Интраназальное применение лекарственных средств это введение лекарственных

Назальное введение препаратов

Опубликовано ср, 27/09/2017 — 12:15

Назальное ввдение препаратов может быть использовано , как с целью местной терапии , так и системного лечения. Назальные спреи являются локально действующими препаратами ( противоотечные средства при лечении простудных заболеваний и аллергии ), примерами системно активно действующих препаратов, доступных в качестве носовых спреев, являются средства , используемые для лечения мигрени , зависимости от никотина и терапии гормонами. Назальная полость покрыта тонкой слизистой оболочкой, которая хорошо васкулизирована. Следовательно, молекула лекарственного средства может быть быстро перенесена через один слой эпителиальных клеток непосредственно в системное кровообращение без печеночного и кишечного метаболизма на первом его уровне. Эффект часто достигается в течение 5 минут , особенно для мелких молекул лекарственного средства. Назальное введение может использоваться в качестве альтернативы пероральному введению, например, таблеток и капсул, если требуется быстрый эффект или если препарат сильно разлагается в кишечнике или печени. Лекарства, которые плохо усваиваются перорально, также могут вводится интраназально.

Назальное введение в первую очередь подходит для сильно действующих лекарств, поскольку только ограниченный объем можно распылять в полость носа. Препараты для непрерывного и частого применения менее подходят из-за риска вредного долгосрочного воздействия на носовой эпителий. Назальное введение также связано с высокой вариабельностью ответа в связи со сложностью контроля количества абсорбированного лекарственного средства. Инфекции верхних дыхательных путей могут усилить изменчивость твета, так же как и степень сенсорного раздражения слизистой оболочки носа, различия в количестве жидкого спрея, который проглатывается и не удерживается в полости носа, и различий в процессах активации спрея. Отметим, что изменчивость количества, абсорбированного после введения носа, должна быть сопоставимой с таковой после перорального введения.

Обычно для интраназального введения используются стероиды, антиастматические препараты, такие как сальбутамол, ипратропий, монтелукаст и большое количество ингаляционных анестетиков. Последние достижения в системах интраназальной доставки лекарств поразительны. Несколько антимигренов, доступных по торговым наименованиям Imitrex-sumatriptan; Зомиг — Золмитриптан; Migranal — Дигидроэрготамин и безрецептурный назальный спрей Sinol-M; также в настоящее время вводят путем назального введения, поскольку здесь необходим быстрый эффект, а пероральное введение может быть ограничено тошнотой. Пептидные препараты (гормональные препараты) также доступны в виде носовых спреев, в этом случае во избежание деградации лекарственного средства после перорального введения. ]Синтециноновый назальный спрей, содержащий окситоцин, используется для увеличения продолжительности и силы сокращений матки во время родов. Интраназальный окситоцин также активно исследуется при лечении многих психических расстройств, включая зависимость алкоголя, нервную анорексию, PTSD, аутизм, тревожные расстройства, болевые ощущения и шизофрению. Интраназальный кальцитонин используется для лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями, болезни Педжета костей, постменопаузального и стероидного остеопороза, фантомныъ болей конечностей и других нарушений метаболизма костей ( Rockbone, Fortical и Miacalcin). Аналоги GnRH, такие как нафарелин и бушурин, используются для лечения ановуляторного бесплодия, гипогонадотропного гипогонадизма, задержке полового созревания и крипторхизма. Другие потенциальные кандидаты на лекарства для носового введения включают анестетики. Интраназальный мидазолам оказался очень эффективным при внезапных эпизодах судорог у детей. В последнее время стало известно, что верхняя часть носовой полости, столь же оптимальна для всасывания, как крибриформная пластинка, Этот «транскрипционный маршрут», опубликованный впервые в 2014 году, был предложен автором (Baig A) для препаратов, которые должны быть назначены для первичного менингоэнцефалита. Налоксон используется внутривенно при опиатной зависимости в чрезвычайных ситуациях, при быстрой детоксикации опиатов и в качестве диагностического инструмента. Было установлено, что введение налоксона интраназально было таким же эффективным, как и внутривенное. При передозировке опиоидов, когда имеет место гипотензия и , иногда, поврежденные вены затрудняют внутривенное введение, назальный налоксон обеспечивает снижает риск заражения при внутривенном введении. Профилактика аномального роста носового кровеносного сосуда (Авастин) и даже доставка лекарств и антидотов лекарств, таких как гидроксикобаламин (противоядие от отравления цианидом), разрабатываются в плане интраназальных форм. Совсем недавно появились работы, касающиеся доставке ряда пептидов и других психотропных средств в носовую для прямого переноса в мозг, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Интраназальный инсулин также исследуется для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В кетамине, обычно используемом для лечения приступов боли у пациентов с хронической болью, в настоящее время становится областью значительного исследовательского интереса для лечения биполярногог аффективного расстройства и большого депрессивного расстройства с ранними результатами терапии, предполагающими сильный и продолжительный эффект антидепрессанта после однократной дозы (50 мг) кетамина.

Большая часть поверхности полости носа — приблизительно 150 см 2 покрыта респираторным эпителием, через который может может происходить системная абсорбция лекарственного средства. Обонятельный эпителий расположен в верхней задней части и охватывает примерно 10 см 2 в полости носа человека. Нервные клетки обонятельного эпителия переходят в обонятельную луковицу головного мозга, которая обеспечивает прямую связь между мозгом и внешней средой. Передача лекарств в мозг из кровообращения обычно затруднена гематоэнцефалических барьером, который практически непроницаем для пассивной диффузии всех лекарственных средств х, кроме небольших, липофильных веществ. Однако, если лекарственные вещества могут переноситься вдоль отростков обонятельных нервных клеток, они могут обходить ВВВ и напрямую проникать в мозг.

Доставка лекарств в мозг , как полагают, происходит либо путем медленного транспорта внутри обонятельных нервных клеток к обонятельной луковицы или путем более быстрой передачи вдоль периневральных пространств , окружающее обонятельные нервные клетки в спинномозговой жидкости , окружающей обонятельные луковицы мозга

Такая передача лекарств теоретически может быть использована для доставки лекарств, которые обладают необходимым эффектом по отношению к центральной нервной системе,например, при болезни Паркинсона или Альцгеймера. Стоим отметить ппреимущества назального ввдения препарата для доставки стволовых клеток при таких нейродегенеративных заболеваниях, как рассеянный склероз.

Источник

Передовая фармакология: cavum nasi

Изучаем интраназальные системы доставки лекарственных веществ — их преимущества, особенности абсорбции и ограничения

Долгое время в медицине интраназальное введение ассоциировалось исключительно с местными лекарственными препаратами, в частности — с деконгестантами. Однако, благодаря тому, что в носовой полости может происходить и активное всасывание лекарственных веществ в кровоток, сегодня интраназальные формы распространились и на другие классы ЛС. Удобство и простота использования современных интраназальных форм стали мощным стимулом к созданию системных лекарственных средств для интраназального применения. Именно им и посвящена наша очередная статья в цикле материалов об инновационных формах доставки ЛС.

Возможности и ограничения интраназальной доставки

Альтернативные способы системной доставки — трансдермальный, ректальный, буккальный — имеют ряд очевидных преимуществ по сравнению с традиционным пероральным и парентеральным введением. Тем не менее, нельзя не учитывать их недостатки. Так, у трансдермальных форм ограничены возможности доставки липофильных формул, к тому же для этого пути введения характерна невысокая скорость достижения пиковой концентрации препарата в плазме. Всасывание ректальных форм зависит от глубины введения в прямую кишку, а их применение ограничивает невысокий комплаенс. Буккальные и сублингвальные формы могут быть связаны с рядом неудобств, в частности, с необходимостью соотнесения их применения с приёмом пищи. А вот интраназальные препараты с системным действием, обладая очевидной простотой и удобством применения, лишены недостатков, свойственных другим системным средствам с альтернативной доставкой.

Преимущества интраназального введения лекарственных веществ:

• наличие центрального эффекта — оболочки обонятельных и тройничного нервов не имеют гематоэнцефалического барьера, поэтому при интраназальном введении препараты могут непосредственно поступать в головной мозг;
• отсутствие эффекта первого прохождения через печень и связанная с этим благоприятная степень переносимости;
• при интраназальном введении препараты не подвергаются разрушающему действию ферментов и агрессивной среды пищеварительного тракта;
• удобство, простота применения, а, следовательно — более высокий комплаенс;
• быстрая абсорбция и высокая скорость развития системного эффекта;
• высокая биодоступность низкомолекулярных препаратов.

Нельзя не упомянуть и ряд ограничений интраназальных системных форм. Среди них:

• раздражение или контактная сенсибилизация слизистой оболочки носа;
• невозможность интраназального введения некоторых препаратов;
• сложности в обеспечении стабильной концентрации интраназальных препаратов в крови.

На сегодняшний момент создан целый ряд лекарственных средств в интраназальной форме, оказывающих системное действие. Это гормональные препараты (десмопрессин, окситоцин, беклометазон), антагонисты гормонов (бусерелин), корректоры метаболизма костной и хрящевой ткани (кальцитонин), стабилизаторы мембран тучных клеток (кромоглициевая кислота), Н₁‑антигистаминные препараты (азеластил, левокабастин), а также серотонинергические средства (суматриптан) и наркотические анальгетики (буторфанол). Все они поступают в системный кровоток благодаря хорошей всасываемости в носовой полости.

Особенности назальной абсорбции

Носовая полость общей площадью 150–160 см 2 и объёмом примерно 15 мл покрыта слизистой оболочкой толщиной 2–4 мм. Её эпителий имеет реснитчатые клетки, каждая из которых содержит около 200 ресничек, обеспечивающих мукоцилиарный транспорт слизи со средней скоростью 5–6 мм в минуту. Под эпителиальным слоем расположен подслизистый слой, имеющий разветвлённую сосудистую и лимфатическую сеть, обеспечивающую абсорбцию лекарственных препаратов, которая, в свою очередь, определяется рядом факторов.

Абсорбция лекарственных веществ со слизистой оболочки носа происходит главным образом за счёт пассивной диффузии. Небольшие незаряжённые молекулы способны легко проникать через слизистую оболочку носа, в отличие от крупных молекул. Транспорт может происходить как через клеточную мембрану (трансцеллюлярно), так и через межклеточное вещество (парацеллюлярно). Трансцеллюлярно всасываются прежде всего липофильные молекулы, причём скорость абсорбции коррелирует со степенью липофильности. Парацеллюлярно всасываются небольшие полярные молекулы. Степень и скорость абсорбции зависит от анатомо-физиологических особенностей носовой полости и физико-химических характеристик действующего вещества.

Физиологические факторы, влияющие на абсорбцию

Мукоцилиарный клиренс — который, в свою очередь, зависит от длины, плотности и частоты биения ресничек эпителия, а также от количества назальной слизи и её вязкости.

Кровеносная система слизистой оболочки носа — известно, что сосудистая сеть носовой полости приспособлена для быстрого прохождения жидкости из крови в ткани и обратно. Стенки сосудов носовой полости имеют повышенную пористость, а в сосудистом эндотелии есть дефекты, способствующие быстрому перемещению жидкости из сосудов в окружающую ткань и поступлению в просвет сосудов лекарственных веществ. Абсорбция последних определяется скоростью кровотока, на который, в свою очередь, влияют сосудосуживающие и сосудорасширяющие агенты. Доказано, что введение в состав интраназального препарата сосудосуживающего компонента обеспечивает удержание основного препарата на эпителии слизистой носа и, как следствие, активизирует его поступление в кровь и доставку лекарственного вещества в ЦНС.

Ферментативное расщепление — ещё один фактор, который может влиять на интраназальную абсорбцию препаратов. В эпителиальных клетках носовой полосы обнаруживается целый ряд ферментов. Носовая полость занимает второе место после печени по количеству вырабатываемого цитохрома Р450, который расщепляет эстрадиол, тестостерон, деконгестанты и другие препараты. Чтобы предотвратить ферментативное расщепление в носовой полости, в состав препаратов вводят ингибиторы ферментов.

Белки-транспортеры — которые способствуют активному выведению препаратов в межклеточную среду и снижению их накопления в клетках. В интраназальные препараты могут вводиться ингибиторы белков-транспортеров, позволяющие затормозить процесс выброса препарата из клетки.

Физико-химические свойства активных компонентов, влияющие на абсорбцию в носовой полости

Молекулярная масса — низкомолекулярные препараты (до 300 Да) всасываются легче, чем высокомолекулярные.

Липофильность и гидрофильность — слизистая носа имеет липофильные свойства, и степень абсорбции препаратов снижается с уменьшением степени липофильности активных веществ.

Другие свойства активного вещества, в частности: вязкость — чем она выше, тем дольше контактирует препарат со слизистой носа и лучше всасывается; кислотность — при показателе pH, соответствующем таковому в полости носа (5,5–6,5), может развиваться раздражение слизистой и ухудшаться абсорбция. Влияние на всасываемость могут оказывать и дополнительные вещества, например, усилители абсорбции, ингибиторы ферментов и т. д.

Интраназальная доставка в мозг

Перспективное направление фармакологии — создание интраназальных препаратов центрального действия. Инновационные технологии позволяют создать лекарственные препараты для интраназального введения, поступающие в головной мозг. Для этого в их состав вводят микро- и наноносители направленной доставки, отвечающие ряду требований: биосовместимость, нетоксичность, биодеградируемость, физическая стабильность в кровеносном русле, способность преодолевать гематоэнцефалический барьер и др.

На сегодняшний момент используются микрочастицы (диаметр 1–1000 мкм) на основе хитозана и гидроксипропилметилцеллюлозы. Последняя применяется для создания современной интраназальной формы трамадола, поступающего в головной мозг. В качестве наночастиц используются полимерные частицы, дендримеры, мицеллы, эмульсии, липосомы размером до 300 нм. Разработаны наночастицы, поверхность которых модифицирована полиэтиленгликолем («пэгилированные частицы»). Благодаря им удалось значительно уменьшить дозировку атипичного нейролептика сульпирида, обеспечив его накопление именно там, где это необходимо — в головном мозге.

Ещё один системный препарат, который используется интраназально — золмитриптан, оказывающий противомигренозное действие. Пероральные его формы имеют низкую биодоступность и плохо переносятся — они связаны с тошнотой. Интраназальная форма препарата, содержащая наноносители в виде мицелл, оказывает центральное действие и гораздо более активна по сравнению с парентеральной.

Лекарственные формы интраназальных системных препаратов

Самыми распространёнными и доступными интраназальными средствами системного действия сегодня являются капли в нос. Однако, наряду с простотой производства и применения для них характерна сложность дозирования: количество препарата, поступающего внутрь в форме интраназальных капель, сложно контролировать, что особенно опасно в случае применения сильнодействующих средств. Этого недостатка лишены дозированные спреи и аэрозоли, которые, так же, как и капли в нос, отличаются компактностью, удобством и простой применения, но при этом могут дозироваться с точностью от 25 мкл.

Для препаратов, плохо растворимых в воде, используют форму порошка. Их положительное свойство — отсутствие консервантов и устойчивость при хранении. Однако интраназальные порошки могут оказывать раздражающее действие на слизистую оболочку, что ограничивает их применение. В последние годы появились гели для интраназального применения, представляющие собой вязкие растворы или суспензии. За счёт отсутствия при их применении синдрома постназального затека увеличивается абсорбция лекарственных веществ и достигается оптимальный терапевтический эффект.

Инновационные интраназальные препараты — настоящее и будущее

На протяжении последнего десятилетия продолжаются исследования, изучающие свойства интраназальных препаратов для системного применения. Так, изучено применение интраназального эстрадиола в качестве менопаузальной гормональной терапии женщинам во время менопаузы. Исследование с участием более 600 пациенток показало, что интраназальная терапия обеспечила незначительно менее выраженный эффект и существенно более благоприятную переносимость по сравнению с пероральными формами.

Уже разработана интраназальная форма инсулина. Считается, что она переносится лучше по сравнению с парентеральными, при сопоставимой эффективности. По оценкам специалистов, доход от продажи интраназального инсулина за 5 лет может превысить 10 миллионов долларов.

Ещё одна инновационная разработка — интраназальная инактивированная противогриппозная вакцина, которая обеспечивает как формирование системного иммунитета, так и стимуляцию местного иммунного ответа в носовой полости, являющейся входными воротами инфекции. Очевидно, что это лишь первые шаги в столь перспективном направлении фармакологии. Сегодня, когда в аптеках уже есть системные интраназальные средства, провизоры и фармацевты могут быть непосредственными свидетелями стремительного развития фармакологической науки и наблюдать за появлением всё новых инновационных препаратов с поистине удивительными свойствами.

Источник