Индивидуальная переносимость лекарственных препаратов

Генетические факторы, влияющие на переносимость лекарственных препаратов

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Врачам и пациентам хорошо известен тот факт, что разные люди по-разному отвечают на одни и те же лекарственные препараты. Индивидуальный ответ на любое лекарственное средство (ксенобиотик) является комплексным признаком, зависящим как от внешних факторов (образ жизни, возраст, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, состояние здоровья и т.д.), так и от генетических особенностей конкретного пациента. По разным оценкам генетические влияния определяют от 20% до 95% вариабельности в особенностях превращений препарата в организме и конечных эффектах. В отличие от средовых влияний на переносимость лекарственных препаратов, генетические детерминанты остаются относительно стабильными на протяжении всей жизни человека. Генетические особенности индивида могут оказывать влияние на метаболизм лекарственных средств, их дальнейшую судьбу в организме (всасывание, распределение, экскреция), взаимодействие с клетками или молекулами-мишенями, выраженность получаемых эффектов, а также развитие некоторых нежелательных осложнений.

Полиморфизмы в генах системы детоксикации ксенобиотиков

У человека имеются около 30 семейств белков, вовлеченых в метаболизм лекарственных препаратов. В целом, все реакции метаболизма лекарств в организме могут быть отнесены к одной из двух категорий, обозначаемых как I и II фазы детоксикации.

Первая фаза детоксикации обеспечивается, главным образом, суперсемейством цитохромов Р-450 (CYP), а также многочисленным семейством нецитохромных окислителей (эстеразы, амидазы, алкогольдегидрогеназы (ALDH2), альдегиддегидрогеназы (ADH2) и др.). Их основные функции заключаются в присоединении к молекуле ксенобиотика гидрофильных групп.

Вторая фаза детоксикации представляет собой универсальный «конечный путь» превращения ксенобиотиков в полярные, хорошо растворимые соединения, которые выводятся печенью (с желчью) и/или почками (с мочой). Главным назначением фазы 2 является нейтрализация (детоксикация) гидрофильных и зачастую токсичных продуктов фазы 1 при помощи различных гидролаз и трансфераз. В этой фазе принимают участие глутатионтрансферазы (GST), глюкуронилтрансферазы, сульфотрансферазы, ацетилтрансферазы (NAT) и др.

Индивидуальные различия в скорости метаболизма наиболее часто являются причиной различий в фармакокинетике, а значит, и в ответе на принимаемый препарат. Скорость метаболизма лекарственных препаратов зависит от внешних влияний и активности ферментов детоксикации, которая, в свою очередь, детерминирована генетически. Поэтому анализ сочетаний полиморфных аллелей генов системы детоксикации позволяет с высокой вероятностью предположить «быстрый» или «медленный» тип метаболизма ксенобиотиков.

Как правило, каждый фермент, принимающий участие в реакциях биотранформации лекарств, способен метаболизировать широкий спектр лекарственных препаратов. Разработанысписки препаратов – мишеней, индивидуальная доза которых зависит от генотипов по гену CYP2C9, от генотипов по гену CYP2D6, от генотипов по гену NAT2. Информация об особенностях метаболизма лекарственных препаратов может быть использована врачом при назначении лекарственной терапии и подборе дозы препаратов.

В Центре Молекулярной Генетики проводится анализ полиморфизмов в генах I и II фазы системы детоксикации CYP2C9, CYP2D6, ALDH2, ADH2, GST и NAT2, влияющих на скорость метаболизма значительного количества лекарственных средств.

Резистентность к антиагрегантной терапии

Генетический полиморфизм молекул-мишеней лекарственных средств вносит заметный вклад в межиндивидуальные различия в чувствительности к лекарственной терапии.

В Центре Молекулярной Генетики проводится исследование полиморфных аллелей гена β3-интегрина (поверхностный гликопротеин тромбоцитов, ITGB3), детерминирующих снижение чувствительности к антиагрегантной терапии аспирином и плавиксом.

Подбор оральных (гормональных) контрацептивов

Известны полиморфные аллели генов, кодирующих белки, прямо не вовлеченные в метаболизм лекарственных препаратов и их ожидаемые эффекты, но способные резко увеличить риск развития серьезных осложнений (например, повышение риска тромбозов при использовании гормональных контрацептивов). Своевременное выявление таких полиморфизмов позволит проводить своевременную профилактику побочных эффектов при лечении определенным препаратом, либо использовать другие препараты.
В Центре Молекулярной Генетики проводится выявление полиморфных аллелей генов факторов свертывающей системы F2 и F5, значительно увеличивающих риск тромбозов итромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

Значительное число лекарственных препаратов, способны вызывать так называемый «вторичный» синдром удлиненного интервала QT, за счет неспецифического связывания с белком калиевого канала IKr. Больным с установленным диагнозом синдрома удлиненного интервала QT следует на протяжении всей жизни избегать приема этих лекарственных средств, так как они могут спровоцировать развитие жизнеугрожающей полиморфной желудочковой тахикардии типа «torsades des pointes» и стать причиной внезапной смерти даже при мягком течении заболевания и бессимптомном носительстве мутаций в любом из генов, ответственных за LQTS. Особенно опасно для пациентов одновременно применять более 1 препарата из этого списка .

Источник

8 (423) 240-66-69

Единый телефон регистратуры

Переносимость лекарственных препаратов

Врачам и пациентам хорошо известен тот факт, что разные люди по-разному отвечают на одни и те желекарственные препараты. Индивидуальный ответ на любое лекарственное средство (ксенобиотик) является комплексным признаком, зависящим как от внешних факторов (образ жизни, возраст, взаимодействие с другими лекарственными препаратами, состояние здоровья и т.д.), так и от генетических особенностей конкретного пациента. По разным оценкам, генетические влияния определяют от 20% до 95% вариабельности в особенностях превращений препарата в организме и конечных эффектах. В отличие от средовых влияний на переносимость лекарственных препаратов, генетические детерминанты остаются относительно стабильными на протяжении всей жизни человека. Генетические особенности индивида могут оказывать влияние на метаболизм лекарственных средств, их дальнейшую судьбу в организме (всасывание, распределение, экскреция), взаимодействие с клетками или молекулами-мишенями, выраженность получаемых эффектов, а также развитие некоторых нежелательных осложнений.

Повышенная чувствительность/резистентность к антикоагулянтной терапии

Для некоторых лекарственных средств показана ключевая роль в метаболизме отдельных белков, таких, как ферменты системы цитохромов Р450 (CYP), относящиеся ко II фазе детоксикации; иных белков, принимающих участие в метаболизме. В молекулярно-генетической лаборатории проводится анализ мутаций и полиморфизмов в гене цитохрома Р450, семейства 2, подсемейства C, полипептид 9 (CYP2C9) который ассоциирован с аномальной чувствительностью к варфарину (повышенным риском кровотечений или резистентностью к этому препарату).

Подбор оральных (гормональных) контрацептивов

Известны полиморфные аллели генов, кодирующих белки, прямо не вовлеченные в метаболизм лекарственных препаратов и их ожидаемые эффекты, но способные резко увеличить риск развития серьезных осложнений (например, повышение риска тромбозов при использовании гормональных контрацептивов). Своевременное выявление таких полиморфизмов позволить проводить своевременную профилактику побочных эффектов при лечении определенным препаратом, либо использовать другие препараты.

В молекулярно-генетической лаборатории проводится выявление полиморфных аллелей генов факторов свертывающей системы F2 и F5, значительно увеличивающих риск тромбозов итромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.

Источник

Индивидуальная непереносимость

Непереносимость лекарств — широкое понятие. Сюда можно включить весь спектр побочных эффектов, которые способно вызвать любое лекарство. Есть в большей или меньшей степени прогнозируемые побочные эффекты. Однако в ряде случаев лекарство может оказывать неожиданное действие, которое не перечислено в списке побочных эффектов, представленном в описании к данному препарату. Такое действие и является признаком индивидуальной непереносимости лекарственного средства.
В частности любое вещество, в том числе и лекарственное, может стать причиной появления аллергических реакций. Эта форма побочного действия лекарственных препаратов является, пожалуй, наиболее частым проявлением непереносимости. Другими вариантами могут оказаться желудочно-кишечные расстройства, сосудистые реакции и другие.

Естественно, что любые проявления непереносимости лекарственного препарата требуют его отмены. Этим индивидуальная непереносимость отличается от возникновения побочных реакций, поскольку в ряде случаев необходимость в приеме конкретного лекарства может оказаться настолько высокой, что побочные эффекты будет предпочтительнее скорригировать дополнительными лекарственными препаратами. Например, иногда легкие аллергические реакции излечиваются с помощью антигистаминных средств без отмены лекарства, вызвавшего эти реакции, в случае когда эта отмена крайне нежелательна.

Тем не менее, необходимо еще раз подчеркнуть, что если при использовании нового лекарственного средства возникли малейшие подозрения относительно какого-либо его неблагоприятного воздействия на организм, необходимо немедленно обратиться к врачу, назначившему этот препарат, а если это невозможно, то прекратить прием лекарства до квалифицированной медицинской консультации.

Источник

Медицинские интернет-конференции

Языки

Лекарственная болезнь у детей

Резюме

Ключевые слова

Обзор

На каждой шестой госпитальной койке в США лежит пациент, страдающий от последствий приема лекарств. В России такой статистики не ведется, но, судя по всему, и у нас эта проблема стоит достаточно остро. Ведь в медицине уже давно существует термин «лекарственная болезнь». По статистике ежегодно во всем мире эта болезнь приводит к появлению различных заболеваний у 2 миллионов человек и становится причиной смерти около 100 тысяч человек. Как считают исследователи, если бы врач своевременно учел взаимодействие нескольких лекарств, обратил бы внимание на индивидуальные особенности пациента и, если бы сам пациент сообщил об имеющейся у него аллергии на тот или иной препарат, то в половине случаев такие последствия могли бы быть предотвращены.

Все медикаментозные осложнения разделяются на следующие группы:

• истинно побочные действия лекарственных препаратов,
• токсические эффекты лекарственных препаратов,
• осложнения, связанные с внезапной отменой лекарственного препарата,
• индивидуальная непереносимость лекарственного препарата.

1. Побочное действие лекарств — нежелательное действие лекарственного препарата, обусловленное его структурой и свойствами, которое он оказывает на организм наряду с основными эффектами.

2. Токсические эффекты лекарств могут быть обусловлены:

• передозировкой,
• ускоренным насыщением организма,
• быстрым введением средних и даже минимальных доз,
• недостаточной функцией органов выделения,
• нарушением процессов обезвреживания лекарств в организме (при первичной печеночной недостаточности).

3. Осложнения вследствие быстрой отмены лекарств:

• синдром отмены, абстиненция;
• обострение тех симптомов, для устранения которых было проведено лечение.

4. Индивидуальная непереносимость лекарств — необычная извращенная реакция организма на обычные дозы лекарств, безвредные для большинства людей. Индивидуальная непереносимость — это болезнь измененной реактивности организма. К индивидуальной непереносимости относятся идиосинкразия и аллергические реакции.

Идиосинкразия — генетически обусловленное, своеобразное реагирование на данное лекарство при первом его приеме. Причиной идиосинкразии является недостаточное количество или низкая активность ферментов. Например, недостаток фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при лечении хинидином, СА, аспирином, пиразалонами или антибиотиками может приводить к развитию гемолитической анемии.

Аллергические реакции — наиболее частая форма непереносимости лекарственных препаратов. Под аллергией в настоящее время понимают измененную реактивность организма на действие данного вещества вследствие наследственной высокой чувствительности организма.

Лекартсвенная болезнь (ЛБ) — это одна из наиболее значимых клинических форм аллергической реакции организма на медикаменты.

Стадии аллергических проявлений:

• преиммунологическая — образование полных (полноценных) аллергенов (антигенов),
• иммунологическая – в тканях шоковых органов происходит реакция антиген-антитело. Реакция эта строго специфична и вызывается только введением специфического аллергена;
• патохимическая — в результате образования комплекса антиген-антитело высвобождается до 20 биологических активных веществ – БАВ (гистамин, гепарин, серотонин и др.). Реакция неспецифична;
• патофизиологическая — проявляется действием БАВ на различные органы и ткани.

Типы аллергических реакций:

• реакция немедленного типа связана с наличием в крови циркулирующих антител. Эта реакция возникает через 30-60 минут после введения лекарственного препарата и характеризуется острыми проявлениями: местным лейкоцитозом, эозинофилией;
• реакция замедленного типа обусловлена наличием антител в тканях и органах, сопровождается местным лимфоцитозом, возникает через 1-2 суток после приема лекарственного препарата.

Классификация аллергических реакций по патогенетическому принципу:

1) Истинные (аллергические) реакции подразделяются на химергические (В-зависимые) и китергические (Т-зависимые)

а) химергические реакции вызываются взаимодействием антигена с антителами, образование которых связано с В-лимфоцитами;

б) китергические реакции вызываются соединением аллергена с сенсибилизирован-ными лимфоцитами.

2) Ложные (псевдоаллергические, не иммунологические) реакции — не имеют иммунологической стадии в своем развитии.

Свойства лекарств, имеющих общую детерминанту:

• пенициллины (природные и полусинтетические — карбенициллин, оксациллин, цефалоспорины) имеют общую детерминанту — бета-лактамное кольцо. Если у больного положительная аллергическая реакция на природные пенициллины, то ему нельзя назначать бета-лактамы;
• новокаин, парааминосалициловая кислота и СА имеют общую детерминанту — анилин (фениламин);
• пероральные гипогликемические препараты (бутамид, букарбан, хлорпропамид), дизурические тиазидовые (гипотиазид, фуросемид) и ингибиторы карбоангидразы (диакарб) имеют общую детерминанту — бензол-сульфонамидную группу;
• йодид натрия или калия, р-р Люголя, йодсодержащие контрастные препараты имеют общую детерминанту — йод;
• нейролептики (аминазин); противогистаминные (дипразин, пипольфен), коронарорасширяющие (хлорацизин) и антиаритмические (этмозин) препараты ; метиленовый синий и антидепресанты имеют общую детерминанту — группу фенотиазинов.

Особенности лекарственной аллергии у детей:

• зависимость аллергии от вида лекарственного препарата или от т. н. индекса сенсибилизации (например, у препарата фениэтилгидантоин он составляет 80-90%, а у пенициллина — 0,3-3%);
• развитие лекарственной аллергии зависит от индивидуальных способностей организма и генетических факторов;
• дети реже страдают лекарственной аллергией, чем взрослые;
• чаще лекарственная аллергия развивается у больных (т.е. на фоне основного заболевания — СКВ, бронхиальной астмы и др.), чем у здоровых детей;
• для развития лекарственной аллергии большое значение имеет предшествующая сенсибилизация, особенно веществами белковой природы.

Для развития ЛБ (аллергии) необходимы 3 ступени:

I. Превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками.

II. Превращение лекарственного препарата в такую форму, которая может реагировать с белками организма с образованием полноценного антигена.

III. Иммунная реакция организма на этот комплекс, ставший чужеродным, в виде синтеза антител через образование иммуноглобулинов.

Факторы развития ЛБ:

• бесконтрольное применение лекарственных препаратов как врачами, так и самими больными;
• наличие основного заболевания изменяет реактивность организма, что обуславливает неожидаемые эффекты при применении лекарств;
• полипрагмазия, создающая условия для поливалентной сенсибилизации;
• неполноценное питание может изменять реактивность организма и переносимость лекарственных препаратов;
• возрастное снижение участия энзимных систем в расщеплении и обезвреживании некоторых веществ (например, более высокая чувствительность детей к барбитуратам и салицилатам);
• генетическая обусловленность ряда лекарственных поражений;
• степень и темп сенсибилизации отчасти зависит от путей введения лекарств (местные аппликации и ингаляции наиболее часто вызывают сенсибилизацию; при в/в введении сенсибилизация организма меньше, чем при в/м и в/к).

Наиболее частые причины ЛБ у детей:

• антибиотики — 33 %,
• сыворотки и вакцины — 22 %,
• транквилизаторы — 13 %,
• гормоны — 9 %,
• анальгетики — 4 %,
• сульфаниламиды — 4 %,
• психофармакологические средства — 3 %,
• спазмолитические препараты — 2 %,
• анестетики, хинин, хинидин, салицилаты, витамины и др. — до 10 %.

Классификация ЛБ:

1) Острые формы: анафилактический шок, бронхиальная астма, острая гемолитическая анемия, отек Квинке, вазомоторный ринит.

2) Затяжные формы: сывороточная болезнь, лекарственные васкулиты, синдром Лайела и др.

3) Легкая форма — зуд, отек Квинке, крапивница. Симптомы исчезают через 3 дня после назначения антигистаминных препаратов.

4) Средне-тяжелая форма — крапивница, экзематозный дерматит, многоформная эритема, лихорадка до 39о С, поли- или моноартрит, токсико-аллергический миокардит. Симптомы исчезают через 4-5 дней, но требуют назначения глюкокортикоидов в средних дозах 20-40 мг в сутки.

5) Тяжелая форма — анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайела, поражение внутренних органов (миокардит с расстройствами ритма, нефротический синдром). Все симптомы исчезают через 7-10 дней после сочетанного назначения ГК, иммуномодуляторов и антигистаминных препаратов.

Диагностика ЛБ:

1) Тщательно собранный аллергологический анамнез. Следует учитывать, что многие больные не считают за лекарства те препараты, которые они принимают ежедневно (слабительные, седативные, глазные капли, капли в нос, анальгетики).

2) Элиминационные пробы — заключаются в отмене всех лекарственных препаратов.

3) Кожные аллергические пробы (в/к, скарификационные, аппликационные) — дают резко положительную реакцию с определенными лекарственными аллергенами.

4) Провокационные пробы (назальные, ингаляционные, конъюнктивальные).

5) Базофильный тест.

6) Реакция гемагглюцинации — заключается в агглютинации сывороткой больного эритроцитов, нагруженных аллергеном.

7) РБТЛ (реакция бласттрансформации лимфоцитов) — диагностика аллергической реакции замедленного типа. После инкубации лимфоцитов больного с предполагаемым аллергеном судят о степени трансформации лимфоцитов по критериям морфологии или по синтезу ДНК или РНК с использованием изотопной метки.

Принципы лечения ЛБ:

• режим постельный,
• диета нераздражающая, с достаточным введением жидкости;
• отмена приема всех медикаментов,
• десенсибилизирующая терапия (хлористый кальций, антигистаминные средства, ГК);
• специфическая гипосенсибилизация малоэффективна;
• симптоматическая терапия.

Принципы лечения острой аллергической реакции:

• прекращение поступления аллергена (на конечность — жгут, обкалывание 0,1% р-ром адреналина, пенициллиназа, холод);
• положение тела (горизонтальное или с опущенным головным концом, предупреждение аспирации рвотных масс); согревание, кислород;
• п/к, в/м, в/в или в/сердечно – адреналин или его производные (мезатон, норадреналин);
• в/в струйно, затем капельно 300-500 мл 5% р-ра глюкозы или физиологического раствора + 0.5-1 мл 0,1% р-ра адреналина или 1 мл 1% р-ра мезатона с ГК;
• при бронхоспазме – 10 мл 2,4% р-ра эуфиллина, новокаиновая блокада;
• при отеке гортани — трахеостомия, увлажненный кислород;
• антигистаминные средства, сердечные гликозиды;
• при анафилактическом шоке пенициллиновой этиологии – до 1 млн ЕД пенициллиназы, повторное введение — через 6-8 часов;
• реанимационные мероприятия при остановке дыхания и сердечной деятельности (искусственная вентиляция легких, закрытый массаж сердца).

Литература

1. Лепахин В.К., Астахова А.В. Лекарства. Неблагоприятные побочные реакции и контроль безопасности // «Эксмо», 2008, 256с.

2. Белоусов Ю.Б., Петров В.И., Кукес В.Г., Лепахин В.К. Клиническая фармакология: национальное руководство // ГЭОТАР-Медиа, 2012, 976с.

Источник