Интенсивная биотрансформация лекарственных средств не происходит тесты
Лекарственные препараты, применяемые при различных патологических состояниях, в организме подвергаются трансформации, и в результате этих превращений (биотрансформации) может существенно изменяться как терапевтический эффект, так и токсичность [2, 4, 5, 6, 7, 8, 9], что следует учитывать, особенно при совместном назначении лекарственных средств (ЛС)
Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛС и их физико-химических свойств под действием ферментов организма с целью превращения липофильных веществ, которые легко реабсорбируются (обратно всасываются) в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах).
Биотрансформация липофильных ЛС в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печёночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). В конце 50-х годов была обнаружена универсальная гемсодержащая монооксигеназа – цитохром Р450. Авторы открытия М. Клингерберг и Д. Гарфинкель установили, что этот фермент по химической природе простетической группы может быть отнесен к цитохромам. Т. Омура и Р. Сато в 1964 г. обнаружили, что комплекс восстановленного гемопротеина с окисью углерода имеет характерный максимум при 450 нм, что и определило название фермента. В настоящее время известно более 150 различных Р450, обнаруженных в животных, растениях, грибах, бактериях. Только у строго анаэробных бактерий гемопротеин отсутствует. Прокариоты содержат растворимый Р450. Переход к эукариотическим системам сопровождается встраиванием Р450 в мембрану, как в случае дрожжей и грибов. Все цитохромы Р450 высших организмов – мембранные ферменты. Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенных (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, проста- гландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенных (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.), последние называют ксенобиотиками.
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма ЛС: – несинтетические реакции – метаболическая трансформация (окисление, восстановление, гидролиз); – синтетические реакции – коньюгация (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой, глицином и др.).
ЛС могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества – метаболиты), или конъюгации (при этом образуются коньюгаты). Но большинство ЛС сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций (метаболической трансформации) с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции коньюгации. Метаболиты менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Коньюгаты обычно малоактивны.
К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.
Окисление некоторых ЛС происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза типа А (МАО А) метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.
Восстановление препаратов может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).
Гидролиз ЛС осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛС. Гидролизу подвергаются сложные эфиры – ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.
В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метальные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции.
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального отдельного фермента глюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие ЛС (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и более токсичны, чем исходные ЛС.
Скорость биотрансформации ЛС зависит от многих факторов. В частности биотрансформация зависит от активность ферментов, метаболизирующих ЛС, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Кроме того, вещества могут накапливаться в жировой ткани, которой у женщин от природы больше. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛС, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 месяцев (поэтому некоторые препараты могут назначаться как в меньших, так и в больших дозах, например диакарб). Гематоэнцефалический барьер не функционален, поэтому все лекарственные средства практически сразу попадают в головной и спинной мозг младенца со всеми вытекающими последствиями. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать многие препараты: хлорамфеникол (левомицетин) вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты.
Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛС (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛС и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛС происходит медленнее [1, 3, 10].
Под действием некоторых ЛС (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые ЛС (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких препаратов как: циклоспорин, мидазолам, алпразолам чем усиливают их действие. При одновременном применении ЛС с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
Скорость метаболизма некоторых ЛС определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии – фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма ЛС ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение ЛС будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.
Источник
Квалификационные тесты по клинической фармакологии (2019 год) с ответами — часть 1
Тесты к теме «Общие вопросы КФ»
1. Фармакокинетика — это:
*а) изучение абсорбции, распределения, метаболизма и выведения лекарств (+)
б) изучение биологических и терапевтических эффектов лекарств
в) изучение токсичности и побочных эффектов
г) методология клинического испытания лекарств
д) изучение взаимодействий лекарственных средств
2. Какие существуют виды абсорбции в ЖКТ:
в) активный транспорт
3. Результатом высокой степени связывания препарата с белками плазмы является:
а) уменьшение Т 1/2
б) повышение концентрации свободной фракции препарата
*в) снижение концентрации свободной фракции препарата (+)
г) лучшая эффективность препарата
д) все перечисленное
4. Какие препараты больше подвергаются метаболизму в печени:
г) имеющие кислую реакцию
д) имеющие щелочную реакцию
5. Фармакодинамика включает в себя изучение следующего:
*а) эффекты лекарственных средств и механизмы их действия (+)
б) абсорбцию и распределение лекарств
в) метаболизм лекарств
г) выведение лекарств
д) всё перечисленное
6. Какие факторы влияют на кишечную абсорбцию:
а) рН желудочного сока
г) состояние микрофлоры кишечника
*д) все перечисленные (+)
7. Препараты, оказывающие однонаправленное действие, называются:
8. Если первичную мочу сделать более щелочной, то:
а) экскреция слабых кислот уменьшится
*б) экскреция слабых кислот увеличится (+)
в) экскреция слабых оснований увеличится
г) увеличится экскреция и слабых кислот, и слабых оснований
д) экскреция не изменится
9. Какие препараты приводят к индукции ферментов в печени:
10. Какие факторы влияют на период полувыведения:
*а) почечный и печёночный клиренс (+)
в) скорость распределения
г) связь с белком
д) экскреция почками
11. Какие факторы фармакокинетики изменяются в пожилом возрасте:
б) объём распределения
в) почечная экскреция
*д) всё перечисленное (+)
12. Величина биодоступности важна для определения:
*а) пути введения лекарственных средств (+)
б) кратности приема
в) скорости выведения
г) эффективности препарата
д) продолжительности лечения
13. Биодоступность — это:
а) процент вещества, выделенного из организма
* б) процент вещества, достигшего системного кровотока (+)
в) эффективная доза препарата, оказывающая терапевтический эффект
г) процент препарата, связанного с белком
д) ничего из перечисленного
14. Лекарства преимущественно связываются в плазме с:
15. Терапевтический индекс — это:
*а) разница между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами (+)
б) между максимальной терапевтической и максимальной токсической
в) между минимальной терапевтической и максимальной токсической
г) между максимальной терапевтической и минимальной токсической
д) верный ответ отсутствует
16. От чего зависит биодоступность:
а) всасывания и связи с белком
*б) всасывания и пресистемного метаболизма (+)
в) экскреции почками и биотрансформации в печени
г) объёма распределения
д) всего вышеперечисленного
17. Что такое период полувыведения (Т 1\2):
а) время выведения препарата из организма
*б) время снижения концентрации препарата в плазме на 50% (+)
в) снижение скорости выведения на 50%
г) время достижения терапевтической концентрации
д) верных ответов нет
18. На почечную экскрецию влияют:
а) уровень клубочковой фильтрации
б) уровень канальцевой реабсорбции
в) уровень канальцевой секреции
*г) всё вышеперечисленное (+)
д) ничего из перечисленного
19. Что является результатом биотрансформации лекарств в печени:
а) образование активных метаболитов
б) образование неактивных метаболитов
в) образование токсических продуктов
*г) всё вышеперечисленное (+)
д) ничего из перечисленного
20. Биотрансформация препарата приводит к:
а) меньшей степени ионизации
*б) меньшей жирорастворимости (+)
в) снижению связывания с белком
г) большей степени ионизации
д) всему перечисленному
21. Что характеризует параметр «кажущийся объем распределения»:
а) скорость всасывания препарата
б) скорость выведения препарата
в) скорость распада препарата
г) эффективность препарата
*д) способность препарата проникать в органы и ткани (+)
22. Более высокая концентрация препарата в плазме при сублингвальном введении, чем пероральном потому, что:
* а) лекарство не подвергается пресистемному метаболизму (+)
б) лекарство не связывается с белками плазмы
в) лекарства не связываются с тканями
г) увеличивается гидрофильность препарата
д) увеличивается липофильность препарата
23. Эффекты препарата, развивающиеся независимо от дозы или фармакодинамических свойств, называются:
24. Высокий объём распределения свидетельствует:
а) о высоких концентрациях свободного препарата в плазме
*б) о высоких концентрациях препарата в тканях (+)
в) о высоких концентрациях связанного препарата в плазме
г) о низких концентрациях препарата в тканях
д) о хорошей эффективности препарата
25. Если эффект двух лекарств превышает сумму из отдельных эффектов, то это называется:
б) суммарный эффект
в) аддитивный эффект
26. В понятие элиминации препарата входит:
г) связь с белком
д) пресистемный метаболизм
27. При каком способе введения лекарств биодоступность будет максимальной:
28. Что входит в понятие фармацевтическое взаимодействие:
а) вытеснение препарата из связи с белком
б) ингибирование метаболизма в печени
*в) инактивация препаратов в инфузионном растворе (+)
г) торможение всасывания лекарств
д) взаимодействие на уровне экскреции в почках
29. Укажите заболевание, при котором снижается связывание препаратов с белками плазмы:
а) ишемическая болезнь сердца
б) острые инфекции
*в) цирроз печени (+)
г) бронхиальная астма
30. Какой из факторов влияет на почечный клиренс препаратов:
*в) почечный кровоток (+)
д) заболевания печени
31. Какие факторы приводят к ускорению метаболизма лекарственных средств:
б) пожилой возраст
в) хроническое употребление алкоголя
г) прием эритромицина
32. Синдром «рикошета» — это:
а) снижение эффекта препарата при его отмене
б) увеличения эффекта препарата при его отмене
в) ответная реакция организма при отмене препарата
*г) развитие обратного эффекта при продолжении использования препарата (+)
д) все перечисленное
33. Какой фактор приводит к замедлению метаболизма лекарств:
*б) пожилой возраст (+)
в) однократное употребление алкоголя
г) прием барбитуратов
д) прием рифампицина
34. Аутоиндукция характерна для:
35. Что такое синдром отмены:
а) положительное действие лекарственного средства
б) снижение эффекта препарата при его отмене
*в) ответная реакция организма на отмену препарата (+)
г) усиление эффекта препарата при его отмене
д) все перечисленное
36. Какие факторы уменьшают всасывание препаратов в ЖКТ:
*б) приём антацидов (+)
в) приём холинолитиков
г) хорошее кровоснабжение стенки кишечника
д) все перечисленное
37. Ингибитором печёночного метаболизма является:
38. Аутоиндукция вызывает:
а) повышение эффективности препарата при повторном применении
б) инактивация препарата другим лекарственным средством
в) увеличение активности препарата при первом введении
*г) снижение эффективности препарата при повторном применении (+)
д) все перечисленное
39. Что такое равновесная концентрация:
*а) состояние, когда количество абсорбированного препарата равно количеству выводимого (+)
б) максимальная концентрация после введения препарата
в) концентрация перед очередным введением препарата
г) средняя концентрация после введения препарата
д) правильных ответов нет
40. Укажите, где происходит всасывание большей части лекарств:
а) в ротовой полости
*г) в тонком кишечнике (+)
д) в толстом кишечнике
41. Препараты с высокой липофильностью характеризуются всем вышеперечисленным, кроме:
*а) выводятся почками в неизменном виде (+)
б) хорошо всасываются в ЖКТ
в) метаболизируются в печени
г) хорошо проникают через гематоэнцефалический барьер
д) все ответы верны
42. При заболеваниях печени увеличивается период полувыведения:
43. В щелочной моче увеличивается выведение:
44. Какой из препаратов вызывает ощелачивание мочи:
а) аскорбиновая кислота
в) тиазидные диуретики
*г) бикарбонат натрия (+)
45. Укажите механизмы абсорбции препарата:
б) пассивная диффузия
в) активный транспорт
*д) все перечисленное (+)
46. Укажите, где в основном происходит всасывание лекарств:
а) в ротовой полости
*г) в тонком кишечнике (+)
д) в прямой кишке
47. Всасывание каких препаратов снижается при приеме пищи:
48. Селективность действия лекарственного вещества зависит от:
а) периода полувыведения
б) способа приема
в) связи с белком
г) объема распределения
49. При патологии почек возникают следующие изменения фармакокинетики лекарств, кроме:
а) нарушения почечной экскреции
б) увеличения концентрации препаратов в плазме
в) уменьшения связывания с белками плазмы
г) увеличения Т1\2
*д) уменьшения биодоступности (+)
50. Хронический прием алкоголя приводит к:
а) увеличению абсорбции лекарств
б) увеличению объема распределения лекарств
*в) замедлению метаболизма в печени (+)
г) снижению почечной экскреции
51. Никотин приводит к:
а) уменьшению абсорбции лекарств
б) увеличению объема распределения лекарств
в) увеличению связи с белками плазмы
*г) ускорению метаболизма в печени (+)
д) ускорению почечной экскреции
52. При использовании тиазидных диуретиков может возникнуть:
В) синдром Рейно
53. Укажите антибиотик, вызывающий диарею, обусловленную прокинетическим действием:
54. Наиболее токсичным из антибиотиков аминогликозидной группы является:
55. Развитие недостаточности какого витамина можно ожидать при длительном приеме пероральных контрацептивов:
*Д) фолиевой кислоты (+)
56. Назначение какого витамина при беременности может приводить к порокам развития у ребенка:
57. Какой препарат не рекомендуют применять при подагре из-за способности вызывать гиперурикемию:
58. Укажите наиболее ранний симптом передозировки сердечных гликозидов:
*В) потеря аппетита (+)
59. Какие побочные эффекты антидепрессантов обусловлены их антихолинергической активностью:
Б) сухость во рту
В) нарушение аккомодации
Г) задержка мочеиспускания
*Д) все перечисленное (+)
60. Какой диуретик может вызвать развитие гирсутизма и гинекомастии:
61. Сочетание гипотонии и брадикардии наиболее вероятно при передозировке:
Источник
