Ингибитор тромбина является лекарственный препарат

Препараты, снижающие свертываемость крови. Когда используются антикоагулянты?

» data-image-caption=»» data-medium-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/10/preparaty-snizhajushhie-svertyvaemost-krovi.-kogda-ispolzujutsja-antikoaguljanty-900×600.jpg» data-large-file=»https://unclinic.ru/wp-content/uploads/2020/10/preparaty-snizhajushhie-svertyvaemost-krovi.-kogda-ispolzujutsja-antikoaguljanty.jpg» title=»Препараты, снижающие свертываемость крови. Когда используются антикоагулянты?»>

Алена Герасимова (Dalles) Разработчик сайта, редактор

• Запись опубликована: 30.10.2020
• Время чтения: 1 mins read

Свертывание крови – это многоступенчатый процесс, необходимый для поддержания гемостаза организма.

Гемостаз заключается в обеспечении непрерывного потока крови по кровеносным сосудам либо за счет свертывания крови при разрыве сосуда, либо за счет процесса фибринолиза – разрушения сгустка крови. Антикоагулянты выпускаются в форме таблеток, капсул, мазей, кремов, гелей и инъекций.

Антикоагулянты – это препараты, которые, уменьшая свертываемость крови, снижают риск образования опасных сгустков крови в кровеносных сосудах и сердце или растворяют существующие сгустки крови.

Показания к приему антикоагулянтов

Антикоагулянты в основном используются при таких заболеваниях, как:

• венозный тромбоз;
• артериальный тромбоз;
• легочная эмболия;
• стойкая фибрилляция предсердий;
• состояние после имплантации искусственных клапанов сердца.

Препараты свертывания крови следует принимать регулярно. Если пациент забыл принять дозу, нельзя принимать двойную дозу на следующий день.

Антикоагулянты, отпускаемые без рецепта:

• ацетилсалициловая кислота;
• гепарин.

Рецептурные препараты для свертывания крови:

• лекарства, блокирующие рецепторы тромбоцитов;
• лекарства, подавляющие выработку тромбоцитов;
• препараты, подавляющие активность тромбина;
• ингибиторы фактора свертывания Ха;
• активный протеин C.;
• антагонисты витамина К.

Ацетилсалициловая кислота

Ацетилсалициловая кислота – это основной препарат, предотвращающий агрегацию тромбоцитов (разжижающий кровь), которые играют важную роль в свертывании крови. Ацетилсалициловая кислота необратимо подавляет механизм, стимулирующий агрегацию тромбоцитов. Введение даже небольшой дозы лекарства вызывает снижение коагуляции на период от 4 до 7 дней, то есть на время жизни тромбоцитов.

Пероральный препарат используется для предотвращения сердечных приступов, сердечно-сосудистых заболеваний у людей со стенокардией и для предотвращения вторичной церебральной ишемии.

Ацетилсалициловую кислоту из-за ее раздражающего действия на слизистую оболочку глотки следует принимать после еды. Наиболее важные побочные эффекты – аллергические реакции, поэтому людям, страдающим астмой, ацетилсалициловую кислоту не выписывают.

Гепарин

Гепарин – это смесь гликозаминогликанов, полученных из ткани легких крупного рогатого скота или эпителия кишечника свиней. Используется в безрецептурных кремах, мазях и гелях, а также в виде рецептурных инъекций.

Этот препарат используется местно при лечении поверхностного тромбофлебита, травм мягких тканей и варикозного расширения вен. При подкожном или внутривенном введении эффект достигается через несколько секунд. В таком виде он используется для профилактики венозных и артериальных сгустков, в острой фазе инфаркта миокарда и при переливаниях крови.

Побочный эффект гепарина – кровотечение. Также использование гепарина может вызвать позднюю тромбоцитопению, что может привести к парадоксальному тромбозу. В случае передозировки гепарином в качестве специфического антидота используют сульфат протамина.

Антиагрегантные препараты

Антитромбоцитарные препараты останавливают активность или производство тромбоцитов. Такие лекарства используются для профилактики инфарктов и инсультов. Дополнительные показания к применению этой группы препаратов включают поддержание проходимости пересаженных сосудов и улучшение кровоснабжения конечностей при лечении атеросклеротических поражений.

В группу антиагрегантов, разрешенных в Европе, входят:

• Тиклопидин . Препарат, выпускаемый в форме таблеток. Препарат показан для снижения риска ишемического инсульта, для профилактики ишемических состояний, особенно коронарных сосудов, а также при нарушениях кровоснабжения конечностей, вызванных атеросклерозом. Максимальный эффект наступает через 3-7 дней после начала использования. Основные побочные эффекты – нарушения пищеварительной системы и изменение картины крови.
• Клопидогрель. Этот препарат оказывает аналогичное, но более сильное действие, чем тиклопидин. Клопидогрель более эффективный, более быстрый и с меньшим количеством побочных эффектов, чем тиклопидин. Это лекарство в таблетках, которое обычно принимают один раз в день.
• Прасугрел. Самый современный препарат этой группы. Фармакологическое действие проявляет активный метаболит этого вещества. Этот препарат действует лучше и быстрее, чем клопидогрель. Он используется у людей с острым коронарным синдромом для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний. Препарат может вызвать носовое и желудочно-кишечное кровотечение, что может привести к анемии.
• Тикагрелор . В отличие от тиклопидина и прасугреля, является активным веществом и не требует метаболических превращений для достижения желаемого эффекта. Он используется в сочетании с ацетилсалициловой кислотой для предотвращения сердечно-сосудистых заболеваний у людей с коронарным синдромом. Побочные эффекты помимо кровотечения: потенциальная одышка и повышение уровня креатина и мочевой кислоты в крови.

Лекарства, блокирующие рецепторы тромбоцитов

Блокаторы рецепторов тромбоцитов действуют путем связывания с рецепторами GP IIb / IIIa на поверхности тромбоцитов, предотвращая их активацию другими факторами, что приводит к снижению свертывания крови.

• Эптифибатид . Антикоагулянтный препарат, применяемый только внутривенно в условиях стационара. Этот препарат предназначен для использования с ацетилсалициловой кислотой и гепарином. Он показан для профилактики раннего инфаркта миокарда. Наиболее частое побочное действие препарата – кровотечения как низкой, так и высокой интенсивности.

Эптифибатид

Лекарства, подавляющие выработку тромбоцитов

Они работают, подавляя созревание тромбоцитов. Эти препараты используются при тромбоцитемии. Этот препарат может вызвать серьезные проблемы с сердечно-сосудистой системой, поэтому людям с сердечными заболеваниями следует применять его очень осторожно под тщательным медицинским наблюдением.

• Анагрелид. Препарат, механизм действия которого до конца не изучен. Этот препарат снижает количество вырабатываемых тромбоцитов в зависимости от дозы. Вполне вероятно, что этот препарат действует через активный метаболит, который образуется в организме после приема. Этот препарат не оказывает значительного влияния на уровень лейкоцитов в крови и мало влияет на эритроциты.

Препараты, подавляющие активность тромбина

Тромбин – ключевой фермент, участвующий в образовании сгустка. Помимо активации тромбоцитов, этот фермент непосредственно влияет на образование сгустка. Среди этих препаратов есть препараты, которые прямо ингибируют активность тромбина и косвенно ингибируют этот фермент.

• Антитромбин III. Естественный ингибитор свертывания крови, вырабатываемый в организме печенью. Помимо ингибирования активации тромбина, он влияет на другие факторы свертывания крови. Этот препарат применяется при врожденном или приобретенном дефиците антитромбина и при тромбоэмболических синдромах, при которых гепарин неэффективен. Антитромбин вводится путем инъекции.
• Гирудины. Это препараты, подавляющие активность тромбина независимо от наличия антитромбина в крови. Натуральный гирудин получают из слюнных желез медицинской пиявки Hirudo medicinalis. Гирудины не снижают количество тромбоцитов и не изменяют кровяное давление. Помимо природного гирудина, существуют также рекомбинантные гирудины – лепирудин и дезирудин – и синтетический гирудин – бивалирудин.
• Дабигатран. Препарат для перорального применения. Он напрямую подавляет активность тромбина. Его вводят в виде неактивного пролекарства, которое затем метаболизируется в организме до активной формы препарата. Это лекарство используется для предотвращения тромбоэмболических осложнений после установки протеза бедра и колена.
• Низкомолекулярные гепарины . Получают путем химической или ферментативной модификации структуры животного гепарина. Механизм их действия заключается в первую очередь в ингибировании активности фактора Ха и, в меньшей степени, в ингибировании активности тромбина. По сравнению с гепарином животного происхождения, низкомолекулярные гепарины более биодоступны, но меньше ингибируют агрегацию тромбоцитов. Вещества этой группы вводятся инъекционно. Гепарины с низкой молекулярной массой включают в себя: ardeparin, certoparin, дальтепарин, enoxyparin, Надропарин, ревипарин и tinazaparin.

Фондапаринукс

Ингибиторы фактора свертывания Ха

Этот класс препаратов действует путем прямого или косвенного ингибирования фактора Ха. Лекарства, которые косвенно влияют на фактор Ха, действуют, стимулируя антитромбин III, тем самым снижая эффект фактора Ха. Препараты этой группы вводятся инъекционно.

• Фондапаринукс (фондапаринукс натрия). Препарат, вводимый под кожу. Это вещество не метаболизируется в организме и в неизмененном виде выводится почками. Препарат вводят 1 раз в сутки в связи с длительным периодом полувыведения в организме. Фондапаринукс используется для предотвращения тромбоэмболических осложнений, ишемической болезни сердца и сердечного приступа.
• Сулодексид . Препарат, вводимый в инъекциях и капсулах. Препарат представляет собой производное гепарина с аналогичным действием. Помимо антикоагулянтной активности, сулодексид снижает липиды крови. Этот препарат используется при заболеваниях, связанных с повышенным риском тромбоза, атеросклероза и ишемической болезни сердца.
• Ксабаны . Это пероральные прямые ингибиторы фактора свертывания крови Ха. Они не действуют против тромбина и не уменьшают количество тромбоцитов. Эти препараты, вводимые в рекомендуемых дозах, не требуют контроля свертывания крови. Ривароксабан, эдоксабан и апиксабан показаны для профилактики ВТЭ и для профилактики тромбоэмболических осложнений у пациентов с фибрилляцией предсердий.

Активный протеин C

Активный протеин C – это ненумерованный фактор свертывания крови. Этот белок синтезируется в печени с помощью витамина К. Дротрекогин альфа – рекомбинантная форма белка С. Этот препарат показан для предотвращения смертности при сепсисе и септическом шоке. Показанием к применению этого препарата также является дефицит протеина С.

Побочный эффект препарата – кровотечение, что требует немедленного прекращения терапии.

Антагонисты витамина К

Антагонисты витамина К составляют группу соединений, действующих противодействуя витамину К. Эта группа включает как производные кумарина (аценокумарол и варфарин), так и производные индандиона. Механизм действия этих препаратов связан с ингибированием превращения витамина К в активную форму витамина К.

Когда антагонисты витамина К вводятся перорально, ожидаемый терапевтический эффект проявляется только после периода истощения полных факторов крови, доступных в организме. Полный эффект от препаратов из этой группы наступает только через 2-4 дня от начала применения. В случае передозировки лекарством витамин К используется как специфический антидот.

Показание к применению – тромбоэмболия. Обычно эти препараты используются с гепарином быстрого действия.

Источник

Современные антикоагулянтные препараты
(лекция)

Modern anticoagulants (lecture)

Благовестова А.П., Дуюнова Е.В., Эрметов В.К

Самарский государственный медицинский университет

Тольяттинский медицинский консилиум. 2017, № 5-6

Резюме

В статье представлен обзор антикоагулянтов, использующихся в современной медицине, представлены классификация, механизмы действия, показания, противопоказания к использованию и режимы дозирования.

Ключевые слова: антикоагулянты, антагонисты витамина К, низкомолекулярные гепарины, варфарин

Антикоагулянты – препараты, блокирующие реакции плазменного гемостаза – в настоящее время очень широко используются в клинической медицине. Современная классификация, предложенная в 2013 году рабочей группой по тромбозам Европейского общества кардиологов [1], в первую очередь подразделяет все антикоагулянты по пути введения в организм человека – парентеральные или для приёма per os. Далее, согласно механизму действия, внутри каждой из этих групп выделяются непрямые и прямые антикоагулянты. Препараты, которые не оказывают непосредственного действия на факторы свёртывания крови, а являются кофакторами антитромбина или блокаторами витамина К, относятся к антикоагулянтам непрямого действия. Лекарственные средства, обладающие способностью непосредственно блокировать активные центры IIа или Xа факторов свёртывания крови (F), и не требующие для реализации антитромботического действия дополнительных веществ, являются прямыми антикоагулянтами. Подробно механизмы действия представителей каждой из перечисленных групп препаратов будут рассмотрены ниже.

Таким образом, современная классификация антикоагулянтов выглядит следующим образом:

1. Парентеральные:
   1. Непрямые (НФГ, НМГ, фондапаринукс).
   2. Прямые:
      1. Блокаторы F II (гирудин, бивалирудин, аргатробан);
      2. Блокаторы F X (отамиксабан).
2. Оральные:
   1. Непрямые (антагонисты витамина К).
   2. Прямые:
      1. Блокаторы F II (дабигатрана этексилат);
      2. Блокаторы F X (апиксабан, ривароксабан, эдоксабан).

В Российской Федерации в настоящее время наиболее широко распространены парентеральные непрямые и оральные (как непрямые, так и прямые) антикоагулянты.

Парентеральные непрямые антикоагулянты

В 1916 году J.M. Lean выделил из печени собак антикоагулянтную субстанцию, которая в первое время использовалась в качестве лабораторного реактива для предотвращения свертывания крови. Впоследствии этот антикоагулянт был назван гепарином (греч. hepar – печень). C. Best (1930) разработал метод экстракции гепарина из легких крупного рогатого скота, L. Roden (1935) окончательно установил его структуру.

Первое клиническое испытание гепарина провел Masson (1924) у волонтера, получив значительное удлинение времени свертывания крови. Однако в качестве лекарственного препарата для предотвращения тромбозов гепарин стал широко использоваться лишь в годы Второй Мировой войны. В 1949 году в институте Choay (Франция) на основе гепарина был разработан антитромботический препарат «кальципарин», высокая концентрация которого позволяла вводить его подкожно (п/к). Тем не менее, в течение многих лет гепарин назначался внутривенно и только в начале 70-х годов исследования, выполненные сотрудниками института Choay доказали эффективность использования препарата в малых дозах у большого числа пациентов в послеоперационном периоде.

Нефракционированный гепарин (НФГ) – гликозаминогликан, содержащийся почти во всех тканях и органах организма и состоящий из смеси фракций полисахаридов с молекулярной массой в пределах от 3 000 до 30 000 Да. Основным свойством НФГ является «прямое» антикоагуляционное действие на систему свертывания крови, заключающееся в потенцировании ингибиторного действия антитромбина (АТ) на F II, F IXa, F Xa, F XIa и F XIIa. Активность АТ в присутствии НФГ возрастает в 1 000-100 000 раз. Основой антикоагуляционного эффекта является образование тройных комплексов: [F IIa : АТ : НФГ] и [F Xa : АТ : НФГ]. Проявление антикоагуляционной активности НФГ возможно только при достаточном уровне АТ. В случае снижения концентрации последнего в крови введение НФГ бесполезно без возмещения потерь АТ.

НФГ в больших дозах угнетает агрегацию тромбоцитов. Помимо этого, НФГ принимает участие во многих процессах метаболизма, влияя на углеводный, белковый и жировой обмен. НФГ обладает сосудорасширяющим действием, улучшает микроциркуляцию, оказывает гипогликемическое и местное противовоспалительное действие. Он опосредованно тормозит реакцию антиген-антитело, обладает антиаллергическими свойствами. НФГ способен регулировать ангиогенез и пролиферацию эндотелиальных клеток [2].

Для медицинского использования гепарин выпускается в виде натриевой и кальциевой соли. Активность препарата выражается в единицах действия. Раствор гепарина для инъекций выпускается с активностью 5 000, 10 000 и 20 000 МЕ в 1 мл. НФГ действует быстро, но кратковременно. Метаболизируется НФГ главным образом печенью, но около 20% выводится почками. При дозе 100 ЕД/кг T_1/2 составляет один час, при более высоких дозах его содержание снижается нелинейно. Выраженность эффекта зависит от пути введения препарата. При инфузионном введении эффект развивается сразу же, поддерживается непрерывно на необходимом уровне. При прекращении введения или уменьшении его скорости, эффект НФГ быстро угасает. При болюсном в/в введении действие препарата длится 4-5 часов, а после п/к инъекции эффект развивается через 40-60 минут и продолжается 8-12 часов.

При использовании терапевтических доз препарата антикоагулянтный эффект НФГ мониторируется с помощью активированного парциального тромбинового времени (АПТВ), которое рекомендуется увеличивать в 1,5-2,5 раза по сравнению с нормальной плазмой. Определение АПТВ должно проводиться каждые 6 часов с коррекцией скорости введения гепарина до тех пор, пока два последующих измерения не будут соответствовать целевым значениям, а состояние больного не будет стабильным. После этого АПТВ определяется 1 раз в 12-24 часа. Для оценки эффективности проводимой терапии возможно определение уровеня D-димера [3].

В условиях массивной гепаринизации во время операций с искусственным кровообращением или вмешательств на коронарных артериях применение высоких доз НФГ основано на стандартных протоколах, учитывающих массу тела больного и вид хирургического вмешательства. В таких ситуациях мониторинг за действием НФГ осуществляется с помощью активированного времени свертывания (АВС) [3, 4].

Наиболее серьёзными осложнениями при применении НФГ являются кровотечения и гепарин-индуцированная тромбоцитопения. Основными причинами развития кровоточивости могут быть иммуноопосредованная тромбоцитопения, а также факторы риска, обусловленные сопутствующими заболеваниями (заболевания печени, почек, инвазивные вмешательства, септические состояния, травма).

В 1-5% случаев при применении НФГ развивается гепарин-индуцированная тромбоцитопения (ГИТ), которая возникает на 4-6 сутки лечения гепарином и в 30% случаев осложняется рикошетными тромбозами. Различают два типа тромбоцитопении, обусловленной гепарином:

I тип – развивается у больных, ранее получавших НФГ. ГИТ-1 встречается в 5-6% случаев лечения НФГ, характеризуется бессимптомным течением, ранним снижением количества тромбоцитов до 100·109 /л. Препараты гепарина при этом типе тромбоцитопении не противопоказаны, однако рекомендуется более тщательный дальнейший контроль за динамикой числа тромбоцитов крови.

II тип – развивается у больных, ранее не получавших НФГ. ГИТ-2 обусловлена выработкой аутоантител к комплексу [НФГ : тромбоцитарный фактор 4] и возникает обычно через 6-14 дней лечения, при этом доза НФГ может быть минимальной, как, например, при промывании гепарином венозных катетеров. ГИТ-2 характеризуется выраженным и стабильным снижением числа тромбоцитов в крови (на 30% и более от исходного) и проявляется коагулопатией с высоким риском развития как кровотечений, так и тромбоэмболических осложнений. При возникновении ГИТ-2 противопоказано продолжение лечения гепарином во всех его формах. Если продолжение антитромботической терапии необходимо, то назначают антикоагулянты, не образующие комплекс с фактором 4 тромбоцитов (пентасахариды, гликозаминогликаны, производные гирудина, пептидные антитромбины). Риск развития ГИТ-2 значительно возрастает при наличии у пациента фонового иммунного заболевания (антифосфолипидный синдром (АФС), системная красная волчанка, узелковый периартериит и др.).

Низкомолекулярные гепарины (НМГ) – фрагменты НФГ, полученные путем химической или ферментативной деполимеризации со средней молекулярной массой 4 000-8 000 дальтон. В 1976 году V. Kakkar [5] установил, что уменьшение молекулярной массы гепарина приводит к снижению его способности ингибировать тромбин. Именно блокада тромбина является основной причиной развития кровоточивости при гепаринотерапии. При этом уменьшение молекулярной массы не влияет на основной механизм антикоагулянтного действия гепарина – способность блокировать F Xa. Патент на низкомолекулярный гепарин (надропарин кальция) был получен институтом Choay в 1978 году, его успешная клиническая апробация была выполнена V. Kakkar в 1982 году и с 1985 года было разрешено производство этого препарата с торговым названием «Фраксипарин». В настоящее время известны около десяти препаратов этого класса.

Уменьшение молекулярной массы НМГ способствует улучшению их фармакокинетических характеристик: НМГ имеют большую биодоступность и быструю всасываемость из депо по сравнению с НФГ, более длительный T_0,5, выводятся из организма преимущественно почками. При этом НМГ меньше влияют на тромбоциты, что сопровождается снижением частоты геморрагических осложнений. У препаратов этой группы более удобный режим введения (дважды в сутки, фраксипарин форте – один раз в сутки), при их использовании отсутствует необходимость лабораторного мониторинга. Недостатком НМГ является их высокая стоимость. Однако необходимо помнить, что различные представители НМГ различаются по физико-химическим, биологическим и фармакокинетическим характеристикам, то есть не являются взаимозаменяемыми. Каждый представитель НМГ имеет свой спектр антитромботического действия, показания к клиническому использованию. Поэтому необходимым является соблюдение конкретного способа применения, рекомендованного для каждого препарата.

Вводятся НМГ п/к в участок живота снаружи от края прямой мышцы ниже пупка. Введение в/в допустимо, однако такую методику используют редко – в случае необходимости получения срочного антитромботического эффекта. Внутримышечное введение НМГ запрещено.

Контроль за терапией НМГ осуществляется по их способности к блокированию F Xa – анти-Xa активность плазмы по Международному стандарту низкомолекулярных гепаринов. При этом важно соблюдать время получения пробы – через 3-4 часа после инъекции для профилактических доз при однократном введении и в середине между двумя инъекциями при двукратном терапевтическом применении. Исследование анти-Xa активности должно быть проведено в течение 1-2 часов с момента забора крови. Однако проведение исследования анти-Xa активности для большинства лабораторий недоступно в связи с высокой стоимостью исследования, поэтому обычно используются терапевтические дозы НМГ в соответствии с весом больного на основании рекомендаций фирмы-производителя.

Контроль за уровнем тромбоцитов крови обязателен при использовании любых гепаринов и проводится до начала введения препарата, а затем – один раз в 3-5 дней. Эффект от применения НМГ оценивается по купированию признаков тромбинемии (D-димер) [4, 6].

Фондапаринукс (торговое название – «Арикстра», производитель – GlaxoSmithKline) по химической структуре относится к группе синтетических пентасахаридов, механизм действия которого заключается в угнетении активности F Xа. Связываясь с АТ, пентасахариды приблизительно в 300 раз усиливают нейтрализацию F Xa, что прерывает цепь реакций свертывания крови и, следовательно, предотвращает тромбообразование. В отличие от гепаринов пентасахариды не конъюгируют с другими белками, в том числе с 4 фактором тромбоцитов, в связи с чем они не способны провоцировать ГИТ. Пентасахариды также не инактивирует тромбин.

Фондапаринукс рекомендован к использованию для:

• профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у больных, подвергающихся большим ортопедическим операциям на нижних конечностях;
• профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов, подвергающихся операциям на брюшной полости, при наличии факторов риска тромбоэмболических осложнений;
• профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у пациентов нехирургического профиля при наличии факторов риска таких осложнений в связи с ограничением подвижности в остром периоде заболевания;
• лечения тромбоза глубоких вен;
• лечения тромбоэмболии легочной артерии;
• лечения острого коронарного синдрома;
• лечение острого симптоматического тромбоза поверхностных вен нижних конечностей без сопутствующего тромбоза глубоких вен.

Препарат выпускается в шприцах по 0,5 мл, содержащих 2,5 мг фондапаринукса. В этой дозе препарат не влияет на показатели коагулограммы и не требует лабораторного контроля. После п/к введения фондапаринукс быстро и полностью всасывается, максимальная концентрация в плазме достигается через 2 часа после введения, T_1/2 составляет около 17-20 часов. Выведение препарата осуществляется почками.

Курс лечения продолжается, как правило, 5-9 суток.

С осторожностью препарат следует использовать у пациентов с повышенным риском развития кровотечений. Не рекомендуется одновременное применение с другими средствами, вызывающими гипокоагуляцию (фибринолитиками, блокаторами рецепторов IIb-IIIa, НФГ, НМГ). При сочетании с АСК, тиенопиридинами, НПВС необходимо соблюдать осторожность и проводить соответствующий контроль.

Парентеральные прямые антикоагулянты

Механизм действия прямых антикоагулянтов, как уже было указано ранее, заключается в целенаправленной блокаде активных центров факторов свёртывания крови (IIа или Xа), что приводит к нейтрализации их коагуляционных свойств и развитию состояния гипокоагуляции.

Прямые ингибиторы тромбина (F IIа). Прототипом для этих препаратов послужил нативный гирудин. С лечебной целью пиявки (Hirudo medicinalis) использовались ещё в Древней Греции, однако антикоагулянтное действие их слюны впервые было описано J.Haycraft в 1884 году. В 1955 году F.Markwardt удалось выделить в чистом виде вещество, названное “гирудин”, а в 80-е годы XX века, после определения его химической структуры, стало возможным промышленное производство этого препарата в культуре дрожжей ДНК-рекомбинантным методом. Дальнейшие исследования, базировавшиеся на изучении структуры гирудина, привели к появлению семейства гирудино-подобных пептидов (гиругенов и гирулинов). Синтетическим путём были получены аргатробан и производные бороаргинина.

Прямые антикоагулянты воздействуют непосредственно на активный тромбин и тем самым ингибируют тромбин-индуцируемый переход фибриногена в фибрин. Они инактивируют как соединенный с фибрином, так и свободно растворённый тромбин. Поскольку они не связываются с белками плазмы, их антикоагулянтный эффект хорошо предсказуем, при этом отсутствует риск развития гепарин-индуцированной тромбоцитопении. Известны следующие препараты этой группы – бивалирудин, гирудин, аргатробан. В Российской Федерации в настоящее время зарегистрирован бивалирудин (Ангиокс ® , производитель – Medicines Company UK Ltd).

Однако, вопреки ожиданиям, представители данного лекарственного класса не оказывают существенного влияния на результаты терапии и прогноз у пациентов с острыми коронарными синдромами в сравнении с гепарином. Значимое снижение частоты неблагоприятных исходов при терапии прямыми ингибиторами тромбина наблюдается только в раннюю фазу и практически не распространяется на период после прекращения введения препаратов. При этом высокая стоимость прямых ингибиторов тромбина существенно ограничивает их применение в клинике.

Прямые ингибиторы F X. Отамиксабан – экспериментальный прямой селективный ингибитор фактора свёртываемости крови Ха с быстрым началом/окончанием действия в форме инъекций. В исследовании III фазы ТАО проводилась сравнительная оценка эффективности отамиксабана с НФГ +/- ингибитор GP IIb/IIIa в отношении снижения риска смерти или нового инфаркта у пациентов с ОКС бп ST. Однако, согласно последним данным, клинические испытания отамиксабана прерваны из-за его неэффективности – в ходе клинических испытаний выяснилось, что он не имеет существенного преимущества перед традиционной терапией [7].

Таким образом, прямые антикоагулянты для парентерального введения к настоящему моменту не нашли широкого применения в клинической практике.

Оральные непрямые антикоагулянты

Антагонисты витамина К – препараты этой группы угнетают синтез факторов свертывания крови, не вмешиваясь непосредственно в коагуляционный процесс. Именно поэтому их ещё называют антикоагулянтами непрямого действия. По механизму действия они являются антагонистами витамина К (АВК), активная форма которого участвует в заключительных стадиях синтеза факторов свертывания крови II, VII, IX и X, а также естественных антикоагулянтов протеина C и S (ПрС, ПрS). АВК блокируют фермент витамин К-редуктазу, восстанавливающую окисленную форму витамина К в его активную форму (рис. 1). Нарушение активации витамина К сопровождается синтезом неактивных форм витамин К-зависимых факторов свертывания крови, способность которых к коагуляционным реакциям значительно снижена (PIVKA-протеины – Proteins, Induced in Vitamin K Absence). Развивается состояние гипокоагуляции, препятствующее образованию тромбина, формированию фибринового сгустка и, следовательно, развитию и прогрессированию тромбообразования.

Рис. 1 Механизм действия антикоагулянтов непрямого действия трансформация, активация, ингибиция (Вавилова Т.В., 2005, в модификации

Скорость снижения активности факторов свертывания крови под влиянием АВК неодинакова. Первым уменьшается активность F VII, T_1/2 которого в плазме составляет 4-6 часов; затем – F IX и F X, T_1/2 которых равен 48 часам; последней снижается активность F II – примерно через 3-4 суток от начала приема препарата. В том же порядке происходит и восстановление уровня факторов после отмены АВК: быстро нормализуется F VII, позже – F IX и F X, и только через несколько дней – F II. В настоящее время установлено, что для получения выраженного антитромботического эффекта первостепенное значение имеет снижение содержания в плазме именно F II. Поэтому при переводе больного с НФГ или НМГ на терапию АВК, последние важно назначать за 4-5 дней до отмены гепарина. В противном случае возникает промежуток времени, в течение которого больной остается без воздействия антикоагулянтов, что сопровождается усилением процессов тромбообразования.

При назначении АВК необходимо помнить, что уже на начальном этапе лечения развивается выраженное снижение активности естественных антикоагулянтов – ПрС и его кофактора ПрS. Затем наступает стабилизация их активности и даже частичное восстановление ее уровня, в то время как депрессия факторов свертывания крови продолжается. Исходя из этого, следует воздерживаться от назначения АВК при тромбофилиях, обусловленных дефицитом указанных антикоагулянтов, а также при ДВС-синдроме, когда активность ПрС снижена иногда до очень низкого уровня [8].

Основным преимуществом препаратов этой группы перед прямыми антикоагулянтами является наличие таблетированных форм, что делает удобным длительное использование АВК. Их достоинством является и отсутствие необходимости взаимодействия с АТ для проявления гипокоагуляционного действия, поэтому применение АВК возможно на фоне дефицита АТ.

В настоящее время в мировой практике и в России наиболее широко применяется препарат группы монокумаринов – варфарин (кумадин). В 2001 г. препарат зарегистрирован в России фирмой Nikomed. Форма выпуска – пластиковые флаконы, каждый из которых содержит 50 или 100 таблеток Варфарин Никомед по 2,5 мг.

АВК применяются при необходимости длительной (иногда пожизненной) и непрерывной антикоагулянтной профилактики и терапии при наличии высокого риска развития тромбозов и системных тромбоэмболий, в том числе кардиогенных. Однако использование этих препаратов требует регулярного контроля за показателями протромбинового времени (ПВ), соблюдения определенных правил питания, осторожности при наличии сопутствующих заболеваний и их лечении.

Успех применения АВК зависит от адекватности дозы препарата и грамотной организации лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции. Перед назначением АВК необходимо оценить противопоказания к его приему; выявить факторы, влияющие на колебания антикоагулянтного эффекта и предполагаемую продолжительность терапии; исследовать общий анализ крови (включая подсчет тромбоцитов), общий анализ мочи, ПВ, АПТВ, функциональное состояние печени (билирубин, активность трансаминаз) и почек (мочевина, креатинин).

Период индукции (подбора) поддерживающей дозы – наиболее важный и сложный. Лабораторное тестирование проводится по результатам ПВ, выраженного в единицах международного нормализованного отношения (МНО). Степень гипокоагуляции тем больше, чем выше значение МНО. Степень гипокоагуляции, которой необходимо придерживаться при использовании АВК, зависит от клинической ситуации. Наиболее часто рекомендуемый терапевтический диапазон составляет от 2,0 до 3,0. Терапия начинается со стандартной дозы препарата, указанной производителем. Однако начальная доза может быть снижена при наличии у пациента предпосылок для дефицита витамина К (заболевания ЖКТ, неполноценное питание), а также у лиц старше 65 лет, уроженцев Азии (особенно Китая), при нарушении функции печени и почек, артериальной гипертензии, застойной сердечной недостаточности, при массе тела 65 лет;

наличие в анамнезе кровотечений различной локализации;

артериальная гипертензия;

цереброваскулярные заболевания;

почечная и печеночная недостаточность;

алкоголизм;

совместное применение с ацетилсалициловой кислотой (≥100 мг/сут), гепарина, ингибиторов тромбоцитарных рецепторов.

Если во время терапии варфарином возникло кровотечение, необходимо оценить степень его тяжести, показания МНО, уточнить режим приема препарата и других лекарств. Развившееся кровотечение может быть купировано введением свежезамороженной плазмы или использованием препаратов витамина К1 (не викасола!). Сложность купирования кровотечения в такой ситуации заключается в том, что в России не производится и не зарегистрирован препарат витамина К1. В настоящее время доступен препарат «Протромплекс 600», содержащий факторы протромбинового комплекса (II, VII, IX, X) и антикоагулянты (ПрC и АТ) в точных дозировках.

Величина поддерживающей дозы варфарина и стабильность гипокоагуляционного эффекта зависят от ряда врожденных и приобретенных факторов:

• Особенности питания и диеты. Витамин К поступает в организм с пищей, поэтому употребление продуктов с повышенным его содержанием может значительно ослаблять антикоагулянтное действие варфарина. Наибольшее количество витамина К содержится в листовых овощах, растительных маслах и маргарине (приложение 6), поэтому преобладание в рационе растительной пищи (у вегетарианцев, при соблюдении специальных диет и приеме пищевых добавок) может ослаблять эффект варфарина. Учитывая значительное содержание витамина К в овощах и увеличение их потребления в летнее и осеннее время, целесообразным представляется введение таких понятий как «зимняя» и «летняя» дозы варфарина. В подавляющем большинстве случаев в летне-осенний период требуется увеличение дозы препарата для компенсации повышенного поступления витамина К с овощной пищей.
• Сопутствующая соматическая патология. При заболеваниях, сопровождающихся значительным повреждением паренхимы печени и гипербилирубинемией, происходит вытеснение АВК из комплекса с белками крови, что увеличивает их доступность для гепатоцитов и усиливает антикоагулянтное действие. Повышение чувствительности к АВК отмечается при нарушении всасывания витамина К (резекция тонкого кишечника, нарушение образования и поступления в кишечник желчи, дисбактериоз, профузные поносы). Заболевания, сопровождающиеся усилением обмена веществ (тиреотоксикоз, лихорадка), также сопровождаются повышением чувствительности к АВК. Сочетанное течение основного заболевания и артериальной гипертензии, сердечной недостаточности, нарушения функции почек способствует развитию геморрагических осложнений на фоне приема АВК.

Снижение чувствительности к варфарину отмечается при микседеме, хроническом алкоголизме, АФС.

• Возраст. Больные преклонного возраста являются группой риска по развитию кровотечений, поэтому АВК должны назначаться им с осторожностью.
• Прием других лекарственных средств. Применение одновременно с варфарином некоторых препаратов может вызывать кумуляцию или ослабление его антикоагулянтного эффекта. Наибольшее значение в повышении чувствительности к варфарину играют большинство антибиотиков, угнетающих нормальную кишечную микрофлору, и средства, снижающие функцию тромбоцитов.
• Регулярность приема препарата. Обязательной при лечении варфарином является регулярность его приема – ежесуточно в одно и то же время, что обеспечивает минимальные колебания концентрации препарата в организме и ведет к стабильному гипокоагуляционному эффекту. Причинами нарушения режима дозирования варфарина могут быть забывчивость или психические расстройства пациента, приводящие к пропуску приема препарата или наоборот, к повторному его приему. В таких ситуациях эффективным может быть метод «конвертов», когда больной заранее раскладывает по упаковкам суточную дозу варфарина и подписывает ее днем недели и месяца. Следует также рекомендовать всем пациентам ведение дневника, где ежедневно фиксируется информация о принятой дозе препарата, изменении самочувствия, показателях МНО, проявлениях кровоточивости, использовании других медикаментов.
• Адекватность лабораторного мониторинга за гипокоагуляционным эффектом варфарина заключается в соблюдении правил забора и транспортировки крови для гемостазиологического исследования, в применении для определения МНО тромбопластинов, стандартизованных по международному индексу чувствительности (МИЧ). При мониторинге необходимо также учитывать некоторые особенности (влияние на результат МНО конструкции и чувствительности коагулометров, качество контрольной нормальной плазмы, возможность завышения МНО у пациентов с АФС, недостаточную надежность показателя МНО у пациентов с патологией печени).

Таким образом, применение препаратов из группы АВК требует обучения пациента и постоянного контакта с ним, тщательного выявления факторов риска развития кровотечений и регулярного лабораторного контроля за уровнем гипокоагуляции. В целях оптимизации применения АВК в масштабах страны целесообразным представляется организация выпуска препарата витамина К1 или закупка последнего у фирм-производителей.

Оральные прямые антикоагулянты

Несколько лет назад, благодаря инновационным разработкам ведущих мировых фармацевтических компаний, в арсенале врачей появились прямые антикоагулянты для приёма per os. Эти препараты избирательно ингибируют только один фактор свертывания крови – или F IIа (тромбин), или F Xа. Возможность их использования в широкой клинической практике – прорыв в современной медицине, так как впервые за многие десятилетия появилась реальная альтернатива варфарину [9]. При этом прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) имеют целый ряд преимуществ перед антагонистами витамина К: не требуют рутинного лабораторного контроля и соблюдения диеты, демонстрирует ограниченное число взаимодействий с другими лекарственными средствами [10]. Вследствие этого ПОАК всё более широко используются во врачебной практике [11, 12, 13]. Кроме того, этим лекарственным средствам, в отличие от гепаринов и фондапаринукса, для осуществления антикоагулянтного действия не нужно образовывать комплекс с антитромбином. Кроме того, данные препараты, в отличие от гепаринов, не связываются с 4-м тромбоцитарным фактором, не являются антигенами и не вызывают иммунную тромбоцитопению [10].

В Российской Федерации в настоящий момент для применения зарегистрированы следующие ПОАК – апиксабан, дабигатрана этексилат и ривароксабан. Данные препараты применяются в следующих клинических ситуациях [14, 15, 16, 17]:

• профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у пациентов, подвергающихся большим ортопедическим операциям;
• лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика их рецидивов;
• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии (СТЭ) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) неклапанного происхождения;
• только для ривароксабана – профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами — клопидогрелем или тиклопидином.

Однако практическим врачам необходимо чётко понимать, что названные выше лекарственные средства принципиально различаются между собой:

• во-первых, это уникальные молекулы, каждая из которых имеет свой собственный механизм воздействия на свёртывающую систему крови;
• во-вторых, у каждого препарата есть определённые особенности фармакокинетики и фармакодинамики, которые необходимо учитывать при назначении пациентам, в первую очередь, при наличии коморбидного фона [18, 19];
• в-третьих, данные лекарственные средства при использовании в одной и той же клинической ситуации имеют различный режим дозирования (табл.1).

Таблица 1 Режим дозирования ПОАК в зависимости от клинической ситуации

Блокатор F IIа – дабигатрана этексилат (торговое название – «Прадакса ® », производитель – Boehringer Ingelheim International) – пролекарство, которое после приёма внутрь быстро трансформируется сывороточной эстеразой в дабигатран – прямой ингибитор F II (тромбина). Фармакокинетический профиль дабигатрана в плазме крови здоровых добровольцев характеризуется быстрым увеличением концентрации в плазме с достижением максимальной концентрации (С_max) в пределах 0,5-2 часов. После достижения C_max плазменные концентрации дабигатрана снижаются биэкспоненциально, конечный T_1/2 в среднем составляет около 14-17 часов у молодых людей и 12-14 часов у пожилых. При этом T_1/2 не зависит от дозы. Пища не влияет на биодоступность дабигатрана этексилата. Биодоступность дабигатрана составляет 6,5%. При назначении данного препарата очень важно учитывать состояние почек пациента, так как дабигатран экскретируется преимущественно почками (80% от принятой дозы), и его накопление в организме повышает риск кровоточивости.

Блокаторы F Xа

Ривароксабан (торговое название – Ксарелто ® , производитель – Bayer Pharma AG) – высокоселективный прямой ингибитор F Ха, обладающий высокой биодоступностью. Препарат характеризуется предсказуемым дозозависимым эффектом и быстрым началом действия: C_max достигается через 2–4 часа после приема 10 мг препарата. При приёме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергается метаболизму и в дальнейшем выводится равными частями с мочой и калом. Оставшаяся треть дозы выделяется посредством прямой почечной экскреции в неизменённом виде, главным образом – за счёт активной почечной секреции. Доза препарата не изменяется в зависимости от пола и возраста пациента. У пациентов с ФП при уменьшении клиренса креатинина менее 50 мл/мин/1,73м2 доза ривароксабана снижается и составляет 15 мг/1раз/сутки.

Апиксабан (торговое название – «Эликвис ® », производитель – Bristol-Myers Squibb Company). Препарат обратимо и селективно блокирует активный центр F X. Апиксабан не оказывает непосредственного прямого влияния на агрегацию тромбоцитов, но опосредованно ингибирует агрегацию, индуцированную тромбином. Абсолютная биодоступность апиксабана достигает 50% при его применении в дозах до 10 мг. После приёма внутрь апиксабан быстро всасывается из ЖКТ, C_max в крови достигается в течение 3–4 часов. Приём пищи не оказывает влияния на показатели C_max апиксабана. Приблизительно 25% принятой дозы выводится в виде метаболитов. Основной путь выведения – через кишечник. Почечная экскреция апиксабана составляет приблизительно 27% от его общего клиренса, T_1/2 – около 12 часов. Нарушение функции почек, возраст (≥80 лет) и вес пациента (≤60 кг) – это те факторы, наличие которых требует снижения дозы у пациентов с ФП.

Заключение

Таким образом, на современном этапе развития медицины практическому врачу доступен целый ряд антикоагулянтов, блокирующих процессы тромбообразования. При их использовании, в первую очередь, необходимо соблюдать существующие показания и противопоказания к их применению, а также ориентироваться в особенностях фармакодинамики и фармакокинетики каждого из этих препаратов. Кроме того, чрезвычайно важным является выявление индивидуальных особенностей пациента (возраст, вес, наследственность, личный анамнез, сопутствующая патология), что позволяет применять данные лекарственные препараты не только эффективно, но и безопасно.

Источник