Испытания новых лекарственных средств это

Этапы испытаний новых препаратов

Первую из этой серии статей см. здесь: Пособие ВIO по биотехнологии – 2007

Многие лекарственные средства являются биопрепаратами. Это означает, что их получают из живых источников, например, клеток. Биопрепараты представляют собой сложные смеси, молекулы активных компонентов которых (обычно белков), в сотни раз крупнее молекул большинства традиционных препаратов. Обычно такие препараты эффективны исключительно при внутривенном введении.

К биопрепаратам относятся кровь и ее компоненты, вакцины, а также получаемые с помощью биотехнологических методов рекомбинантные белки и моноклональные антитела. Большинство биопрепаратов подлежит юрисдикции Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, регулируется Законом о службах общественного здравоохранения и перед поступлением в продажу требует получения лицензии на применение биологических препаратах (biologic license application, BLA).

В конце 90-х годов биотехнология ассоциировалась преимущественно с рекомбинантными биопрепаратами и антителами, однако в настоящее время биотехнологические компании все больше прибегают к помощи открытий в области генетики и других областей биологии для разработки так называемых малых молекул. Такие препараты с простой химической структурой часто выпускают в форме таблеток (хотя существуют также инъекционные и инфузионные формы). Кроме того, по истечении срока лицензии их химическая структура без труда воспроизводится дженерическими компаниями.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США регулирует производство препаратов на основе малых молекул согласно Закону о продуктах питания, лекарствах и косметических средствах. Для выпуска новых препаратов на рынок необходимо получить одобрение их применения. (Производство и применение некоторых биопрепаратов, в том числе инсулина и гормона роста, также регулируется этим законом.)

Хотя производство «обычных» лекарств и биопрепаратов регулируется разными законами и нормативами, все лекарственные средства и большинство терапевтических биопрепаратов подпадают под полномочия Центра по изучению и тестированию биопрепаратов (Center for Biologics Evaluation and Research, CBER), входящего в структуру Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA).

Испытания препаратов

В среднем для разработки нового метода терапии требуется 10-15 лет и более 800 миллионов долларов США (с учетом затрат на неудачные попытки). Процесс тестирования безопасности и эффективности нового препарата исключительно сложен и состоит из множества этапов. Обычно он начинается с лабораторных испытаний и испытаний на животных, после чего проводятся клинические испытания на людях, регуляционное тестирование и, в случае одобрения продукта, постмаркетинговые исследования и наблюдения.

Испытания на животных

После идентификации потенциального препарата следующим шагом обычно являются испытания на животных, которые проводят с использованием не менее двух видов, т.к. препарат может оказывать различное влияние на представителей разных видов. Большинство таких испытаний по сути являются токсикологическими исследованиями или исследованиями по принципу ADME – Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion (всасывание, распределение, метаболизм, выделение). При их проведении изучают всасывание препарата, механизмы расщепления в организме, токсичность и активность продуктов распада (метаболитов), а также скорость выведения самого препарата и его метаболитов из организма.

Ученые также используют для тестирования оказываемых препаратами эффектов животные модели различных заболеваний. Результаты таких испытаний помогают при дальнейшем усовершенствовании лекарств и проведении клинических испытаний. Несмотря на то, что тестирование эффективности препаратов на животных является важным этапом процесса разработки, его результаты являются рекомендацией к получению официального одобрения FDA для применения в клинической практике только при рассмотрении продуктов, предназначенных для обеспечения биологической безопасности. Безопасность таких продуктов можно проверять на людях, однако тестирование их эффективности неприемлемо с точки зрения этики, т.к. оно подразумевает воздействие на добровольных участников испытаний химическими боевыми веществами или возбудителем сибирской язвы с целью выяснения эффективности вакцины или препарата.

Со временем ученые надеются дополнить или частично заменить испытания на животных другими методиками, например, компьютерным моделированием биологических механизмов. Однако проведение определенного набора экспериментов на животных необходимо для обеспечения максимальной безопасности препаратов до начала клинических испытаний. Члены BIO подчиняются Этическим принципам BIO по использованию и уходу за животными при проведении биотехнологических исследований.

При успешном завершении испытаний безопасности лекарственного средства на животных, предварительно зарегистрировав в FDA ходатайство на новый лекарственный препарат, проходящий клиническое испытание (investigational new drug, IND), можно начинать клинические испытания. От дня регистрации ходатайства до начала испытаний должно пройти не менее 30 дней.

Каждый новый препарат проходит несколько этапов клинических испытаний. Ранние испытания (фаза 1) заключаются в проверке безопасности препарата на малых группах здоровых добровольцев. Целью более масштабных промежуточных испытаний (фаза 2) является получение предварительных данных об эффективности. Конечный этап домаркетингового тестирования (фаза 3) проводят для получения убедительных данных об эффективности препарата в отношении целевой популяции пациентов, для лечения которых он предназначен.

План или протокол клинических испытаний может значительно варьировать в зависимости от природы препарата, популяции пациентов и эффективности существующих методов лечения.

Клинические испытания некоторых препаратов, предназначенных для лечения редких и тяжелых заболеваний, разрешено проводить на небольших группах пациентов. В то же время, лекарственные средства для лечения более легких состояний и/или при существовании альтернативных методов лечения, для получения официального одобрения необходимо протестировать на тысячах пациентов.

При проведении многих испытаний (особенно при отсутствии эффективных методов лечения) одна группа пациентов (экспериментальная группа) получает тестируемый препарат, а другая (группа контроля) – плацебо, не отличающееся от препарата ни внешним видом, ни методом введения. Разделение пациентов на группы проводят случайным образом.

Метод проведения испытаний, при котором врачи-исполнители знают, кто из пациентов получает активный препарат, а кто – плацебо, называется односторонним слепым методом. Соответственно, двойным слепым методом называют подход, при котором распределение пациентов на группы не известно ни испытателям, ни участникам испытаний. Двойной слепой метод считается золотым стандартом проведения клинических испытаний, в особенности оценки эффективности препаратов.

Другие ключевые термины, касающиеся клинических испытаний:

Испытатели – врачи или другие специалисты в области охраны здоровья, проводящие испытания.

Комиссии по медицинской этике – группы специалистов, осуществляющие контроль этичности и безопасности проведения испытаний на локальном уровне (на уровне клиники, университета и др.).

Конечные точки – меры оценки результатов клинического испытания (например, уменьшение размера опухоли, отсутствие в организме вируса, выживаемость).

Показание – специфическое состояние, для лечения которого предназначен препарат; показание может быть широким (например, диабет) или узким (например, инсулинзависимый диабет 1 типа).

Для получения интерпретируемых результатов клинических испытаний необходимо адекватное планирование работы, то есть привлечение достаточного количества здоровых добровольцев или пациентов и использование грамотно выбранных конечных точек.

Полученные по окончании хорошо спланированного испытания данные регистрируют и анализируют. Значимость результатов оценивается с помощью статистического критерия р (уровень значимости, или достоверность). Этот показатель является вычисляемой величиной вероятности того, что результаты испытания являются результатом случайного стечения обстоятельств. Например, при р=0,01 существует 1% вероятности случайности результатов. Обычно клинические испытания считаются успешными, если для его конечных точек р

Источник

Клинические испытания

Проведение клинических испытаний

Цели клинических исследований:

• оценить безопасность и эффективность нового препарата у пациентов с конкретным заболеванием;
• оценить безопасность и эффективность дозировок препарата, который применяется в медицинской практике;
• оценить безопасность и эффективность препарата, применяемого в медицине, но уже по новому показанию;
• оценить, насколько новый лекарственный препарат эффективен для лечения конкретного заболевания по сравнению с препаратом, уже применяемым в медицине;
• сравнить уровень воздействия идентичных применяемых в медицинской практике препаратов для лечения конкретного заболевания.

Клинические испытания – заключительная стадия в исследованиях лекарств или лечебных методик. Разработка препаратов и методов лечения начинается в лабораториях. Там объекты подвергаются тщательной проверке на безопасность составов и воздействия на организм. После этого проводятся опыты на животных. По результатам предварительных исследований оценивается потенциал лекарственного препарата или метода лечения. Если риски и серьезные побочные эффекты отсутствуют, инициируют тестирование средства на людях.

Клинические исследования классифицируются на:

• Обсервационные исследования — такие клинические исследования, во время которых исследователь собирает информацию посредством наблюдения за событиями, находящимися в естественном течении, без активного вмешательства в них.
• Неинтервенционные исследования (без вмешательства) — такие исследования, в которых лекарственный препарат назначают в соответствии с условиями, разрешающими реализацию на рынке.
• Интервенционное исследование — мониторинг новых, еще не зарегистрированных лекарственных средств, иммунобиологических препаратов, медтехники. Кроме того, это может быть исследование, в котором лекарственные препараты и медтехника назначаются по новому показанию, в новой дозировке или в новой категории пациентов.

По цели исследования выделяют следующие виды клинических испытаний:

• Профилактические исследования – для нахождения способов предупреждения заболеваний у людей, которые впредь не страдали такими болезнями, или для предупреждения рецидивов заболеваний у пациентов. В таких исследованиях изучаются лекарственные препараты, вакцины, БАДы.
• Скрининговые исследования – для выявления конкретных заболеваний, синдромов и состояний.
• Диагностические исследования — для нахождения способов мониторинга и выявления заболеваний и состояний.
• Терапевтические исследования – изучение эффективности и безопасности препаратов нового поколения, комбинаций лекарственных препаратов, а также новых хирургических методов или лучевой терапии.
• Исследования качества жизни — изучение способов повышения качества жизни пациентов, которые страдают хроническими заболеваниями.

Участники клинических испытаний

Группа испытателей набирается в соответствии с возрастом, типом заболевания, анамнезом и текущим общим состоянием. Перед каждым клиническим испытанием выделяют критерии исключения, которые не допустят конкретного человека к участию в исследовании. Эти критерии необходимы для подбора подходящих пациентов, отвечающих конкретным задачам и целям исследования.

Каждый участник испытаний подписывает информированное согласие, в котором описываются:

• цель исследования;
• планируемые результаты исследования;
• ход исследования;
• риски участия в испытании;
• польза участия в исследовании;
• информация о доступных альтернативных видах лечения;
• право отказа от испытаний.

Фазы клинических испытаний

Выделяют четыре фазы клинических испытаний:

• Фаза I (20 – 80 пациентов) Проводится на протяжении нескольких месяцев. Задача: определить безопасные дозы и способы применения испытуемого лекарства. На этом этапе отсеивается треть препаратов, две трети подвергаются проверке в следующей фазе.
• Фаза II (100 – 300 пациентов)Продолжение испытаний безопасности и качества воздействия препарата на организм.
• Фаза III (1000 – 3000 пациентов) В течение уже большего промежутка времени происходит дальнейшее исследование безопасности и эффективности нового лекарства на больших группах людей. Эта процедура помогает сравнить результаты лечения новым лекарственным средством с результатами лечения уже существующими препаратами.
• Фаза IV (постмаркетинговые исследования) После получения от контролирующих ведомств одобрения на массовое использование препарата проводится мониторинг результатов лечения групп больных. Ведется проверка безопасности применения медикаментов или нового метода лечения в долгосрочной перспективе с выявлением нюансов внедрения и применения.

Клинические испытания лекарственных препаратов

Сегодня клинические исследования проводятся в соответствии с единым международным стандартом GCP (Good Clinical Practice), который разработали Администрация по контролю над лекарственными средствами и пищевыми продукциями правительства США, ВОЗ и Евросоюз в конце ХХ века. Этот стандарт регламентирует планирование и проведение клинических испытаний и предусматривает многоуровневый мониторинг безопасности пациентов и достоверность полученной в ходе исследования информации.

Планирование клинического исследования медикаментов включает в себя такие этапы:

• идентификация исследовательского вопроса. Например, способен ли препарат снижать уровень смертности больных артериальной гипертензией. В случае, если интересуют дополнительные аспекты, добавляются второстепенные вопросы: как препарат влияет на частоту госпитализаций, и каков процент больных с умеренной гипертензией, у которых препарат может надежно контролировать уровень АД.
• дизайн исследования. Группы сравнения (препарат А и плацебо или препарат А и препарат B). Испытания, где группы сравнения не предусмотрены, не дают достоверной информации о воздействии лекарственного препарата на организм.
• выбор объема выборки. Идентифицируется число больных, которое потребуется для доказательства выдвинутой в начале исследования гипотезы. Для этого применяют законы статистики.
• определение временных рамок исследования. Продолжительность испытаний зависит от времени наступления эффекта. Сегодня сроки наблюдения составляют от нескольких часов до 5-7 лет.
• определение популяции больных. Разрабатываются четкие критерии (возраст, пол, анамнез) для однородности выбора пациентов. Например, в исследование по артериальной гипертензии не будут одновременно включены больные с легкой (пограничной) формой болезни и пациенты с повышенными значениями АД. Препарат будет воздействовать на состояние участников испытания не в равной степени. Беременные, кормящие матери, пациенты с тяжелыми симптомами, больные алкоголизмом или наркоманией не допускаются к исследованиям, так как фармакокинетика лекарственных средств может непредсказуемо нарушаться.
• определение методов оценки эффективности лечения. Разрабатываются индикаторы результативности воздействия препаратов.
• оценка безопасности. Пишется протокол, предусматривающий порядок проведения испытания и описание процедур. Протокол регламентирует задачи, методологию, статистику и организацию исследования.

Суммарно цикл исследований нового препарата в медицинской практике превышает 10 лет.

Доклинические исследования начинаются после синтеза новой молекулы. Параллельно изучается токсичность соединения, онкогенное и тератогенное действия. Эти исследования выполняются на лабораторных животных, продолжительность – 5-6 лет. В результате из 5-10 тыс. новых соединений отбирают около 250.

I фаза – испытания проводятся на 28-30 здоровых добровольцах. Цель на этой ступени – получить сведения о переносимости, фармакокинетике и фармакодинамике препарата, уточнить режим дозирования лекарства и получить информацию по безопасности средства. Изучается фармакокинетика однократной дозы, после этого изучают фармакокинетику при многократном применении препарата. В этой фазе выявляется уровень токсичности и нежелательные эффекты после приема лекарственного средства.

Исследования II фазы – начальные исследования у больных – 100-200 пациентов (иногда до 500). Уточняется уровень качества влияния препарата на безопасность и диапазон доз для лечения больных. Эти исследования дают информацию о фармакодинамике медикамента. Условие проведения исследований этой фазы – сравнительный дизайн и включение контрольной группы.

Исследования III фазы – до 10 000 человек, при необходимости- больше 10 000. Условия приближены к нейтральным условиям лечения конкретных болезней. Здесь исследования приобретают рандомизированный сравнительный характер. Предмет изучения – фармакодинамика и клиническая эффективность лекарственного препарата.

Например, цель исследования нового препарата для лечения артериальной гипертензии в I-II фазах – доказательство способности снижать АД, при исследовании в III – изучение влияния препарата на артериальную гипертензию. В этом случае вместе со снижением АД появляются другие аспекты эффективности: снижение смертности ССЗ, профилактика осложнений АГ, повышение качества жизни пациентов.

В III фазе сравнивается уровень эффективности и безопасности препарата с плацебо или с другим маркерным препаратом – лекарством, обладающим доказанными лечебными свойствами)

Исследования IV фазы – постмаркетинговые исследования для подтверждения результативности лечения препаратом. Выявляются необходимая продолжительность лечения, плюсы и минусы препарата в сравнении с другими, показания к назначению пожилым, детям и новые показания.

Источник