Инновационные лекарственные формы это

Передовая фармакология: сами мы местные

Инновационные наружные лекарственные формы — виды, механизмы действия и сферы применения

Удобство наружных препаратов обусловливает их высокую популярность несмотря на очевидные недостатки — низкую биодоступность и недостаточную скорость всасывания по сравнению с системными средствами. В последние годы усилия фармакологов направлены на создание современных систем доставки наружных препаратов, способных нивелировать их недостатки. Именно об этих системах и пойдёт речь в нашей завершающей статье цикла об инновационных лекарственных формах.

Местная абсорбция

Кожа представляет собой комплексную мультислойную структуру общей площадью от 1,5 до 2 м 2 . Её основная функция — создание эффективного барьера между организмом и окружающей средой. Наружный, роговой слой кожи минимизирует потери воды, кислорода и химических веществ из более глубоких слоёв кожи. Эта цель достигается за счёт уникальной структуры: роговой слой состоит из обогащённых кератином клеток, крепко связанных между собой и встроенных в межклеточную матрицу, богатую неполярными липидами и организованную по принципу ламеллярных липидных слоёв.

На 40 % роговой слой состоит из липидов, ещё на 40 % из белков и лишь на 20 % — из воды. Поэтому идеальный препарат для наружного применения должен быть липофильным, способствующим растворению межклеточных липидов вокруг клеток рогового слоя. А вот гидрофильные средства из‑за низкого содержания воды в роговом слое доставить в кожу сложно. Гидрофильные молекулы проникают в кожу через волосяные фолликулы и сальные железы, что существенно ограничивает абсорбцию.

Основная задача оптимизации доставки лекарственных веществ через кожу — расширение ассортимента соединений, эффективно преодолевающих эпидермальный барьер и открывающих широкие возможности наружных лекарственных форм.

Наружные препараты — это актуально

Востребованность наружных лекарственных средств обусловлена широким спектром эффектов, которые они обеспечивают:

• поверхностные эффекты — очищающий, косметический, защитный (например, эффект эмолентов, препятствующих потере влаги), антимикробный;
• воздействие на роговой слой — защитный эффект, а также увлажняющее, кератолитическое действие, влияние на жизнеспособный эпидермис и дерму (обезболивающее, противовоспалительное, антигистаминное, противозудное действие);
• системные эффекты, характерные для препаратов, которые способны проникать в кровь при местном применении (нитроглицерин, скополамин, клонидин, эстрадиол);
• дополнительные эффекты — смягчающий, антиперспирантный, депиляционный.

Наряду с широким спектром действия наружные лекарственные формы имеют ряд других преимуществ:

• отсутствие первичного метаболизма;
• удобство и простота в использовании;
• возможность локальной доставки к целевой зоне;
• отсутствие зависимости применения препаратов от приёма пищи;
• оптимальный комплаенс;
• минимизация колебания уровня препарата в крови.

В качестве недостатков наружных форм стоит отметить риск местного раздражения, развития контактного дерматита у сенсибилизированных пациентов и возможность других аллергических реакций. Кроме того, существуют сложности с доставкой препаратов с более крупными частицами и низкой биодоступностью. Минимизировать их и позволяют современные системы доставки наружных средств, имеющие различный механизм действия.

Модуляция местной абсорбции

Роговой слой — основное препятствие для проникновения лекарственного препарата в кожу. Поэтому усилия по разработке новых стратегий производства наружных средств с высокой степенью абсорбции направлены на максимально возможное увеличение количества действующего вещества, проникающего через эпидермальный барьер. Для этого используется несколько технологических приёмов.

Изменение термодинамической активности — самый распространённый метод, обеспечивающий изменение местной абсорбции. Он основан на создании перенасыщенной системы. Для этого смешивают насыщенные растворы с плохим растворителем. Доказано, что абсорбция вещества через кожу из перенасыщенной системы увеличивается в 13 раз.

Использование пролекарств. Пролекарства — соединения, которые неактивны в первоначальной форме. Они позволяют повысить липофильность исходного лекарственного средства, что облегчает его всасывание. Этот метод применяют для оптимизации доставки таких препаратов, как диклофенак, напроксен, кеторолак, а также целого ряда системных средств, применяемых в составе трансдермальных терапевтических систем.

Метод ионных пар основан на добавлении противоположно заряженных по отношению к лекарственному препарату частиц. В результате образуется ионная пара, в которой нейтрализуются заряды. Пара удерживается вместе кулоновским притяжением без образования ковалентной связи. Она легко проходит через роговой слой и диссоциирует в более глубоких слоях кожи, высвобождая препарат. Метод ионных пар используется для создания препаратов диклофенака, салициловой и ретиноевой кислоты, лидокаина.

Использование электрических систем обеспечивает повышение растворимости препарата в липидной фазе мембраны за счёт установившегося потока молекул.

Использование коллоидных систем

Коллоидные системы, как правило, имеют липидную структуру, в которую введены наноэмульсии, липосомы, наноструктурированные липидные носители или твёрдые липидные наночастицы. За счёт их использования появляется возможность увеличить биодоступность и эффективность наружных средств, обеспечив целевую доставку к разным слоям кожи и фолликулам, а также повысив стабильность активных веществ.

Наноэмульсии и микроэмульсии представляют собой монофазные коллоидные дисперсные системы состоящие из масла, воды, поверхностно-активного вещества с размером капель менее 100 нм. Основное различие между ними заключается в термодинамической стабильности: микроэмульсии стабильны, в то время как наноэмульсии — нет.

Твёрдые липидные наночастицы состоят из твёрдых при комнатной температуре липидов, которые стабилизируются в виде нанодисперсии покрытием из поверхностно-активного вещества. Использование положительно заряженных липидов предоставляет возможность взаимодействия с отрицательно заряженной поверхностью кожи.

Наноструктурированные липидные носители — новое поколение липидных наночастиц, представляющих собой смесь твёрдых липидов и жидких липидов или масел. Пространственная структура липидов обеспечивает высокую стабильность этих носителей. Механизм их действия основан на усилении проницаемости за счёт окклюзии и смешивания между препаратом и липидами рогового слоя. Кроме того, жидкий липидный компонент увеличивает растворимость действующего вещества в липидах, что облегчает его абсорбцию.

Гибкие липосомы или везикулы состоят из материалов, которые объединяются в двухслойные структуры с образованием сферических везикул, способных деформироваться. Разработаны различные композиции везикул, в том числе с материалами, улучшающими проникновение, — фосфолипидами с поверхностно-активным холатом натрия, фосфолипидами с высокой долей этанола, гибкими неионными везикулами поверхностно-активного вещества и другими. Механизм улучшения биодоступности препаратов при использовании везикул основан на способности последних распадаться на поверхности кожи. Их компоненты проникают в роговой слой, смешиваясь с его липидами и модифицируя их, что косвенно усиливает проницаемость. Доказано, что гибкие липосомы усиливают проникновение через кожу многих соединений.

Модификация рогового слоя

Одним из самых простых способов усилить проникновение препаратов через эпидермальный барьер является гидратация. Доказано, что она способствует увеличению абсорбции как гидрофильных, так и гидрофобных препаратов. Гидратация достигается за счёт использования составов с высоким содержанием воды и окклюзионного эффекта, который обеспечивают повязки, гидрофобные мази и пластыри на гидрофобной основе.

Снизить защитные свойства рогового слоя по отношению к лекарственным препаратам позволяют и химические усилители проникновения. Идеальный усилитель абсорбции должен быть нетоксичным, неаллергенным, фармакологически индифферентным, физико-химически стабильным и совместимым с другими компонентами. Кроме того, важны косметические свойства (запах, цвет, текстура), доступность. Сегодня используется целый ряд усилителей проницаемости, в частности этанол, диметилсульфоксид, жирные кислоты, пирролидоны, сурфактанты (натрия лаурилсульфат), терпены (ментол) и другие.

Изменение физических свойств рогового слоя

Известно несколько методик, которые способствуют увеличению проницаемости эпидермального барьера за счёт истончения рогового слоя. Одна из простейших подобных техник — многократное нанесение клеевой ленты на поверхность кожи. Однако она неприемлема для повседневного использования по очевидным причинам.

Гораздо более контролируемой методикой является лазерная абляция, создающая дополнительные поры в роговом слое. Она успешно применяется для улучшения проникновения гидрокортизона, налбуфина, индометацина, а также пептидов и даже ДНК. Кроме того, используется всасывающая абляция, механизм действия которой основан на эффекте вакуума, позволяющем создать небольшой пузырь на коже. После его удаления появляется путь низкого сопротивления для лекарственных препаратов. Эта стратегия используется для улучшения трансдермальной доставки некоторых препаратов (в частности, морфина).

Разработана также методика термической абляции, обеспечивающая трансдермальную доставку за счёт введения в кожу игольчатых электродов и нагревании участков кожи.

Ещё один инновационный способ улучшения проникновения лекарственных веществ основан на применении микроигл. Они представляют собой 2D-3D-расположенные микровыступы длиной менее 100 мкм, позволяющие улучшить способность препарата проникать через роговой слой кожи за счёт создания микропор внутри неё. Это минимально инвазивная техника, которая объединяет феномен подкожных игл и свойства трансдермальных пластырей. Её применение позволяет доставить лекарственные вещества, в том числе белки, пептиды/полипептиды, вакцины, к жизнеспособным участкам кожи, в том числе, в глубокие её слои. Недостатками микроигл считаются способность вызывать раздражение кожи и местное воспаление в месте нанесения, а также высокая стоимость их создания, которая становится препятствием к крупномасштабному производству. На сегодняшний день разработаны инновационные пирамидальные микроиглы для местных анестетиков.

Физические методы повышения всасываемости наружных препаратов

Изменить проницаемость эпидермального барьера и улучшить проникновение наружных средств в глубокие слои кожи позволяют и ряд физических методик, в частности:

• Ультразвук — акустические волны частотой свыше 20 кГц усиливают местное и трансдермальное всасывание препаратов. После обработки кожи ультразвуком происходит значительный локальный нагрев, который ускоряет диффузию лекарств, увеличивает их растворимость и улучшает местный кровоток. Важную роль играет и колебание газовых полостей — кавитация.
• Ионтофорез обеспечивает активизацию всасывания препаратов за счёт электрического потенциала. Этот метод используется для улучшения трансдермальной и местной доставки препаратов.
• Магнитофорез позволяет усилить проникновение лекарственного средства под действием магнитного поля, вызывающего временное снижение барьерной функции эпидермиса.

В дополнение к этим методикам разрабатываются и другие техники, способствующие проникновению лекарственных препаратов в глубокие слои кожи или системный кровоток. И у нас есть все основания полагать, что уже в обозримом будущем мы увидим новые наружные формы, биодоступность которых не будет уступать таковой при системном введении.

Источник

Инновационные препараты – стандарт с доказанной эффективностью и безопасностью

Кафедра факультетской терапии №1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца, г. Киев

Если просмотреть любой медицинский журнал, то сразу бросается в глаза обилие рекламы разнообразных лекарственных средств (ЛС) и статей, в которых эти препараты рекомендуют использовать врачам в повседневной практике. Рекламой различных препаратов, направленной на увеличение употребления ЛС, переполнены телевидение и периодическая печать. В связи с этим напрашивается вопрос: чем больше применять ЛС, тем – лучше?

Но лучше – для кого и насколько это доказано? Реклама многих ЛС основана на убежденности в том, что если препарат назначить с учетом его предполагаемого механизма действия и современного понимания патофизиологии болезни, то этого достаточно для доказательства его эффективности. Однако это только теоретические предпосылки, требующие подтверждения на практике. В связи с тенденцией к увеличению количества ЛС на фармацевтическом рынке на первый план выходят их гарантированные качества – доказанная эффективность и безопасность, которыми в первую очередь обладает инновационный препарат.

Что такое инновационный препарат?

Инновационный, или оригинальный, препарат (бренд) – это новая активная субстанция или уже известный фармакологический продукт при новом показании к его применению (EMEA, Европейское агентство по оценке медицинских продуктов). Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами (FDA, США) классифицирует инновационный препарат в двух измерениях: новое активное вещество (химическая субстанция), ранее не используемое, или известное активное вещество, которое применяется в другой дозе либо иным способом поступает в организм.

Последние называют модифицированными ЛС. Возьмем, к примеру, препарат Арифон ретард. Его активная субстанция известна на фармацевтическом рынке под оригинальным названием Арифон ретард (производитель – компания «Сервье»). Действительно, он зарекомендовал себя как эффективный антигипертензивный препарат и широко известен врачам. В чем же отличие инновационного препарата Арифон ретард? В нем уменьшена дозировка и изменена лекарственная форма. За счет гидрофильного матрикса активное вещество постепенно поступает в плазму, обеспечивая концентрацию активного вещества в крови, что позволяет стабильно контролировать АД и избегать ненужных его колебаний. Препарат значительно снижает частоту дозозависимых побочных эффектов (например, на 62% риск гипокалиемии) при сохранении высокой антигипертензивной эффективности.

Значение инновационных препаратов

В последнее столетие прогресс в области научных исследований в фармацевтической промышленности привел к разработке новых и усовершенствованию многих существующих ЛС. Можно сказать, что успехи медицины тесно связаны с разработкой инновационных препаратов. Их внедрение в медицинскую практику повышает эффективность лечения все большего числа болезней, которые считались неизлечимыми, и к отказу от использования менее эффективных и устаревших способов лечения. Особое значение оригинальных препаратов заключается в том, что их внедрение в практическую медицину сокращает период нетрудоспособности, дает возможность больным быстрее вернуться к активному, продолжительному и здоровому образу жизни, а во многих случаях дает шанс выжить.

Действительно, инновационные препараты революционизировали лечение болезней. Так, в 70-90-х годах прошлого столетия впервые на рынок были выпущены такие группы сердечно-сосудистых препаратов, как ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, статины, тромболитики и другие. В каждом из классов постоянно появляются более эффективные, безопасные, удобные для применения препараты (пролонгированные формы пероральных препаратов и болюсные внутривенные).

Это привело к разительным изменениям в лечении артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца и цереброваскулярных заболеваний, являющихся основными причинами смерти. Эксперты считают, что снижение смертности больных на 45% в 1970-2000 годах произошло именно за счет применения инновационных препаратов. В результате, средняя продолжительность жизни в Европе возросла с 55 лет в 1900 году до 80 лет в настоящее время, то есть на 25 лет. Благодаря инновационным препаратам на протяжении последних 30 лет уменьшилось среднее время пребывания больных в стационарахх Европы – в 2,2 раза (с 24 до 11 дней), США – в 2,1 раза (с 15 до 7 дней).

На этапе клинических исследований сегодня находятся более 700 новых препаратов всех терапевтических групп, в том числе 130 – для лечения СПИДа, более 120 – ССЗ, 30 – артритов, 25 – остеопороза, 20 – сахарного диабета, депрессии, астмы, болезни Альцгеймера, шизофрении, 10 – болезни Паркинсона, эпилепсии и рассеянного склероза, более 300 – для лечения опухолей.

Жизненный цикл инновационного препарата

Прогресс в создании инновационных препаратов всегда шел в ногу с новейшими технологиями в области неорганической и органической химии, биотехнологии, генной инженерии. История инновационного препарата начинается с поиска молекулы в научно-исследовательском отделе крупной фармацевтической фирмы с участием специалистов высокого класса, современной аппаратуры. Только одна из 5-10 тысяч молекул в конечном счете попадет на фармацевтический рынок, как полноценное лекарство. Способ получения молекулы патентуется на 15-20 лет, однако наличие патента — еще не гарантия, что препарат будет выведен на рынок. Этому предшествуют обширные доклинические исследования, соответствующие современным требованиям Надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice/GLP) с целью определения токсичности, тератогенности, мутагенности, параметров фармакодинамики. Производство субстанции должно соответствовать требованиям Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice/GMP).

Затем следуют три фазы клинических испытаний, которые проводят согласно современным требованиям Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice/GCP): І фаза – на 20-80 здоровых добровольцах; ІІ – на 200-600 пациентах с заболеванием, для лечения которого предназначен препарат; ІІІ – крупное рандомизированное контролируемое плацебо или сравнительное исследование на 2–10 тысячах и более больных, цель которых – определение эффективности и безопасности нового препарата. Все это соответствует современным принципам медицины, основанной на доказательствах. И только после этого лекарственное средство регистрируют, выпускают на рынок оригинальный препарат (бренд) с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью. Все это отражается на цене инновационного препарата (схема).

После выведения препарата на рынок продолжаются постмаркетинговые клинические исследования, уточняющие и дополняющие свойства лекарственного средства (клинические испытания IV фазы). Фирма-разработчик постоянно контролирует качество препарата, отслеживая и регистрируя все возникающие проблемы и побочные эффекты при его использовании. За качество лекарственных средств во всем мире отвечает их производитель или владелец регистрационного свидетельства.

Причинами прекращения работы над инновационным препаратом могут быть: токсичность (в 30% случаев), недостаточная клиническая эффективность (27%), неприемлемый профиль безопасности (13%), предпочтение другим препаратам (9%), отсутствие инвестиций (5%) и другие (16%).

Инвестиции в научные разработки

Путь от момента открытия молекулы в химической лаборатории до появления препарата в аптечной сети занимает от 7 до 12 лет. Это – сложный процесс, требующий очень больших капиталовложений. Так, с 1996 по 2001 год инвестиции в разработку новых препаратов возросли с 12 до 124 млрд. долларов, а количество одобренных FDA препаратов сократилось с 55 до 22. Это связано с увеличением времени от начала разработки препарата до его поступления на рынок, ужесточением стандартов проведения клинических испытаний с целью определения эффективности и безопасности нового препарата.

В результате, затраты на разработку препарата возросли со 190 млн. долларов в 1991 году до 800 млн. долларов в 2001 году. Именно из-за финансовых соображений количество инновационных препаратов за последние 10 лет в Европе уменьшилось в 2 раза, а в США – увеличилось в 2,5 раза.

В мире выпускается от 20 до 30 инновационных препаратов в год. Крупные фармацевтические фирмы инвестируют в разработку инновационных препаратов до 5 млрд. долларов в год. Только очень немногие фармацевтические компании мира способны на выпуск таких препаратов. За последние 20 лет 10-15 фирм открыли и предложили больным 90% всех новых препаратов, остальные фирмы копируют их продукцию после окончания срока патента.

На разработку нового лекарственного средства расходуется до 800 млн. долларов, а время от разработки препарата до его выхода на рынок составляет 12-15 лет. Таким образом, на возврат вложенных в разработку препарата средств остается от 8 до 12 лет действия патента, обеспечивающего монополию фирмы-разработчика на инновационный препарат. Это входит и в стоимость инновационного препарата, цена на который как правило выше, чем на генерический, в несколько раз. Прогресс этот невозможен без крупных капиталовложений, поскольку фирме необходимо возместить затраты на разработку и вывод препарата на рынок, вложить их в разработку нового препарата.

Инновационные препараты и стоимость лечения

Учитывая более высокие цены оригинального препарата, отношение к ним как больных, так и врачей часто необоснованно негативное. В большинстве случаев пациенты выбирают лекарственный препарат по принципу: чем дешевле, тем лучше.

Следует учитывать как минимум два момента. Первый – рост затрат на лечение в основном связан не с ростом цен на инновационные препараты, а с постоянно прогрессирующим количеством употребляемых лекарств, часто ненужных или малоэффективных. Второй – инновационные препараты экономят средства больного и бюджета за счет уменьшения числа визитов к врачу, частоты госпитализации, длительности стационарного лечения, временной нетрудоспособности, инвалидности и смертности, способствуют сохранению работоспособности и продлению жизни.

Известно, что при стационарной помощи требуются гораздо большие затраты, чем при амбулаторном лечении. Специалисты Национального бюро экономических исследований (NBER), проанализировав данные за 1980 -1991 годы, пришли к выводу, что 1 доллар США, потраченный на препараты, уменьшал затраты на госпитализацию на 3,65 доллара, на амбулаторную помощь – на 1,54 доллара, что приводило, таким образом, к экономии в 2,11 доллара.

Кто должен быть заинтересован в инновационных препаратах? Конечно, больные с заболеваниями, опасными для жизни, так как эти препараты доказанно увеличивают шансы продления жизни, даже с учетом возможных побочных эффектов и высокой их стоимости. Другое дело, когда речь идет о лечении неопасной для жизни болезни. В этой ситуации в расчет прежде всего следует брать стоимость ЛС. В развитых странах большую часть денежных затрат на лечение несут страховые фирмы.

Постмаркетинговое изучение препарата

Безопасность – важнейшее требование, предъявляемое к лекарственным средствам. Только в США ежегодно госпитализируют до 2 млн. человек в связи с побочными реакциями на ЛС, при этом у 100 тыс. наступают летальные исходы. Смерть от серьезных побочных эффектов ЛС занимает четвертое место среди основных причин смерти населения. До 5% всех поступлений больных в стационары США и Европы связаны с побочными эффектами ЛС.

Клинические испытания инновационного препарата, в которых принимают участие несколько тысяч человек, позволяют получить достоверные данные по клинической эффективности и безопасности ЛС. Однако даже в этих крупномасштабных испытаниях трудно выявить редко встречающиеся побочные эффекты (1 случай на 10 тыс. и более назначений), которые могут представлять угрозу для здоровья и жизни пациента. Поэтому после выхода ЛС на рынок, когда его начинают принимать миллионы пациентов, число серьезных побочных эффектов может увеличиться, в том числе и тех, которые приводят к летальному исходу.

Современная оценка инновационных препаратов основана на принципе большего риска при большем значении, другими словами, новый препарат может быть зарегистрирован даже при наличии риска развития побочных эффектов в том случае, когда имеет значительные преимущества перед известными ЛС в эффективности лечения серьезной патологии. В этой связи значительно возрастает роль IV фазы клинического исследования – постмаркетингового изучения препарата. Это прежде всего касается системы сбора сведений о побочных эффектах, их оценки и результатов постмаркетинговых исследований.

Новые требования Европейского сообщества к лицензированию лекарственных средств

Новые требования ЕМЕА (2004) обеспечивают надежную защиту оригинальных препаратов от преждевременной конкуренции производителей генериков. Раньше разработчики новой молекулы получали патентную защиту на срок до 20 лет, в течение которого появление генериков полностью исключалось. Однако в некоторых случаях разработка новой лекарственной формы может занимать и более 15 лет, и инвестиции за 5 лет обращения на рынке нового препарата, вложенные в его разработку, вряд ли будут возвращены. В новых регуляторных нормах предусмотрено, что эксклюзивное обращение оригинального препарата на рынке составляет 10 лет, независимо от того, сколько времени потребовалось для его разработки, и в течение этого срока генерики на рынок не допускаются. Ожидается, что компания за это время успеет вернуть инвестированные средства и продолжить инновационную деятельность. В противном случае, прогресс в создании новых эффективных ЛС замедлится.

После окончания срока лицензии на инновационный препарат на рынок в большом количестве поступают генерики – копии инновационных препаратов. Поскольку они не проходят клинических испытаний, эксперты ЕМЕА и FDA очень большое внимание уделяют доказательству соответствия генерического препарата инновационному.

Требования к качеству и безопасности генериков в Европейском сообществе очень строги. Чтобы генерик был допущен на рынок как препарат с гарантированным качеством, эффективностью и безопасностью, требуется предоставить:

Причем замена исследования по биоэквивалентности простым его исследованием на пациентах – не допускается. Более того, использование в описании свойств генерика любых данных доклинических и клинических исследований оригинального препарата считается нарушением этики и противоречит международной конвенции. Регистрация генерика занимает от года до трех лет, после этого он появляется на рынке. В силу того что генерики не проходят клинических испытаний, стоимость их должна быть на 20-80% ниже, чем оригинальных препаратов.

Таким образом, инновационный препарат является стандартом ЛС с доказанной эффективностью и безопасностью. Для того чтобы воспользоваться экономическими преимуществами генериков, необходимо быть уверенными в том, что они не уступают по эффективности, биоэквивалентности и безопасности оригинальным препаратам.

Источник