превращения в жидкость) паров вещества путем охлаждения»>конденсатора. Питание аппарата водой осуществляется в направлении снизу вверх, выход дистиллятора – сверху вниз. Производительность дистиллятора до 2,5 т/час. Качество получаемой апирогенной воды высокое, так как капельная фаза испаряется на стенках трубок испарителя.

Нагревание и кипение в трубках происходит равномерно, без перебросов, в тонком слое. Задерживанию капель из пара способствует также высота парового пространства. Недостатками являются сложность устройства и эксплуатации.

Этих недостатков лишены методы мембранного разделения. Новые методы разделения через мембрану, все больше внедряемые в производство, протекают без фазовых превращений и требуют для своей реализации значительно меньших затрат энергии. Эти затраты сопоставимы с минимальной теоретически определяемой энергией разделения.

Мембранные методы очистки основаны на свойствах перегородки (мембраны), обладающей селективной проницаемостью, благодаря чему возможно разделение без химических и фазовых превращений.

С использованием принципа мембранной очистки работает установка высокоочищенной воды «Шарья-500». Производительность ее по питающей воде 500 л/ч. получаемая после этой установки высокоочищенная вода свободная от механических примесей, органических и неорганических веществ. Она применяется в производстве иммунобиологических бактерийных препаратов и для приготовления Инъекция – введение в организм с нарушением целостности кожных покровов стерильных лекарственных препаратов в виде водных, масляных, глицериновых и др. растворов, тонких взвесей и эмульсий, которые в зависимости от места введения подразделяются на: внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, спинно-мозговые, внутрибрюшинные, внутриплевральные, внутрисуставные и др.»>инъекционных растворов.

Установка (УВВ) включает блоки предфильтрации, обратного осмоса и финишной очистки.

Блок Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрации предназначен для очистки питьевой водопроводной воды от механических примесей размером 5 мкм и включает фильтр катионитный и два фильтра угольных, работающих параллельно или взаимозаменяемо.

Блок обратного осмоса работает при Давление –
1) сила, приложенная к единице площади; обозначается Д. Единица измерения давления в системе СИ – Паскаль (Па), которая равняется одному Ньютону на квадратный метр площади;
2) принудительно осуществленное влияние.
Давление вызвано атмосферой»>давлении не ниже 15 атм. Поступающая на блок вода разделяется после Фильтрация – разделение веществ с использованием полупроницаемых мембран (методы обратного осмоса и ультрафильтрации), напр., очистка ВМС от минеральных солей»>фильтрования на два потока: один из которых проходит сквозь обратноосмотические мембраны, а второй поток, проходящий вдоль поверхности мембраны, и содержащий повышенное количество солей (концентрат) отводится из установки. Для нормальной работы данного блока необходимо, чтобы соотношение объемов воды на подаче, сливе и проходящей через мембрану составляло 3:2:1 соответственно. Таким образом, для получения 1 литра высокоочищенной воды необходимо израсходовать приблизительно 3 литра воды водопроводной. При этом скорость слива достаточно высокая, что устраняет вредное влияние концентрированной поляризации на работу установки.

В блоке обратноосмотическом осуществляется очистка воды от растворимых солей, органических примесей, твердых взвесей и бактерий. Качество воды контролируется по удельному сопротивлению с помощью кондуктометра.

После блока обратного осмоса вода поступает на блок финишной очистки, включающей ионообмен и ультрафильтрацию. Ионообменная очистка воды осуществляется с помощью последовательно соединенных фильтров – катионного и анионного, за которыми установлен смешанный катионно-анионный фильтр, где происходит очистка от оставшихся катионов и анионов.

Окончательная доочистка воды проводится в двух ультрафильтрационных аппаратах с полыми волокнами АР-2,0, предназначенных для отделения органических микропримесей (коллоидных частиц и макромолекул).

Мембранные методы получения высокоочищенной Вода для инъекций – дистиллированная вода повышенной чистоты, свободная от пирогенных веществ»>воды для инъекций широко используются в мировой практике и признаны экономически выгодными и перспективными.

Сведения о пирогенности

Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>Пирогены обладают очень малыми размерами и проходят через самые плотные фильтры с размерами пор от 0,005 до 0,001 мкм.

Методы обнаружения пирогенов

Для практических целей, наряду с методами удаления Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенных компонентов, большое значение имеют методы их обнаружения: а) химические, б) физические, в) биологические.

Химические методы основаны на проведении определенных цветных реакций.

Физические методы основаны на измерении электропроводности и полярографических максимумов.

Биологические методы. До настоящего времени основным и официально принятым во всех странах методом испытания лекарственных средств на наличие Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенных примесей является метод, основанный на троекратном измерении температуры тела кролика после внутривенного введения исследуемого препарата. Повышение температуры на 0,6°С или более, согласно требованию фармакопей, считается доказательством наличия Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенов.

Специальные статьи Государственная фармакопея (ГФ) – фармакопея, находящаяся под государственным надзором. ГФ является документом общегосударственной законодательной силы, его требования обязательны для всех организаций данного государства, занимающихся изготовлением, хранением и применением лекарственных средств, в том числе растительного происхождения»>Фармакопей оговаривают условия проведения этого испытания, поскольку факторы – химический (корм), физический (изменение температуры окружающей среды), физиологический (возбуждение животных при анальном измерении температуры) – могут повлиять на результат испытания. И даже при самом строгом соблюдении требований к проведению испытаний невозможно избежать случайных ошибок, связанных с индивидуальной чувствительностью животных к Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогену и препарату, различными климатическими условиями, времени постановки опыта и т.п. Все это может отразиться на показателях температуры, измеряемой с точностью до ±0,1°С.

Согласно данным различных Государственная фармакопея (ГФ) – фармакопея, находящаяся под государственным надзором. ГФ является документом общегосударственной законодательной силы, его требования обязательны для всех организаций данного государства, занимающихся изготовлением, хранением и применением лекарственных средств, в том числе растительного происхождения»>Фармакопей, доза одного и того же препарата в ряде случаев колеблется в широких пределах. Очень часто при равных или весьма близких дозах препаратов объемы вводимых растворов различаются в 5 раз. Отмечено, что наблюдается большой разрыв между дозами для кроликов и человека. Нередко эти дозы различаются в 100-6000 раз. По мнению ученых, изучавших этот вопрос, тест-доза препарата при испытании Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенности должна подбираться индивидуально, учитывая его фармакологию, переносимость кроликом, и ориентировочно должна составлять 1/10 максимальной суточной дозы для человека.

В последнее время заметное распространение получает метод испытания лекарственных средств на Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенность in vitro с использованием лизата амебоцитов краба Лимулюс. Этот метод имеет ряд преимуществ перед фармакопейным: он чувствительнее в 5-10 раз, результат получается быстрее, возможно количественное определение Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогена. Кроме того, с его помощью возможен контроль препаратов, которые нельзя испытать на кроликах. Одним из недостатков этого метода является его специфичность в отношении эндотоксина граммотрицательных бактерий, т.е. опасность не уловить наличие в лекарственных средствах Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенов другого происхождения.

Методы удаления пирогенных веществ

Методы депирогенизации подразделяются на:

Химические методы удаления пирогенов. Растворы, содержащие Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогены, нагревают при 100°С в течение 2 часов с добавкой 0,1 моля перекиси водорода. Эффективен способ нагрева растворов при температуре 116°С в течение 20 мин с добавкой 0,04 моля перекиси водорода.

Ряд методов основан на применении раствора перманганата калия. Рекомендуется прибавлять к раствору небольшое количество гипохлорита (щавелевой воды): на 1 л добавляют 0,25 мл раствора гипохлорида натрия с содержанием активного хлора около 0,5%, смесь выдерживают 30 мин. Избыток гипохлорида удаляют с помощью активированного угля, которого берут из расчета 15% от объема воды. Для удаления Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенов предлагается также обрабатывать растворы п-хиноном и антрахиноном, которые образуют с Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенами комплексные соединения.

Для уничтожения Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенных веществ можно использовать подогрев раствора с 0,1 н раствором едкого натра или 0,1 н раствором соляной кислоты (при рН 4,0) в течение 1 ч. При этом происходит гидролитическое расщепление Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенов с образованием моносахаридов, не обладающих Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>пирогенными свойствами. Расход кислоты и щелочи при этом очень велик, в связи с чем этот метод неэкономичен.

Из-за возможного взаимодействия компонентов, химический и энзиматический методы мало приемлемы при промышленном изготовлении растворов для инъекций.

Государственным научным центром лекарственных средств совместно с отделом биохимических методов очистки воды АН Украины (Ф.А.Конев, Т.П.Скубко, П.И.Гвоздяк) предложен оригинальный фильтр для получения Пирогенность – наличие в растворе пирогена экзогенного (бактериальные) и эндогенного (лейкопирогены)»>апирогенной воды. Действие фильтра основано на удерживании микроорганизмов диэлектрическими материалами в электрическом поле, силовые линии которого направлены перпендикулярно к движению потока стерилизуемой жидкости.

Срок использования Вода для инъекций – дистиллированная вода повышенной чистоты, свободная от пирогенных веществ»>воды для инъекций регламентируется 24 часами с момента получения, при условии ее хранения в асептических условиях. При более длительном хранении вода поглощает из воздуха углерода диоксид и кислород, может взаимодействовать с материалом используемой емкости, вызывая переход ионов Тяжелые металлы – группа химических элементов со свойствами металлов (в том числе и полуметаллы) и значительным атомным весом либо плотностью»>тяжелых металлов, и является средой для размножения микроорганизмов. Поэтому наиболее предпочтительным является использование свежеприготовленной воды, которую иногда непосредственно после Дистилляция – процесс очистки жидкости от растворенных в ней нелетучих примесей или разделения смесей жидкостей на фракции путем испарения и последующей конденсации образующих паров»>дистилляции кипятят в течение 30 минут.

Более надежное хранение гарантируется специальными системами, выполненными из инертного материала, в которых вода находится при высокой температуре и в постоянном движении.

Неводные растворители

Масла растительные – смесь триацилглицеринов высших жирных кислот и сопутствующих им веществ, извлекаемых из плодов, семян, корней и других частей растительного масличного сырья»>Растительные масла представляют собой эфиры ненасыщенных жирных кислот, смеси фосфатидов, свободных жирных кислот и др. веществ. Жирное масло содержит липазы, которые в присутствии малейшего количества воды вызывают омыление масла с образованием свободных жирных кислот, поэтому масла должны быть полностью обезвожены. Образующиеся продукты могут взаимодействовать со многими лекарственными и Вещества вспомогательные – это дополнительные вещества, необходимые для приготовления лекарственного препарата. Создание эффективных лекарственных препаратов требует применения большого числа вспомогательных веществ»>вспомогательными веществами, изменяя их свойства, кроме того кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызвать болевые ощущения.

При анализе жирных масел определяют их цвет, вкус, запах, Растворимость – величина, характеризующая способность вещества образовывать с другими веществами однородную систему или предел растворения вещества при данной температуре»>растворимость и числовые показатели. Жирные масла не должны содержать белка и минеральных примесей, иметь кислотное число не более 2,5; содержание мыла в них должно составлять не более 0,001% и т.д.

Менее распространенным является масло оливковое, которое применяется для изготовления 20% раствора камфоры и 2% раствора синэстрола.

Из одноатомных спиртов наибольшее распространение получил этиловый спирт, из многоатомных пропиленгликоль, глицерин и полиэтиленгликоль.

Этиловый спирт может применятся в качестве так называемого промежуточного Растворитель – индивидуальное химическое соединение или смесь, способная растворять газообразные, жидкие и твердые вещества, т. е. образовывать с ними однородные (однофазные) системы»>растворителя. Этот технологический прием используется для приготовления растворов некоторых противоопухолевых препаратов, нерастворимых ни в воде, ни в маслах. С этой целью препараты растворяют в минимальном количестве этилового спирта, смешивают с оливковым маслом (получается эмульсия), затем спирт отгоняется под Вакуум – пространство, лишенное воздуха или другого газа, или пространство из которого откачан воздух»>вакуумом и получается масляный раствор.

Пропиленгликоль (пропандиол-1,2) представляет собой прозрачную, бесцветную вязкую жидкость, поглощающую влагу из воздуха.

Пропиленгликоль как Растворитель – индивидуальное химическое соединение или смесь, способная растворять газообразные, жидкие и твердые вещества, т. е. образовывать с ними однородные (однофазные) системы»>растворитель самостоятельно применяется ограниченно, например, в препаратах хинидина. Чаще всего используют в вице 40-70% водных растворов, а также в смеси с другими сорастворитедями (этиловым спиртом, этаноламином, полиэтиленгликолями).

Пропиленгликоль способствует пролонгированию действия ряда лекарственных препаратов.

Глицерин в концентрации до 30% используется в качестве сорастворителя в смесях с водой или этиловым спиртом.

Для получения растворов легко гидролизующихся лекарственных веществ предложен сорбит и маннит в концентрации 60% в воде.

Полиэтиленгликоли (ПЭГ), получаемые путем поликонденсации окиси этилена и этиленгликоля, соответствуют общей формуле:

ПЭГ 200 предложено использовать для приготовления растворов ванкомицина, фенобарбитала, аскорбината натрия.

ПЭГ 400 используется в препаратах дигоксин, биомицин, левомицетин, пенициллин и др.

Гликофурол – полиэтиленгликолевый эфир тетрагидрофурфурилового спирта. Представляет собой бесцветную жидкость, растворимую в метаноле, этаноле и глицерине; смешивается с водой в любом соотношении.

Используют гликофурол в растворе ацетилхолина и роникола.

Этилолеат – синтетический сложный эфир. Представляет собой продукт этерификации олеиновой кислоты этиловым спиртом. Светло-желтая маслянистая жидкость, нерастворимая в воде; смешивается со спиртом, эфиром, маслами.

Диоксаны и диоксоланы представляют собой продукты взаимодействия глицерина с карбонильными соединениями в присутствии де-гидратирующето агента. Наименее Токсичность – вредное действие вещества, проявляется при его действии на организм»>токсичный представитель этой группы 2,2-диметил-4-метанол-1,3-диоксолан. Это соединение известно под названием солькеталь, глицерол-диметилкеталь и др.

Соединение относительно безвредно, не раздражает оболочки и ткани. Солькеталъ используется при производстве парентеральных растворов тетрациклина.

Глицероформаль является продуктом конденсации глицерина с формальдегидом и представляет собой смесь 25% З-окси-метил-1,3-диоксолана и 75% 5-оксидиоксолана. Глицероформалъ – бесцветное вещество с невысокой Вязкость (внутреннее трение) – мера сопротивления жидкости передвижению одного ее слоя относительно другого под действием внешних сил»>вязкостью, неограниченно смешивается с водой, Токсичность – вредное действие вещества, проявляется при его действии на организм»>малотоксичен.

Источник