Источники получения лекарственных средств фармакология

5. Источники получения лекарственных веществ

К источникам получения лекарственных средств можно отнести:

продукты жизнедеятельности микроорганизмов и грибов;

Минеральные источники — это очищенные различные химические соединения: железа, меди, иода, марганца, висмута, кобальта, натрия и т.д.

Животного происхождения — это препараты получаемые из органов и тканей животных: адреналин, инсулин, гормонопрепараты надпочечников, гипофиза, ферментные препараты, яды змей, пауков, пчел (антибиотики животного происхождения).

Растительные лекарственные вещества Источниками лекарственных веществ могут быть плоды, цветы, листья, кора, корни, корневища различных растений. По химической структуре это различные соединения:

Алкалоиды (alcalos — щелочь). Это азотистые щелочеподобные вещества, которые могут содержать кислород и быть безкислододными — кофеин, никотин, атропин, стрихнин и др.

Гликозиды — сложные эфироподобные вещества в состав которых входит несахаристое в-во агликон и сахар гликон. Такие препараты получают из различных видов наперстянки, ландыша, черногорки, строфанта и др.

Смолы — соединения нерастворимые в воде (растворимы в органических растворителях). Со щелочами образуют мыльноподобные соединения — сабур.

Камеди — это слизи и слизеподобные вещества содержащие углеводы. При гидролизе дают сахара. В воде слизи действуют обволакивающе.

Жирные масла — касторовое, подсолнечное, льняное и др.

Эфирные масла — летучие ароматические соединения: укропные, тминные, горчичные, гвоздичные, мятные и т.д. (отхаркивающие, рвотные).

Танины — безазотистые соединения, обладающие местным действием (кора дуба, черника, шалфей).

Фитонциды — антибиотики растительного происхождения (лук, чеснок, черемша, черемуха, крапива и др.)

Продуцентами многих лекарственных веществ являются микроорганизмы: антибиотики, ферментные препараты и др. Препараты грибкового происхождения также имеют широкое распространение — антибиотики.

Синтетические лекарственные вещества — это препараты которые получают в лабораторных условиях путем химических реакций: ФОС, ХОС, карбаматы, антибиотики, сульфаниламиды, гормональные, ферментные и т.д.

Лекция 2: “Фармакокинетика, фармакодинамика и механизм действия лекарственных веществ”

1. Пути введения лекарственных веществ в организм.

2. Фармакокинетика лекарственных средств.

а) механизмы проникновения лекарственных веществ через биомембраны;

б) распределение лекарственных веществ в организме;

в) превращение лекарственных веществ;

г) пути выведения лекарственных веществ из организма.

3. Понятие о фармакодинамике и механизме действия лекарственных веществ.

1. В.М. Субботин. Общая фармакология. — г. Каменец-Подольский, 1991. — 117 с.

2. Фармакология / В.Д. Соколов, М.И. Рабинович, Г.И. Горшков и др. Под. ред. В.Д. Соколова. — М. : Колос, 1997. — 543 с.

3. И.Е. Мозгов. Фармакология. — М. : Агропромиздат, 1985. — 445 с.

4. Д.А. Харкевич. Фармакология. — М. : Медицина, 2004. — 735 с.

5. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. М.: «Новая волна», 2005 – 1015 с.

6. Лекарственные средства в ветеринарии. Справочник. Ятусевич А.И., Толкач Н.Г., Ятусевич И.А. и др. Минск, 2006. –

Источник

Источники получения лекарственных веществ. Основные пути направленного синтеза.

Существуют различные источники, из которых современными технологическими методами можно получить лекарственные вещества. 1. Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат). 2. Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной железы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение). 3. Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин). 4. Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40х годах XX века была впервые разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80х годов XX века разработана технология получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины). 5. Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные вещества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.

Основные пути направленного синтеза:

1. Создание химических веществ, которые могли бы реагировать определенным образом с тем или иным биосубтратом, который образуется в организме при заболевании. При этом основным требованием к химическому синтезированному веществу должна быть его способность реагировать с определенным биосубстратом в необходимом для организма направлении. 2. Создание веществ, способного биохимически регулировать (уменьшать или увеличивать) биосинтез того или иного биосубстрата, если при заболевании этот процесс нарушен (метаболический принцип создания лекарственных веществ). 3. Третий путь развития целого направленного синтеза базируется на принципе заместительной терапии: при уменьшении в организме любого биосубтранта, что вызвано определенным заболеванием, необходимо ввести в организм аналог (по действию) этого субстрата, который вызвал бы необходим лечебный эффект. Особое значение сейчас приобретает целе направленный поиск лекарственных веществ, которые нормализуют метаболические процессы в организме. Поиск таких веществ базируется на достижениях молекулярной биологии и биохимии.

Основные принципы и методы испытания новых лекарственных веществ. Понятие о плацебо и «слепом» контроле.При изучении нового лекарства всегда соблюдается последовательность проведения исследований: от клеток и тканей к животным, от животных к здоровым добровольцам, от небольшого числа здоровых добровольцев к больным. Несмотря на несомненную ограниченность сведений, полученных при исследованиях на лабораторных животных, препарат исследуется на них, прежде чем будет впервые применен у человека (доклинические испытания). Основной их целью является получение информации о токсичности нового лекарства. Изучают острую токсичность при приеме одной дозы и подострую токсичность при многократном приеме препарата; исследуют мутагенность, влияние на репродуктивную и иммунную системы. Плацебо — вещество без явных лечебных свойств, используемое в качестве лекарственного средства, лечебный эффект которого связан с верой самого пациента в действенность препарата. Плацебо в фармакологии Используется как контрольный препарат в клинических испытаниях новых лекарственных препаратов, в процедуре количественной оценки эффективности лекарств. Одной группе испытуемых дают тестируемый препарат, проверенный на животных (см.доклинические испытания), а другой — плацебо. Эффект от применения препарата должен достоверно превышать эффект плацебо, чтобы препарат сочли действующим. Плацебо используется также для изучения роли внушения в действии лекарственных препаратов. Типичный уровень положительного плацебо-эффекта в плацебо-контролируемых клинических испытаниях в среднем составляет 5-10 %, при этом его выраженность зависит от вида заболевания. В большинстве испытаний проявляется и отрицательный плацебо-эффект (эффект ноцебо): 1-5 % пациентов ощущают те или иные формы дискомфорта от приема «пустышки» (больной считает, что у него аллергия, желудочные или сердечные проявления). У некоторых людей неприятные ожидания от нового лекарства могут принять форму выраженной фармакофобии или фармакофилии.

Источник

Источники получения лекарственных средств. Пути изыскания новых лекарств. Основные этапы их внедрения в медицинскую практику.

Источниками получения лекарств могут быть:

Продукты химического синтеза. В настоящее время большинство лекарств получают именно этим путем. Различают несколько путей изыскания лекарств среди продуктов химического синтеза:

Фармакологический скрининг (англ. to screen– просеивать). Метод поиска веществ с определенным типом фармакологической активности среди множества химических соединений синтезированных химиками по специальному заказу. Впервые фармакологический скрининг применил немецкий ученый Домагк, который работал в химическом концернеIG-FIи проводил поиск антимикробных средств среди соединений, синтезированных для крашения тканей. У одного из этих красителей – красного стрептоцида и было обнаружено противомикробное действие. Так были открыты сульфаниламидные средства. Проведение скрининга – чрезвычайно трудоемкий и затратный процесс: для обнаружения одного лекарственного средства исследователю приходится тестировать несколько сотен или тысяч соединений. Так, Пауль Эрлих, при поиске противосифилитических средств изучил около 1000 органических соединений мышьяка и висмута и только 606-й препарат – сальварсан, оказался достаточно эффективным. В настоящее время, для проведения скрининга необходимо синтезировать не менее 10.000 исходных соединений, чтобы с большей долей уверенности полагать, что среди них имеется одно (!) потенциально эффективное лекарственное средство.

Молекулярное конструирование лекарств. Создание сканнирующей томографии и рентгенструктурного анализа, развитие компьютерных технологий позволили получать трехмерные изображения активных центров рецепторов и ферментов и подбирать к ним молекулы, конфигурация которых точно соответствует их форме. Молекулярное конструирование не требует синтеза тысяч соединений и их тестирования. Исследователь сразу создает несколько молекул идеально подходящих к биологическому субстрату. Однако, по своей экономической стоимости данный метод не уступает скринингу. Методом молекулярного конструирования были получены ингибиторы нейраминидазы – новая группа противовирусных препаратов.

Воспроизведение биогенных веществ. Таким образом были получены медиаторные средства – адреналин, норадреналин, простагландины; средства с активностью гормонов гипофиза (окситоцин, вазопрессин), щитовидной железы, надпочечников.

Целенаправленная модификация молекул с уже известной активностью. Так, например, было установлено, что введение атомов фтора в молекулы лекарств, как правило повышает их активность. Путем фторирования кортизола были созданы мощные глюкокортикоидные препараты, при фторировании хинолонов были получены наиболее активные противомикробные средства – фторхинолоны.

Синтез фармакологически активных метаболитов. При изучении метаболизма транквилизатора диазепама было установлено, что в печени из него образуется вещество с транквилизирующей активностью – оксазепам. В настоящее время оксазепам синтезируется и выпускается как отдельное лекарственное средство.

Случайные находки («серендипитный» метод). Метод получил свое название по сказке Горация Уолпола «Три принцессы Серендипи». Эти сестры часто совершали удачные открытия и находили решения проблем сами специально не желая того. Примером «серендипитного» получения лекарства является создание пенициллина, которое произошло во многом благодаря тому, что A.Flemingслучайно обратил внимание на то, что в заплесневелой чашке, забытой в термостате на Рождество, погибли микроорганизмы. Иногда случайные открытия совершаются в результате ошибки. Так например, ошибочно полагая, что противосудорожное действие фенитоина связано с тем, что он является антагонистом фолиевой кислоты, сотрудники концернаGlaxoWellcomeсинтезировали ламотриджин – новое противосудорожное средство. Однако, оказалось что, во-первых, действие фенитоина не связано с фолиевой кислотой, а во-вторых, сам ламотриджин не вмешивается в обмен фолатов.

Компоненты растительного сырья. Многие растения содержат вещества, обладающие полезными фармакологическими свойствами, причем до настоящего времени продолжается открытие все новых и новых соединений. Широко известными примерами лекарственных средств, полученных из лекарственного растительного сырья являются морфин, выделенный из опийного мака (Papaver somniferum), атропин, полученный из красавки (Atropa belladonna).

Ткани животных. Из тканей животных получают некоторые гормональные препараты – инсулин из тканей поджелудочной железы свиней, эстрогены из мочи жеребцов, ФСГ из мочи женщин.

Продукты жизнедеятельности микроорганизмов. Ряд антибиотиков, средства для лечения атеросклероза из группы статинов получают из культуральной жидкости различных грибков и бактерий.

Минеральное сырье. Из попутных продуктов нефтеперегонки получают вазелин, используемый в качестве мазевой основы.

Каждое лекарственное средство до того, как начнет применяться в практической медицине должно пройти определенную процедуру изучения и регистрации, которая гарантировала бы, с одной стороны эффективность лекарства при лечении данной патологии, а с другой стороны – его безопасность. Внедрение лекарственных средств делят на ряд этапов (см. таблицу 1).

На схеме 2 показаны основные этапы движения лекарства в процессе его разработки и изучения. После завершения IIIфазы клинических испытаний документация вновь поступает в Фармакологический комитет (объем полного досье может составлять до 1 млн. страниц) и в течение 1-2 лет регистрируется в Государственном реестре лекарственных средств и изделий медицинского назначения. Только после этого фармакологический концерн имеет право начать промышленный выпуск лекарственного средства и его распространение через аптечную сеть.

Таблица 1. Краткая характеристика основных этапов при разработке новых лекарств.

Доклинические испытания (4 года)

После завершения материалы передаются для экспертизы в Фармакологический комитет, который санкционирует проведение клинических испытаний.

Исследование invitroи создание лекарственной субстанции;

Исследования на животных (не менее чем на 2 видах, один из которых – не грызуны). Программа исследований:

Фармакологический профиль лекарства (механизм действия, фармакологические эффекты и их селективность);

Острая и хроническая токсичность лекарства;

Тератогенное действие (ненаследуемые дефекты в потомстве);

Мутагенное действие (наследуемые дефекты в потомстве);

Канцерогенное действие (опухолевая трансформация клетки).

Клинические испытания (8-9 лет)

Включают 3 фазы. Экспертиза документации Фармакологическим комитетом проводится после завершения каждой фазы. Лекарство может быть отозвано на любом этапе.

ФАЗА I. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО БЕЗОПАСНЫМ? Исследуют фармакокинетику и зависимость эффекта лекарства от его дозы на небольшом числе (20-50 человек) здоровых добровольцев.

ФАЗА II. ОКАЗЫВАЕТ ЛИ ВЕЩЕСТВО ДЕЙСТВИЕ В ОРГАНИЗМЕ ПАЦИЕНТА? Выполняют на ограниченном числе пациентов (100-300 человек). Определяют переносимость терапевтических доз больным человеком и ожидаемые нежелательные эффекты.

ФАЗА III. ЯВЛЯЕТСЯ ЛИ ВЕЩЕСТВО ЭФФЕКТИВНЫМ? Выполняют на большом числе пациентов (не менее 1.000-5.000 человек). Определяют степень выраженности эффекта, уточняют нежелательные эффекты.

Схема 2. Основные этапы исследования и внедрения лекарства в медицинскую практику.

Однако, параллельно с продажей лекарства фармацевтический концерн организует IVфазу клинических испытаний (постмаркетинговые исследования). Цель этой фазы – выявить редко встречающиеся, но потенциально опасные нежелательные эффекты лекарства. Участниками этой фазы являются все практикующие врачи, которые назначают лекарство и пациенту, которые его применяют. При обнаружении серьезных недостатков лекарство может быть отозвано концерном. Например, после того как новый фторхинолон третьего поколения грепафлоксацин успешно прошел все этапы испытаний и поступил в продажу фирма-производитель отозвала лекарство менее чем через год. В ходе постмаркетинговых исследований было обнаружено, что грепафлоксацин может быть причиной летальных аритмий.

При организации и проведении клинических испытаний должны выполняться следующие требования:

Исследование должно быть контролируемым – т.е. параллельно с группой принимающей исследуемое лекарство, должна быть набрана группа, которая получает стандартный препарат сравнения (позитивный контроль) или неактивный препарат, который внешне имитирует изучаемое лекарство (плацебо контроль). Это необходимо для того, чтобы исключить элемент самовнушения при лечении данным лекарством. В зависимости от вида контроля различают:

Простое слепое исследование: пациент не знает, что он принимает – новое лекарство или контрольный препарат (плацебо).

Двойное слепое исследование: и пациент, и врач, который выдает препараты и оценивает их эффект не знают, что получает пациент – новое лекарство или контрольный препарат. Информацией об этом обладает только руководитель исследования.

Тройное слепое исследование: ни пациент, ни врач и руководитель исследования не знают, какая группа получает лечение новым лекарство, а какая контрольными средствами. Информация об этом находится у независимого наблюдателя.

Исследование должно быть рандомизированным – т.е. однородная группа пациентов должна быть случайным образом разделена на экспериментальную и контрольную группу.

Исследование должно быть организовано с соблюдением всех этических норм и принципов, которые изложены в Хельсинской декларации.

Источник