Интраназальное применение — перспективный путь введения лекарственных препаратов
Интраназальное применение лекарственных средств — давно известный и достаточно широко применяемый в настоящее время путь введения целого ряда препаратов. Он используется для вакцинопрофилактики, лечения мигрени, остеопороза, половой дисфункции и даже для проведения заместительной инсулинотерапии. Наиболее очевидны преимущества этого пути введения при применении препаратов, не предназначенных для перорального приема и обычно вводимых иньекционно. Преимуществами интраназального введения являются простота выполнения, удобство для пациента и относительно низкая стоимость.
В то же время при интраназальном введении лекарственных препаратов существуют и некоторые проблемы. В их числе отличия физиологических процессов в полости носа у различных людей, наличие выраженных защитных механизмов, развитие местных осложнений и низкая биодоступность препаратов, приводящая к необходимости использования специальных «усилителей абсорбции», которые в свою очередь могут повреждать слизистые оболочки полости носа.
Поэтому при разработке интраназального метода введения определенного препарата крайне важное значение имеет детальное изучение его механизмов действия, а также физико-химических характеристик самого лекарственного вещества. Так, например, безопасность интраназального применения местных противовоспалительных средств подтверждена исследованиями и опытом их клинического применения, в то же время слишком мало данных имеется о местных эффектах препаратов системного действия, вводимых интраназально.
Низкая биодоступность лекарственных средств при интраназальном введении связана с функционированием особого семейства из 25 протеинов, входящих в состав слизистой оболочки полости носа и контролирующих транспорт всех молекулярных и клеточных объектов, проникающих через слизистую.
Для увеличения интраназальной абсорбции препаратов компания Nastech предложила использовать недавно открытые нетоксичные субстанции, которые связываются с белками слизистой оболочки по принципу рецепторного взаимодействия и открывают транспортные каналы. При этом биодоступность препаратов повышается на 30-50%, что в 3-6 раз превышает эффективность применения традиционных «усилителей абсорбции». Вторым путем к решению проблемы низкой биодоступности является разработка новых рецептур лекарственных препаратов и технических средств для интраназального введения.
Важнейшей особенностью интраназального введения лекарственных средств является возможность их проникновения непосредственно в ЦНС. Ученые полагают, что транспорт лекарственных средств из полости носа в ЦНС осуществляется без участия слизистой, экстрацеллюлярным путем по ходу тройничного и обонятельного нервов. Уже через 10-15 минут химические агенты, введенные интраназально, обнаруживаются в мозге. Данный факт привлекает всеобщее внимание, поскольку обеспечивает революционно новые возможности в лечении заболеваний ЦНС. Теоретически лекарственные препараты проникают в головной мозг только из обонятельной области, где существует возможность экстра- и интрацеллюлярного проникновения препаратов через эпителиальный барьер и попадания их не в кровоток, а непосредственно к оболочкам мозга.
В проведенных ранее экспериментах на животных были получены обнадеживающие результаты, однако экстраполировать эти данные на интраназальное применение препаратов у человека следует с большой осторожностью, поскольку имеются выраженные различия в распределении слизистого секрета, несущего препарат, внутри носовой полости у человека и животных. В частности, у человека непосредственно к обонятельной области поступает слишком малое количество лекарственного вещества и не достигаются нужные его концентрации. Более того, возможность непосредственного транспорта лекарственного средства в ЦНС можно оценить лишь в эксперименте с использованием препаратов, не проникающих в кровоток и с ним в структуры мозга. Однако, даже при доказанной возможности непосредственного воздействия на ЦНС при интраназальном введении препаратов у человека для их доставки в обонятельную область придется применять специальное эндоскопическое оборудование, поскольку обычные спреи не позволяют добиться достаточно высокой концентрации лекарственного вещества в данной области.
Таким образом, интраназальное введение лекарственных препаратов таит в себе большие возможности. Уже сейчас в разработке находится в два раза больше лекарственных форм для интраназального применения, чем для внутривенного введения.
Sniffing out profit
Scrip Magazine July/August, 2003.
интраназальное введение, усилитель абсорбции, интраназально, экстрацеллюлярный интрацеллюлярный путь, тройничный обонятельный нерв
Источник
Назальное введение препаратов
Опубликовано ср, 27/09/2017 — 12:15
Назальное ввдение препаратов может быть использовано , как с целью местной терапии , так и системного лечения. Назальные спреи являются локально действующими препаратами ( противоотечные средства при лечении простудных заболеваний и аллергии ), примерами системно активно действующих препаратов, доступных в качестве носовых спреев, являются средства , используемые для лечения мигрени , зависимости от никотина и терапии гормонами. Назальная полость покрыта тонкой слизистой оболочкой, которая хорошо васкулизирована. Следовательно, молекула лекарственного средства может быть быстро перенесена через один слой эпителиальных клеток непосредственно в системное кровообращение без печеночного и кишечного метаболизма на первом его уровне. Эффект часто достигается в течение 5 минут , особенно для мелких молекул лекарственного средства. Назальное введение может использоваться в качестве альтернативы пероральному введению, например, таблеток и капсул, если требуется быстрый эффект или если препарат сильно разлагается в кишечнике или печени. Лекарства, которые плохо усваиваются перорально, также могут вводится интраназально.
Назальное введение в первую очередь подходит для сильно действующих лекарств, поскольку только ограниченный объем можно распылять в полость носа. Препараты для непрерывного и частого применения менее подходят из-за риска вредного долгосрочного воздействия на носовой эпителий. Назальное введение также связано с высокой вариабельностью ответа в связи со сложностью контроля количества абсорбированного лекарственного средства. Инфекции верхних дыхательных путей могут усилить изменчивость твета, так же как и степень сенсорного раздражения слизистой оболочки носа, различия в количестве жидкого спрея, который проглатывается и не удерживается в полости носа, и различий в процессах активации спрея. Отметим, что изменчивость количества, абсорбированного после введения носа, должна быть сопоставимой с таковой после перорального введения.
Обычно для интраназального введения используются стероиды, антиастматические препараты, такие как сальбутамол, ипратропий, монтелукаст и большое количество ингаляционных анестетиков. Последние достижения в системах интраназальной доставки лекарств поразительны. Несколько антимигренов, доступных по торговым наименованиям Imitrex-sumatriptan; Зомиг — Золмитриптан; Migranal — Дигидроэрготамин и безрецептурный назальный спрей Sinol-M; также в настоящее время вводят путем назального введения, поскольку здесь необходим быстрый эффект, а пероральное введение может быть ограничено тошнотой. Пептидные препараты (гормональные препараты) также доступны в виде носовых спреев, в этом случае во избежание деградации лекарственного средства после перорального введения. ]Синтециноновый назальный спрей, содержащий окситоцин, используется для увеличения продолжительности и силы сокращений матки во время родов. Интраназальный окситоцин также активно исследуется при лечении многих психических расстройств, включая зависимость алкоголя, нервную анорексию, PTSD, аутизм, тревожные расстройства, болевые ощущения и шизофрению. Интраназальный кальцитонин используется для лечения гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями, болезни Педжета костей, постменопаузального и стероидного остеопороза, фантомныъ болей конечностей и других нарушений метаболизма костей ( Rockbone, Fortical и Miacalcin). Аналоги GnRH, такие как нафарелин и бушурин, используются для лечения ановуляторного бесплодия, гипогонадотропного гипогонадизма, задержке полового созревания и крипторхизма. Другие потенциальные кандидаты на лекарства для носового введения включают анестетики. Интраназальный мидазолам оказался очень эффективным при внезапных эпизодах судорог у детей. В последнее время стало известно, что верхняя часть носовой полости, столь же оптимальна для всасывания, как крибриформная пластинка, Этот «транскрипционный маршрут», опубликованный впервые в 2014 году, был предложен автором (Baig A) для препаратов, которые должны быть назначены для первичного менингоэнцефалита. Налоксон используется внутривенно при опиатной зависимости в чрезвычайных ситуациях, при быстрой детоксикации опиатов и в качестве диагностического инструмента. Было установлено, что введение налоксона интраназально было таким же эффективным, как и внутривенное. При передозировке опиоидов, когда имеет место гипотензия и , иногда, поврежденные вены затрудняют внутривенное введение, назальный налоксон обеспечивает снижает риск заражения при внутривенном введении. Профилактика аномального роста носового кровеносного сосуда (Авастин) и даже доставка лекарств и антидотов лекарств, таких как гидроксикобаламин (противоядие от отравления цианидом), разрабатываются в плане интраназальных форм. Совсем недавно появились работы, касающиеся доставке ряда пептидов и других психотропных средств в носовую для прямого переноса в мозг, в частности, для лечения нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера. Интраназальный инсулин также исследуется для лечения нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера. В кетамине, обычно используемом для лечения приступов боли у пациентов с хронической болью, в настоящее время становится областью значительного исследовательского интереса для лечения биполярногог аффективного расстройства и большого депрессивного расстройства с ранними результатами терапии, предполагающими сильный и продолжительный эффект антидепрессанта после однократной дозы (50 мг) кетамина.
Большая часть поверхности полости носа — приблизительно 150 см 2 покрыта респираторным эпителием, через который может может происходить системная абсорбция лекарственного средства. Обонятельный эпителий расположен в верхней задней части и охватывает примерно 10 см 2 в полости носа человека. Нервные клетки обонятельного эпителия переходят в обонятельную луковицу головного мозга, которая обеспечивает прямую связь между мозгом и внешней средой. Передача лекарств в мозг из кровообращения обычно затруднена гематоэнцефалических барьером, который практически непроницаем для пассивной диффузии всех лекарственных средств х, кроме небольших, липофильных веществ. Однако, если лекарственные вещества могут переноситься вдоль отростков обонятельных нервных клеток, они могут обходить ВВВ и напрямую проникать в мозг.
Доставка лекарств в мозг , как полагают, происходит либо путем медленного транспорта внутри обонятельных нервных клеток к обонятельной луковицы или путем более быстрой передачи вдоль периневральных пространств , окружающее обонятельные нервные клетки в спинномозговой жидкости , окружающей обонятельные луковицы мозга
Такая передача лекарств теоретически может быть использована для доставки лекарств, которые обладают необходимым эффектом по отношению к центральной нервной системе,например, при болезни Паркинсона или Альцгеймера. Стоим отметить ппреимущества назального ввдения препарата для доставки стволовых клеток при таких нейродегенеративных заболеваниях, как рассеянный склероз.
Источник
Новые технологии:интраназальный путь введения
Насколько сложным и трудоемким является процесс создания нового лекарственного средства, известно всем. Не менее важен и путь введения препарата в организм. В настоящее время существует множество лекарственных веществ, которые не используются для лечения заболеваний из-за сложности изготовления препарата, что обусловлено большой массой молекулы, низкой растворимостью или другими физическими или химическими свойствами вещества. Не прекращаются поиски эффективных и безопасных путей оптимизации всасывания лекарственных средств, их распределения, метаболизма и экскреции. Разрабатываются альтернативные методики производства лекарственных препаратов, а также способы их введения.
Данная публикация является продолжением темы новых технологий в области фармации, начатой «Еженедельником АПТЕКА» в № 28 (399) от 28 июля 2003 г., и посвящена новым и альтернативным способам введения препаратов, в частности интраназальному пути введения.
Интраназальный способ введения лекарственных средств в настоящее время становится «модным» и все более распространенным. Он не является принципиально новым, на протяжении многих лет этот путь использовали для введения противовоспалительных средств при местном лечении ринитов. Однако сейчас нос рассматривают как удобный путь доставки в организм многих лекарственных средств, включая вакцины, препараты для лечения остеопороза, мигрени, сексуальных расстройств и даже инсулин.
Метод имеет свои преимущества…
Право метода на существование было доказано в середине 80-х годов минувшего столетия. Как оказалось, интраназальная форма препарата кальцитонин, используемого для лечения болезни Педжета, по эффективности не уступает лекарственной форме для внутримышечного введения, но имеет меньше побочных эффектов. Такой способ введения является наиболее подходящим для препаратов, которые выпускаются только в форме инъекционных растворов. Лекарственное вещество не участвует в первичном метаболизме в печени, так как через богатый кровеносными сосудами эпителий носовой полости оно поступает непосредственно в кровь. Кроме того, этот путь введения менее травматичен и трудоемок по сравнению с инъекционным, что позволяет повысить комплаентность пациентов, а также уменьшить расходы на лечение.
Несмотря на преимущества, у интраназального пути введения есть и недостатки. Физиология носа достаточно сложна и имеет индивидуальные отличия, что обусловливает разную биодоступность препарата у пациентов. Нос имеет множество защитных механизмов, которые ограничивают абсорбцию вещества. Кроме того, лекарственные препараты могут необратимо повредить нежные ткани носа. Наряду с незначительным раздражением слизистой оболочки и ринитом, отмечаются, хотя и реже, более серьезные осложнения: носовые кровотечения, синуситы, перфорация носовой перегородки, потеря обоняния и др. Вид и выраженность развивающихся осложнений зависит как от свойств используемого вещества, так и от длительности его применения. Безопасность местных противовоспалительных средств давно доказана, однако еще очень мало данных по оценке безопасности системно действующих лекарственных средств. Основной проблемой остается низкая биодоступность препаратов при данном способе введения, а разнообразные методики, использующиеся для улучшения всасывания препарата, достаточно агрессивны — повреждают основную мембрану слизистой оболочки носа.
Чтобы избежать возможных осложнений при назначении лекарственного средства интраназально, необходимо учитывать другие препараты, принимаемые пациентом (антикоагулянты, например, повышают риск развития носового кровотечения).
Доктор Рой Фостер, директор международного токсикологического центра (Франция), подчеркивает, что исследования по оценке безопасности и токсичности лекарственных средств, произведенных по данной технологии, являются жизненно необходимыми. В любом случае, назначая и используя такие лекарственные средства, даже если их безопасность подтверждена, необходимо проводить местные пробы на их переносимость.
Опыт фармацевтической компании «Berna Biotech» подтверждает важность оценки безопасности препаратов. Назалфлу — первая интраназальная вакцина, которая в октябре 2000 г. появилась на фармацевтическом рынке Швейцарии, через год была отозвана с рынка из-за предполагаемой возможности развития паралича лицевого нерва при ее использовании. И хотя эти подозрения не подтвердились, публикации в прессе сделали невозможным присутствие препарата на
рынке.
Наибольший шанс использования данного пути введения имеют вакцины, поскольку не требуют решения проблемы раздражающего действия препаратов на слизистую оболочку носа в результате их многоразового повторного введения, как при применении для лечения хронических заболеваний. Интраназальные вакцины удобны для иммунизации большого количества людей без риска инфекции, связанной с применением игл. Слизистая оболочка носа содержит большое количество клеток лимфоидной ткани и обычно первой контактирует с вдыхаемыми антигенами, которые таким образом активируют не только общий, но и местный иммунитет.
Флумист, интраназальная вакцина против гриппа компании «Wyeth», предназначенная для иммунизации здоровых людей в возрасте от 5 до 49 лет, получила первичное одобрение FDA. Окончательное одобрение ожидается в конце 2003 г. На стадии разработки находятся вакцины против Yersinia pestis (возбудителя чумы), Helicobacter pylori (этиологического фактора развития пептической язвы желудка и двенадцатиперстной кишки), E. coli, вируса бешенства и ВИЧ.
Потенциал использования данного пути доставки лекарственных препаратов не ограничивается вакцинами. Разрабатываются неинвазивные интраназальные формы инсулина, которые позволят решить проблему нежелания больных сахарным диабетом, особенно II типа, придерживаться назначенного лечения из-за его травматичности. Разработанный по данной технологии инсулин компании «Wyeth» находится на I стадии клинических испытаний.
Для полной реализации преимуществ новой технологии необходимо решить проблему низкой биодоступности лекарственных средств при данном пути введения. Стивен Квей, директор фармацевтической компании «Nastech», специализирующейся на разработке новых форм лекарственных препаратов и путей их введения, сообщает, что в 80-х — первой половине 90-х годов биодоступность данных препаратов составляла менее 10%, в связи с чем производство препарата по приемлемой цене было невозможным. Для решения этой проблемы компания разработала несколько технологий, позволяющих увеличить всасываемость лекарственного препарата:
• STA-T — технология, позволяющая стабилизировать сложные лекарственные вещества и обеспечить быстрое их всасывание при помощи небольших молекул, состоящих из анионов и катионов;
• PTC — технология, позволяющая адсорбировать белки массой до 20 кД при помощи белка-пептида, комбинации активаторов межмембранных соединений, ингибиторов протеаз и индукторов абсорбции.
• JAT — технология, предназначенная для молекул массой более 32 кД.
Плотные межмембранные соединения в эпителиальной и эндотелиальной тканях регулируют межклеточный транспорт веществ. Эти плотные связи селективно ослабляются и усиливаются в ответ на внутриклеточные и внеклеточные стимулы, в результате чего возможен пассаж растворов между клетками. Технологии, разработанные компанией, регулируют функционирование данных соединений в мембране слизистой оболочки носовой полости, создавая возможность абсорбции веществ, не проникающих до этого через эпителий носовой полости. Эта способность транспортировки лекарственных средств через межклеточные соединения наиболее важна для препаратов, применяемых для лечения заболеваний центральной нервной системы (ЦНС). Гематоэнцефалический барьер, защищающий ЦНС от проникновения токсинов, непроницаем и для многих лекарственных средств, используемых при болезни Альцгеймера, Паркинсона и ряде других заболеваний.
Разработанные компанией технологии позволяют повысить биодоступность препаратов до 30–50% и значительно расширить список лекарств с данным путем введения.
Моделированием пути движения воздуха в носовой полости при помощи компьютерной программы установлено, что наибольшее количество вдыхаемого вещества поступает в верхние и задние части. На основании этого открытия разрабатывается новая форма доставки аэрозольного вещества в носовую полость с целью повышения количества всасываемого лекарственного вещества.
Из носовой полости — непосредственно в мозг?
Спорным и открытым остается вопрос о возможности доставки лекарственных веществ непосредственно в ткани мозга из носовой полости. В то время как противники такой идеи считают, что это невозможно, сторонники убеждены, что это может быть открытием в лечении многих заболеваний ЦНС. Существует теория, согласно которой лекарственное вещество, попадая в полость носа, распространяется до верхней ее части — обонятельной области, а затем непосредственно в ткани головного мозга, проникая в спинномозговую жидкость, распространяясь через клетки эпителия обонятельной области. Теория вызывает огромный интерес, так как, кроме применения для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера, данный путь может быть использован при болезни Паркинсона, депрессии и даже опухолях головного мозга. В исследованиях на приматах получены доказательства данной теории, но применяемые при изучении методы были чрезвычайно агрессивными, с использованием органических растворителей, которые потенциально могли разрушить слизистую оболочку обонятельной области. Исследования, проведенные на грызунах и собаках, недостаточны, так как следует учитывать, что обоняние для животных очень важно, в связи с чем до 50% слизистой оболочки носа расположено в обонятельной области, тогда как у человека — 3–10%. Проведенные на животных исследования не дают права экстраполировать полученные результаты на людей.
Интересным моментом в противоречивых исследованиях, касающихся этой теории, является то, что, попадая в носовую полость, слизистая оболочка которой имеет большую сеть кровеносных капилляров, препараты всасываются в кровь и таким образом могут проникать в ЦНС. Доказать теорию проникновения вещества в ЦНС через обонятельную область может исследование с использованием вещества, не способного проникать в кровь. Но даже если этот путь проникновения препарата в головной мозг будет доказан, существует еще проблема его доставки в обонятельную область, так как из-за анатомических особенностей носовой полости традиционные спреи не годятся для этих целей. Исследованиями Вильяма Фрея, профессора отдела неврологии университета Минессоты, установлено, что лекарства могут транспортироваться в головной мозг также по тройничным и обонятельным нервам. Однако эти данные должны быть подтверждены многими обширными научными исследованиями.
Интраназальный путь введения бесспорно очень перспективен. Около 20 препаратов, произведенных по данной технологии, уже представлены на фармацевтическом рынке, планируется увеличение их количества. На стадиях разработки и испытаний находится вдвое больше препаратов в данной лекарственной форме по сравнению с препаратами для внутривенного введения.
Станет ли интраназальный путь введения безопасным и простым способом доставки препарата и займет ли он достойное место в производстве лекарственных средств? Пока этот вопрос остается открытым.
Источник
