Ингибитором тромбина является лекарственный препарат выберите один правильный ответ

АНТИКОАГУЛЯНТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПРОЦЕСС ТРОМБООБРАЗОВАНИЯ

ч. 2 Целесообразность применения антикоагулянтной терапии тем или иным препаратом определяется конкретной клинической ситуацией.

Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.

ИЗБИРАТЕЛЬНЫЕ ПРЯМЫЕ ИНГИБИТОРЫ ТРОМБИНА

Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса), зарегистрированный в России в 2010 г., является пролекарством, не обладающим фармакологической активностью, относится к низкомолекулярным антикоагулянтам.

После приема внутрь Дабигатрана этексилат быстро всасывается в ЖКТ и путем гидролиза, катализируемого эстеразами, в печени и плазме крови превращается в активную форму дабигатран. Прадакса является сильным конкурентным обратимым прямым ингибитором тромбина. Тромбин (сериновая протеаза) в процессе коагуляции превращает фибриноген в фибрин, поэтому угнетение активности тромбина препятствует образованию тромба. Препарат оказывает ингибирующее воздействие не только на свободный тромбин, но и на тромбин, связанный с фибриновым сгустком. В результате активное состояние тромбина подавляется, возникает предотвращение появления тромбов и снижается активированным тромбином агрегация тромбоцитов. Установлена прямая корреляция между концентрацией дабигатрана в плазме крови и выраженностью антикоагулянтного эффекта — удлиняет показатели свертывания: тромбопластиновое время и тромбиновое время. Прадакса чаще всего применяется в общей хирургии для лечения тромбозных состояний различного генеза, а также в целях профилактики тромбозных и тромбоэмболических патологий и прединсультных состояний.

Прадакса (капсулы 75, 110 и 150 мг) применяют внутрь по 2 капсулы 1–2 раза в сутки, запивают небольшим количеством воды. Терапия длится в зависимости от состояния больного, в некоторых случаях пожизненно. Применение дабигатрана облегчает течение острых форм патологий, снижает воспаление и боли.

Безопасность применения антикоагулянтной терапии определяется наличием антидотов, быстро и эффективно устраняющих геморрагические осложнения. В 2015 г. на фармацевтическом рынке появился специфический антидот Идаруцизумаб (Праксбайнд/Praxbind), который значительно увеличивает безопасность применения прямого антикоагулянта Дабигатрана. Это первый специфический нейтрализующий агент для пероральных антикоагулянтов, не антагонистов витамина К, каким является варфарин. При введении препарата немедленно прекращается антикоагулянтное действие Дабигатрана. Прямой антидот Дабигатрана этексилат приводит к быстрой и полной нейтрализации эффекта последнего (у 89% пациентов) и сохраняет свой эффект от 12 до 24 час. после применения. Идаруцизумаб разработан для купирования эффектов Дабигатрана, представляет собой гуманизированный фрагмент антител, который специфично связывается с его молекулами и нейтрализует его антикоагулянтный эффект. Он не оказывает влияния на каскад коагуляции и в течение 4 час. полностью устраняет антикоагулянтный эффект Дабигатрана у 89% пациентов. Препарат зарегистрирован в Европейском союзе, в США препарат возведен в статус орфанного препарата. Основными зарегистрированными побочными эффектами при введении этого антидота были головная боль, запор, лихорадка и пневмония.

Бивалирудин (Ангиокс) содержит избирательный, обратимый и прямой ингибитор тромбина, который связывается с каталитическим участком тромбина, а также с анион-связывающим участком как свободного, так и связанного со сгустком фибрина тромбином.

Действует только на тромбин. Связывание Бивалирудина с тромбином подавляет активность последнего и устраняет его действие. Тромбин медленно расщепляет Бивалирудин, что приводит к восстановлению функции активного участка тромбина, поэтому этот процесс является обратимым. При применении препарат оказывает дозозависимый антикоагуляционный эффект и в зависимости от его концентрации увеличивается активированное частичное протромбиновое время и протромбиновое время. Бивалирудин быстро распределяется между плазмой крови и межклеточной жидкостью. Антикоагуляционный эффект при в/в введении проявляется уже через несколько минут.

Выпускается Бивалирудин трифторацетат в форме лиофилизата для приготовления раствора для в/в по 250 мг во флаконах. Разводят перед употреблением 5 мл стерильной очищенной воды, раствор вводят в/в струйно или капельно.

Важно! При применении препарата могут возникать незначительные и значительные кровотечения, аллергические реакции, нечасто тошнота, одышка, гематурия, головная боль, боль в груди. Противопоказанием служит детский и подростковый возраст до 18 лет, беременность и период лактации (грудного вскармливания). Антидота в отношении Бивалирудина не существует, эффект быстро исчезает, т.к. период полувыведения составляет T½ = 35–40 мин.

Сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепаринам, усиливают ингибирующее действие антитромбина III на факторы свертывания крови. По многим важным характеристикам гепариноиды отличаются от гепарина и низкомолекулярных гепаринов, поэтому их выделяют в особую группу.

Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф) — препарат полностью натуральный, получается по оригинальной технологии из слизистой оболочки тонкого кишечника свиней путем экстракции. Активное вещество сулодексид состоит из смеси гепариноида — гепаран сульфата (80%) и дерматан сульфата (20%). Это естественная смесь гликозаминогликанов, низкомолекулярная гепариноподобная фракция, молекулярная масса препарата составляет 8000 Дальтон. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина, повышает фибринолитическую активность, обладает гиполипидемическими свойствами. Препарат обладает высочайшей степенью тропности к эндотелию сосудов, 90% его абсорбируется именно там, оказывая ангиопротективное действие и защищая эндотелий сосудов от повреждения. Сулодексид оказывает антитромбический, антиадгезивный и антикоагулянтный эффект. Комплексное воздействие на организм позволяет быстро устранить острую симптоматику заболевания, подавляет активированный процесс фактора Х, снижает уровень фибриногена в плазме и усиливает процесс синтеза простациклина, оказывая антиагрегантный эффект.

Существуют лекарственные формы препарата как для парентерального (в/в и в/м) введения, так и для приема внутрь. Сулодексид выпускается в капсулах (№50), содержащих 250 LRU (липопротеинлипазных единиц) и в виде растворе для инъекций (ампулы 2 мл раствора д/инъекций 600 LRU).

К ним относятся препараты в виде эмульсионной мази для наружного применения — Гепариноид Зентива (200 МЕ/г, туба 30 г) и Гепариноид Лечива (100 МЕ/г, туба 30 г), применяемые наружно, обладают противоэкссудативным действием, а также противовоспалительным, антитромботическим и противосвертывающей активностью, т.к. снижают свертываемость крови непосредственно на участке воспаления. Назначают мазь при тромбофлебитах и флебитах поверхностных вен различного происхождения, в т.ч. при венозной недостаточности, а также при варикозном расширении, осложненном трофическими нарушениями. Препараты эффективны при геморрое, кроме острой стадии, когда имеется кровотечение. Препарат эффективен для терапии осложнений местного характера после проведения так называемого флебосклерозирующего лечения, а также назначают как средство для смягчения участка кожных покровов, на котором расположен гипертрофический рубец. Мазь назначают при гематомах, при ушибах мягких тканей, при тендовагинитах, при посттравматическом отеке, кроме того, при растяжении сухожилий.

Антитромбин III, основной плазменный белковый фактор, синтезируется в основном в сосудистом эндотелии и клетках печени. При длительном применении прямых антикоагулянтов увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой фармакотерапии. В таких случаях вводят препарат Антитромбина III человеческого, который оказывает основное антикоагуляционное действие на процессы свертывания крови. Препарат необходим для проявления антикоагулянтного действия гепарина, низкомолекулярных гепаринов, а также гепариноидов. Выраженный дефицит антитромбина III значительно снижает эффективность действия антикоагулянтов. При наследственной недостаточности антитромбина III также применяют его в качестве заместительной терапии. Выпускается вирусинактивированный концентрат Антитромбина III человеческого, изготовленного только из крови здоровых доноров, в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий 500 МЕ и 1000 МЕ во флаконах с растворителем (10 и 20 мл стерильная вода для инъекций) и с набором вливаний. 1 ME антитромбина III соответствует активности антитромбина III в 1 мл свежей нормальной плазмы человека. Готовят раствор ex tempore и незамедлительно вводят внутривенно, При совместном применении прямых антикоагулянтов с антитромбином III возникает синергизм, и это действие усиливается.

ГИРУДОТЕРАПИЯ И ДРУГИЕ ПРЕПАРАТЫ

Гирудотерапия одно из древнейших направлений в медицине, о ней было известно еще в древние века расцвета Египта, Греции и Индии. Упоминания о лечении пиявками встречаются в трактатах Гиппократа, Авиценны. Секрет пиявки заключается в свойствах биологически активных веществ, входящих в секрет слюны, которые обладают антикоагулянтным, тромболитическим, гипотензивным действием, проявляют репаративное, иммуностимулирующее и антигипоксическое воздействие, снижают уровень холестерина и триглицеридов в крови, обеспечивая регресс атероматозных бляшек, и др.

Гирудин, обнаруженный в слюнных железах медицинской пиявки (Hirudo medicinalis), представляет собой полипептид с молекулярной массой 7 кД, состоит из 65 аминокислотных остатков. Гирудин, как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосредственно в крови, но в отличие от него является высокоспецифичным прямым ингибитором тромбина. Гирудин селективно связывается с тромбином, образуя неактивный прочный нековалентный стехиометрический комплекс, который вызывает необратимое ингибирование гемокоагуляции без участия антитромбина III. В отличие от гепарина, рекомбинантный гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тромбом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин повышает антикоагуляционный потенциал крови, препятствует реакции высвобождения и агрегации тромбоцитов, ингибирует связывание тромбина кровяными пластинками. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению. Гирудин блокирует тромбообразования как в крупных, так и в мелких сосудах, удлиняет время свертывания крови, протромбиновое время.

Для клинического применения получен рекомбинантный препарат гирудина — Лепирудин (Рефлюдан), который рекомендуют использовать в/в для профилактики возможных тромбоэмболических осложнений при тромбоцитопении, вызванной гепарином. Представляет собой полипептид, прочно связывается с активным центром тромбина и с ферментом, связанным с фибриновым сгустком. Вводят в/в струйно под контролем активированного частичного протромбинового времени, которое должно быть в 1,5–2,5 раза выше контрольного. Т½ составляет примерно 1–2 часа. Применяют с осторожностью, поскольку он может накапливаться, приводить к кровотечениям.

Медицинская пиявка — паразит, разновидность кольчатых червей, питается кровью. Для медицинских целей хранятся в свежей воде в глубоком сосуде, закрытом мешковиной. Пиявки плохо переносят холод, поэтому в холодную погоду их держат в теплом месте. Перед употреблением пиявок не кормят, тщательно прочищают им хоботки, во избежание заноса инфекции. Пиявки ставятся на специальные биологически активные (акупунктурные) точки, благодаря чему рефлекторно улучшается кровоток, возникают тромболитический и бактерицидный эффекты. Пиявка выделяет в ранку вещества, которые уничтожают болезнетворные микроорганизмы. Гирудотерапию применяют при тромбофлебите, варикозном расширении вен. Количество пиявок подбирают индивидуально, их устанавливают не на саму вену, а на расстоянии 1–1,5 см от нее. Присосавшись к жертве, голодная пиявка может за один раз выпивать до 15 мл крови, при этом она увеличивается в массе в 7–9 раз. Одновременно ставят несколько пиявок. Для снятия пиявки посыпают натрия хлоридом. Для прекращения последующего кровотечения накладывают давящую повязку.

Натрия цитрат используется только для консервации, стабилизации крови. Цитратный анион связывает ионы кальция (IV плазменный фактор свертывания крови) и делает невозможной гемокоагуляцию (in vitro), нарушается свертываемость крови. Раствор цитрата натрия предварительно добавляют в емкости для забора крови, для ее стабилизации. При этом образуется труднодиссоциирующая соль и, таким образом, ионы кальция выводятся из каскада гемокоагуляции. При введении такой крови больному нарушается не только свертываемость крови, но и другие кальций-зависимые процессы (снижается сосудистый тонус, сократимость миокарда). Для предупреждения осложнений гемотрансфузии таким пациентам вводят небольшое количество раствора кальция хлорида.

Целесообразность применения антикоагулянтной терапии тем или иным препаратом определяется конкретной клинической ситуацией. Все используемые на сегодняшний день лекарственные средства демонстрируют высокую эффективность, но если говорить об удобстве применения, то преимущество остается за новыми оральными антикоагулянтами. Применение антикоагулянтов должно осуществляться только под строгим присмотром медицинского персонала. Назначение этих препаратов оправдано в значительной части наблюдений при низком риске тромбоэмболии и геморрагических осложнений.

Источник

АНТИКОАГУЛЯНТЫ, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА ПРОЦЕСС СВЕРТЫВАНИЯ КРОВИ

Мы продолжаем знакомить с лекарственными средствами, действующими на процесс свертывания крови.

Ранее читатели познакомились с фибринолитическими (тромболитическими) препаратами, которые используют для растворения уже образовавшихся тромбов. Настоящая статья посвящена средствам, которые препятствуют образованию тромбов и предупреждают возникновение тромбозов.

Повреждение сосудистой стенки инициирует процесс свертывания крови и таким образом останавливает кровотечение из поврежденного сосуда. Этот сложный многоступенчатый процесс требует комбинированной активации плазменных, сосудистых, тромбоцитарных факторов. Большинство из них — это белки плазмы крови, которые циркулируют в крови в неактивном состоянии, но последовательно активируются в процессе свертывания крови. В этом гемокоагуляционном каскаде задействованы важнейшие компоненты: фибриноген (фактор I), протромбин (фактор II), тканевой тромбопластин (III), ионы кальция (IV), проакцелерин (V), антифибринолизин или проконвертин (VII), антигемофильный глобулин А (VIII), Кристмас–фактор (IX) и фактор Стюарта–Прауэра (Х), и др. Факторы свертывания крови являются проферментами и в результате активации превращаются в протеолитические ферменты. На каждой стадии неактивный энзимоген превращается в более активный фермент.

Первым этапом формирования тромбов является прилипание (адгезия) тромбоцитов. Тромбоциты не прилипают к интактному эндотелию и не слипаются друг с другом (агрегация), если не поврежден эндотелий и не обнаружены субэндотелиальные структуры. Адгезия тромбоцитов происходит при участии гликопротеина, присутствующего в плазме крови, тромбоцитах и эндотелии сосудов, названного фактором фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда связывается с гликопротеиновыми рецепторами, тромбоциты приобретают шиповидно–сферическую форму, что облегчает их агрегацию и адгезию, т.е. взаимодействие их друг с другом и с поверхностью поврежденного эндотелия.

Фактор фон Виллебранда и проакцелерин после активации выполняют роль кофакторов, повышающих протеолитическую активность. Проконвертин изначально обладает невысокой протеолитической активностью, а в результате взаимодействия с тканевым фaктopoм eгo протеолитическая активность быстро возрастает. Активированный проконвертин (корвертин) вместе с тканевым фактором и ионами Са 2+ образует комплекс, который вызывает частичный протеолиз Кристмас-фактора и фактора Стюарта–Прауэра, они активируются. Активный фактор Кристмаса (IXа), в свою очередь, дополнительно активирует фактор Х. Активный фактор Стюарта–Прауэра (Ха) действует на протромбин (фактор II) и превращает его в активный тромбин (IIа). В дальнейшем тромбоциты активируются коллагеном и первыми порциями тромбина, образовавшегося в сосудистой стенке. Тромбин вызывает частичный протеолиз фибриногена с образованием фибрина.

Протеолитическая активация факторов свертывания крови в значительной степени ускоряется, когда эти факторы через ионы Са 2 + связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами клеточных мембран. Эти фосфолипиды выполняют роль своеобразной матрицы, на которой факторы свертывания собираются в комплексы при участии ионов Са 2+ . При этом скорость активации факторов в этих комплексах возрастает в 50 и более раз. Необходимым условием формирования таких комплексов является способность факторов II, VII, IX, Х связываться с ионами Са 2 + . Фaктopы содepжaт отрицательно заряженные остатки γ–карбоксиглутаминовых кислот, которые и обеспечивают их связывание с Са 2 + . Образование γ-карбоксиглутаминовых кислот происходит в печени при участии витамина К. При дефиците витамина К в крови появляются неполноценные факторы свертывания крови и нарушается образование фибриновых нитей.

Для человеческого организма оптимальным является наличие равновесия между этими процессами (система гемостаза). Функция этой системы заключается в сохранении жидкого состояния крови, остановке кровотечений, при повреждениях стенок сосудов и растворении тромбов.

В зависимости от характера, механизма действия, скорости и длительности влияния на процесс тромбообразования лекарственные средства подразделяются на следующие подгруппы:

Антикоагулянты прямого действия, действующие на факторы свертывания крови.
Антикоагулянты непрямого действия, нарушающие образование протромбина в печени.
Средства, влияющие на агрегацию тромбоцитов, понижающие уровень цитоплазматического Са 2+ и препятствующие слипанию тромбоцитов.
Фибринолитики (тромболитики), стимулирующие превращение профибринолизина в фибринолизин и разрушающие нити фибрина (МА №11 – 12/16).

Антикоагулянтами называются средства, ингибирующие активные факторы свертывания непосредственно в сосудистом русле или нарушающие образование факторов свертывания в печени и, таким образом, препятствующие образованию тромбов. Нарушения процесса свертывания крови в ту или другую сторону вызывают тяжелые заболевания.

Показаниями к применению антикоагулянтов являются:

профилактика и лечение тромбоэмболических заболеваний;
предупреждение тромбоза коронарных и периферических артерий;
нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда;
профилактика и лечение тромбоза глубоких вен;
тромбоэмболии легочной артерии;
профилактика тромбообразования, при фибрилляции предсердий;
ангиопластика коронарных сосудов;
предупреждение и ограничение тромбообразования, при оперативных вмешательствах;
поддержание жидкого состояния крови в аппаратах искусственного кровообращения и промывании венозных катетеров;
проведение гемодиализа, гемосорбции, перитонеального диализа.

Антикоагулянты прямого действия препятствуют образованию фибрина и способствуют действию на них фибринолитических факторов. Эти средства предупреждают появление тромбов или прекращают рост уже образовавшихся тромбов.

КЛАССИФИКАЦИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ

1. Препараты гепарина: Гепарин стандартный (нефракционированный), Гепарин натрия (Лиотон 1000, Тромблесс);
1а. Комбинированные препараты, содержащие гепарин: Венолайф, Венабос, Венитан форте, Гепатромбин, Гепатромбин Г, Гепатромбин С, Гепариновая мазь, Долобене, Контрактубекс, Нигепан, Тромблесс Плюс, Троксевазин Нео;
2. Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины: Надропарин–кальций (Фраксипарин), Далтепарин натрия (Фрагмин), Парнапарин натрия (Флюксум), Эноксапарин-натрий (Антифибра, Клексан);
3. Дегидрированный низкомолекулярный гепарин — Бемипарин натрия (Цибор 2500, Цибор 3500);
4. Гепариноиды мукополисахариды: Гепариноид Зентива, Гепариноид Лечива Сулодексид (Ангиофлюкс, Вессел Дуэ Ф);
5. Прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха (активированного фактора Стюарта–Прауэра): Апиксабан (Эликвис), Ривароксабан (Ксарелто), Фондапаринукс–натрия (Арикстра);
6. Избирательные прямые ингибиторы тромбина: Бивалирудин (Ангиокс), Дабигатрана этексилата мезилат (Прадакса);
7. Препарат антитромбина III — Антитромбина III человеческий (гликопротеин);
8. Препараты гирудина: Лепирудин;
9. Пиявка медицинская, Пиявит (порошок пиявок);
10. Натрия цитрат, для консервирования крови.

Антикоагулянты прямого действиядействуют непосредственно в крови, применяются парентерально и перорально. При применении этих препаратов могут возникать побочные эффекты: геморрагии, аллергические реакции (крапивница, ангионевротический отек и др.), тромбоцитопения, гиперкалиемия, при длительном применении — остеопороз и др.

Гепарин, сульфатированный гликозаминогликан (мукополисахарид), состоящий из остатков D–глюкозамина и D–уроновой кислоты. Образуется тучными клетками во многих тканях; в больших количествах содержится в печени, легких, слизистой оболочке кишечника. Для медицинских целей гепарин выделяют из слизистой оболочки свиного кишечника и из бычьих легких. В процессе выделения получается смесь фракций с различной длиной полисахаридной цепи и различной молекулярной массой (от 3000 до 40 000 Д). Фракции с различной молекулярной массой несколько отличаются друг от друга по биологической активности и фармакокинетическим свойствам.

Препараты гепарина, получаемые разными способами и из разных источников, могут обладать неодинаковой антикоагулянтной активностью, вследствие чего необходимо проводить их биологическую стандартизацию. Активность гепарина определяется по способности удлинять время свертывания крови (1 мг стандартного гепарина содержит 130 ЕД).

Механизм действия гепарина сложен. Гепарин собственно сам антикоагулянтным действием не обладает, он оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Антитромбин III — это гликопротеин плазмы крови, синтезируемый в печени. Он является ингибитором сериновых протеаз, к которым относятся факторы свертывания крови IIа (тромбин), IХа и Ха (а также ХIа и ХIIа). Однако процесс инактивации факторов под действием одного антитромбина III протекает очень медленно. Гепарин вызывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, потенцирует его эффекты, что приводит к ускорению этого процесса примерно в 1000 раз. Основное действие комплекса гепарин–антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют некоторые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин связался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин–антитромбин III не требует связывания этого фактора с гепарином. Фракции гепарина с относительно короткой полимерной цепью не могут одновременно присоединять антитромбин III и тромбин и поэтому не обладают антитромбиновой активностью. Их действие в основном связано с инактивацией фактора Ха и, следовательно, с нарушением превращения протромбина в тромбин.

Гепарин плохо всасывается при введении внутрь. В зависимости от показаний гепарин вводят внутривенно (иногда первые порции капельно), внутримышечно и подкожно. Дозируют гепарин в единицах действия, назначают от 2000 ЕД до 5000 ЕД в сутки. С лечебной целью вводят в/в, дозы и частоту введения определяют индивидуально, в зависимости от анализа протромбинового времени. При внутривенном введении действие наступает сразу и продолжается 4–6 час. При подкожном введении гепарин начинает действовать через 30–60 мин., продолжительность действия составляет 8–12 час. С профилактической целью его применяют подкожно, вводят каждые 8–12 час. в область живота, где меньше сосудов и меньше опасность развития гематом.

Гепарин в крови связывается со многими белками, в т.ч. с такими, которые его нейтрализуют (тромбоцитарный фактор). Высокий уровень этих белков в крови может вызвать относительную резистентность к препарату. Кроме того, гепарин связывается с макрофагами и эндотелиальными клетками, при этом происходит его деградация (деполимеризация). Гепарин биотрансформируется печенью, преимущественно клетками ретикулоэндотелиальной системы и выводится почками в виде метаболитов.

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протезировании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Гепарин снижает уровень липидов в крови вследствие активации липопротеинлипазы, которая гидролизует триглицериды с освобождением свободных жирных кислот.

При одновременном применении гепарина с антиагрегантами (особенно аспирином), другими антикоагулянтами, фибринолитиками и нестероидными противовоспалительными средствами усиливается его противосвертывающая активность, повышается риск развития кровотечений. Средства, вызывающие гипопротромбинемию (цефамандол, цефоперазон, вальпроевая кислота), также повышают риск развития кровотечений. При применении с никотином, алкалоидами спорыньи, тироксином, тетрациклином и антигистаминными средствами действие гепарина снижается.

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, причиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором фон Виллебранда, по–видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечениях необходимо внутривенно вводить гемостатик (антидот гепарина) — протамина сульфат, который нейтрализует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс. Вводят 1 мг на 100 ЕД гепарина.

У 1–5% больных, получающих гепарин, на 7–14-й день наблюдается тромбоцитопения, причиной которой является появление антител против комплекса гепарин — фактор 4 тромбоцитов. Этот комплекс образуется на мембране тромбоцитов при нейтрализации гепарина фактором 4 (гликопротеин тромбоцитарного происхождения), который высвобождается при агрегации тромбоцитов. Менее чем у 1% больных с тромбоцитопенией наблюдается тромбоз вследствие активации тромбоцитов антителами к комплексу гепарин — фактор 4, что вызывает их агрегацию. Это состояние требует отмены гепарина и назначения антикоагулянтов, не вызывающих тромбоцитопению, таких как данапароид и лепирудин.

При длительном введении гепарина (более 3 мес.) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина в постклимактерический период. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Гепарин противопоказан больным с кровотечениями, геморрагическими инсультами и диатезами, гемофилией, тромбоцитопенией, тяжелой гипертонией, больным с активным туберкулезом и язвенной болезнью, беременным только по жизненным показаниям.

При тромбофлебитах поверхностных вен ног, трофических язвах конечностей и др. тромбоэмболических заболеваниях гепарин используется местно, в виде мазей, гелей, суппозиториев. С этой целью применяют гепарин натрия и комбинированные препараты, содержащие гепарин.

Гепарин натрия (Лиотон 1000, Тромблесс) относится к группе среднемолекулярных гепаринов, оказывая противовоспалительное, антипролиферативное, противоотечное и обезболивающее действие. Уменьшает агрегацию тромбоцитов, связывается с антитромбином III, предупреждая переход протромбина в тромбин. Угнетает активность тромбина, снижает активность гиалуронидазы, повышает фибринолитические свойства крови. Улучшает микроциркуляцию и активирует тканевой обмен, благодаря чему ускоряет процессы рассасывания гематомы и тромбов, в конечном итоге восстанавливает проходимость вен, что сопровождается выраженным обезболивающим и противовоспалительным действием.

При наружном применении Лиотона 1000 его компоненты оказывают местное антитромботическое, противоэкссудативное, умеренное противовоспалительное действие. Препарат применяют с целью профилактики и лечения тромбоза глубоких вен, при заболеваниях периферических вен, тромбофлебите, в профилактике и терапии микротромбообразования и нарушения микроциркуляции. Лиотон 1000 в виде геля или мази для наружного применения наносят на пораженный участок (3–5 см в диаметре) 1–3 раза в сутки.

При тромбозе геморроидальных вен накладывают ректальные тампоны или бязевые прокладки с нанесенной мазью непосредственно на ущемленные узлы и фиксируют повязкой. С этой же целью можно использовать тампон, пропитанный мазью, который вводят в задний проход.

Курс лечения препаратом «Лиотон 1000» — 3–4 дня. В случае язвы голени осторожно смазывают воспаленную кожу вокруг язвы, применяя 2–3 раза в день, ежедневно, до исчезновения воспалительных явлений, в среднем от 3 до 7 дней, возможность проведения более длительного курса лечения определяется врачом.

Важно! Не следует наносить гель/мазь на открытые раны, на слизистые оболочки, при наличии гнойных процессов. Применение мази не рекомендуется и при глубоком венозном тромбозе.

Тромблесс — гель, действие которого направлено на уменьшение воспалительного процесса, свертываемости крови, снижение отека мягких тканей и болевых ощущений. Действует препарат посредством уменьшения агрегации тромбоцитов, связываясь с антитромбином III, что не позволяет перейти протромбину в тромбин.Под действием геля улучшается ток крови в мелких сосудах (капиллярах) тканей и тканевой обмен, что приводит к рассасыванию тромбов и гематом, снижению воспаления и интенсивности боли.

Тромблесс Плюс — комбинированный препарат, действующими веществами которого являются гепарин натрия, троксерутин, декспатенол и бензокаин.

Декспантенол провитамин В₅ в коже превращается в пантотеновую кислоту, входящую в состав кофермента А, который участвует в процессах ацетилирования, обмене углеводном и жировом; стимулирует регенерацию кожи, нормализует клеточный метаболизм, увеличивает прочность коллагеновых волокон. Препарат оказывает регенерирующее, витаминное, метаболическое и противовоспалительное действие.

Троксерутин — производное рутина, обладает Р–витаминной активностью, оказывает венотонизирующее, ангиопротекторное, противоотечное, антиоксидантное и противовоспалительное действие. Участвует в окислительно–восстановительных процессах, блокирует гиалуронидазу, стабилизирует гиалуроновую кислоту клеточных оболочек и уменьшает проницаемость и ломкость капилляров, повышает их тонус. Увеличивает плотность сосудистой стенки, уменьшает экссудацию жидкой части плазмы и диапедез клеток крови. Снижает воспаление в сосудистой стенке, ограничивая прилипание к ее поверхности тромбоцитов.

Бензокаин — местный анестетик для поверхностной анестезии. Уменьшает проницаемость клеточной мембраны для ионов натрия, вытесняет ионы кальция из рецепторов, расположенных на внутренней поверхности мембраны, блокирует проведение нервных импульсов. Препятствует возникновению болевых импульсов в окончаниях чувствительных нервов и их проведению по нервным волокнам. Препарат расширяет поверхностные сосуды, способствуя всасыванию гепарина.

К средствам с антитромбическим и местноанестезирующим действием, содержащим бензокаин, относятся Гепариновая мазь и Нигепан, суппозитории ректальные. Ректальные суппозитории Гепазолон содержат лидокаина гидрохлорид.

Гепатромбин (гель, мазь) – препарат, в состав которого входят гепарин натрия, аллантоин и декспантенол, обладает антитромботическим, кератолитическим и противовоспалительным действием, улучшает регенерацию тканей.

При геморрое с осложнениями в виде тромбоза, при трещинах и свищах заднего прохода, при аногенитальном зуде применяют Гепатромбин Г — средство с антитромбическим, местноанестезирующим, веносклерозирующим, противоотечным, противозудным и противовоспалительным действием, в состав которого входят гепарин натрия, лауромакрогол и преднизолон. Выпускается в виде ректальных суппозиториев, мази для ректального и наружного применения.

Гепатромбин С и Долобене (гель), в состав которых входят гепарин натрия, декспантенол и диметилсульфаксид, применяются при гематомах, воспалении мягких тканей, мышц, сухожилий, сухожильных влагалищ, связок после ушибов, сдавлений, травм (в т.ч. спортивных); при бурситах, невралгиях, периартритах, при наличии поражения периартикулярных тканей. Обладают антитромботическим, противовоспалительным действием, улучшают регенерацию тканей.

При варикозном расширении вен нижних конечностей и тромбофлебитах применяют комбинированные препараты с гепарином, содержащие троксерутин, — гели «Венолайф», «Троксевазин Нео», «Венитан форте». Препараты оказывают антитромботическое, венотонизирующее, ангиопротекторное действие, обладают Р–витаминной активностью, снижают сосудисто–тканевую проницаемость и ломкость капилляров, нормализуют микроциркуляцию и трофику тканей, уменьшают застойные явления в венах и паравенозных тканях, вызывая противоотечный и противовоспалительный эффект.

Источник