Идеальной мерой измерения эквивалентности лекарственных препаратов является эквивалентность

Понятие о химической, биологической и терапевтической эквивалентности лекарств

В научной биофармацев’тической литературе под терми­ном химические эквиваленты понимают лекарства, со­держащие одни и те же лекарственные вещества в рав­ных дозировках, выпускаемые в одинаковых лекарствен­ных формах, полностью отвечающие существующим физико-химическим стандартам фармакопеи, патента, технических условий и других официальных документов, но приготовленные различными способами.

Под «биологическими эквивалентами» понимают те химические эквиваленты, применение которых обеспе­чивает одинаковую степень ‘абсорбции .препарата (его биологическую доступность), определяемую по содержа­нию препарата в биологической жидкости.

Химические эквиваленты, обеспечивающие идентичное лечебное действие в отношении одного и того же забо­левания, являются и терапевтическими эквивалентами. Мерой измерения терапевтической эквивалентности является адекватное изменение в результате лекарствен­ного вмешательства -симптоматики заболевания. Непо­средственное определение терапевтической эквивалент­ности лекарств —-сложная проблема, требующая дли­тельного времени, участия ряда специалистов и строгого учета многочисленных факторов, включая индивидуаль­ные реакции (больного организма.

В современных условиях возможно точное определение биологической доступности препарата любой фармако­логической группы в сравнительно короткий срок. Точное знание ‘биологической доступности позволяет обоснован­но с научной и этической точек зрения осуществлять фармакотерапию в условиях клиники, а там, где возмож­но, и терапевтическую эквивалентность лекарств.

Строго говоря, биологическая доступность является не только основой рациональной фармакотерапии, но и пу­теводной нитью при определении и расчете терапевти­ческой эквивалентности лекарств.

Термином «терапевтическая неэквивалентность ле­карств» в специальной литературе обозначают фармако- терапевтическое несоответствие равных доз одних и тех же лекарственных препаратов, приготовленных в оди­наковых лекарственных формах различными предприя­тиями, т. е. с использованием различных производствен­ных факторов. Понятие «терапевтическая неэквивалент­ность» применимо только к лекарствам, полностью соответствующим требованиям государственных фарма- копей и других стандартов. Это понятие получило широ­кое распространение в 60-е годы в связи с эксперименте) клиническим подтверждением наличия существен­ного различия клинического аффекта и содержания в биологических жидкостях некоторых препаратов (в част­ности, бисгидроксикумарина, преднизолона и т. д.), на­значенных больным в равных дозах в виде таблеток, вы­пускаемых различными фирмами (Miller, Heller, 1969). Открытие этого факта не укладывалось в привычные пред­ставления и находилось в противоречии с официнальными положениями, допускавшими возможность незначитель­ного колебания содержания действующих веществ в ле­карственной форме, а отсюда — полной биологической эквивалентности лекарств, содержащих заданные коли­чества действующих веществ в идентичных лекарствен­ных формах, изготовленных любыми предприятиями, при условии полного соответствия лекарственных форм тре­бованиям фармакопеи и других стандартов.

В принципе допустимые отклонения в дозировках раз­личных медикаментов в лекарственных формах (макси­мально ±:Ю%) не могут явиться причиной значительно­го различия в уровне концентрации препаратов в крови больных при условии применения идентичных лекарст­венных форм и путей введения.

Экспериментально-кли­ническими исследованиями, выполненными в начале 60-ч годов, удалось доказать связь феномена терапевтической неэквивалентности лекарств с процессами их изготовле­ния, т. е. с фармацевтическими факторами. Оказалось, что изменения в способах изготовления лекарств, изме­нения фармацевтических факторов могут привести к из­менению терапевтической активности лекарственного ве­щества, назначенного в .виде той или иной лекарственной формы (Ritschel, 1970). В одних случаях эти изменения фар макотерапевтической эффективности препаратов мо­гут носить более выраженный характер и потому быть более заметными и привлечь внимание (так было в слу­чае с биогидроксикумарином, хлорамфеникол-пальмита- том, призеофульвивом и т. д.), в других быть малозамет­ными (Schneller, 1969). Но так или иначе осуществле­ние технологических процессов изготовления лекарств не может быть безразличным для клинической медицины, так же как и другие фармацевтические факторы. В са­мом деле, если, например, для химика-аиалитика, осу­ществляющего фармакопейный анализ, совершенно без­различно, какая полиморфная форма ацетилсалициловой кислоты, новобиоцина, сульфатиазола, преднизолона п

Рис. 2. Общее содержание салицилатов в плазме крови после приема внутрь 640 мг аспирина (ацетилсалициловой кислоты), с—аспирин (коммерческая форма); б — забуференный аспирин; в — аспирин в горячей воде; г — аспирин в шипучей композиции; д — ацетилсалицилат натрия.

хлорамфеникол-пальмитата присутствует в таблетке, а. важно только количественное содержание препарата ь лекарственной форме, то это далеко не безразлично для успеха фармакотерапии: применение той или иной поли­морфной модификации может либо усилить, либо умень­шить лечебное действие препарата, а иногда и вообще свести на нет его действие. То же имеет место и в от­ношении других фармацевтических факторов — вспомо­гательных веществ, степени дисперсности лекарственных веществ, вида лекарственной формы препарата и т.

ц. Пренебрежение ролью фармацевтических факторов и яв­ляется причиной биологической, а в конечном итоге и терапевтической неэквивалентности лекарств. Например, без учета роли чисто фармацевтических факторов — ви­да вспомогательных веществ, простой химической моди­фикации лекарственного вещества, вида лекарственной

Рис. 3. Концентрация в плазме добровольцев хлорамфеникола после перорального назначения 4 образцов антибиотика — А, Б, В, Г — по 0,5 г.

формы — нельзя найти объяснение результатам иссле­дования, приведенного в статье Мйпге1 (1971): 56 здоро­вьям добровольцам назначали перорально по 0,64 г аце­тилсалициловой кислоты с последующим определением препарата в крови через 10, 20, 30, 45 и 60 мин. Оказа­лось, что при назначении обычной формы таблеток аце­тилсалициловой кислоты всасывание .препарата осущест­влялось постепенно и его максимальное содержание от­мечалось к 60-й мин; ацетилсалициловая кислота в виде таблеток, приготовленных с включением буферной сме­си (окись магния и алюминия), всасывается несколько быстрее — максимум концентрации препарата в крови определяется через 45 мин; имеющиеся в продаже ши­пучие таблетки обеспечивают более быстрое всасывание ацетилсалициловой кислоты—максимум концентрации препарата в крови отмечается между 20-й и ЗО-й мин; аналогичный результат был зафиксирован при назначе­нии раствора ацетилсалициловой кислоты в горячей во­де. Однако наиболее быстро всасывается ацетилсалици­ловая кислота из раствора, нейтрализованного гидрокар­бонатом натрия. Результаты -исследования показаны на рис. 2. Нельзя считать также терапевтически эквивалент­ными таблетки четырех торговых серий хлорамфеникола, максимальная концентрация которых в крови (после на­значения в равных дозах — по 0,5 г перорально) была различна (рис. 3). Различные коммерческие серии сус-

пензий фенацетина, назначенные в равных дозах, оказы­вают разное фармакотерапевтическое действие, что видно из ,рис.

Можем ли мы говорить о терапевтической эквивалент­ности таблеток одного и того же препарата хдорамфе- никола или одной и той же композиции лекарственной формы — суспензии фенацетина? Тысячу раз нет! Фено­мен биологической и как следствие этого терапевтиче­ской неэквивалентности лекарств — результат главным’ образом нерационального использования фармацевтиче­ских факторов, что не может иметь место при научно обоснованном производстве лекарств. Интересно, что в случае терапевтической неэквивалентности лекарств, обусловленной производственными факторами и часто подмечаемой самими больными, обычно имеет место рез­кое различие в скорости высвобождения (растворения) препарата из лекарственной формы. Так, из таблеток преднизона, оказавшихся неэффективными клиниче­ски, высвобождение *50% дозы препарата длится около 100 мин, в то время как 50% равного количества предни­зона из таблеток, оказывающих надлежащее гераней*

тическое Действие, Переходит в раствор за 4 мин. И в том, и в другом случае таблетки преднизона пол- 1971) 10 отвечали требованиям фармакопеи (Munzel,

Источник

Терапевтическая эквивалентность и взаимозаменяемость

«Лекарственные препараты фармацевтически эквивалентны, если они содержат одни и те же активные субстанции в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, отвечающие требованиям одних и тех же или сходных стандартов» (EMEA, The rules governing medicinal products in the European Union Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244)

«Фармацевтически эквивалентные лекарственные препараты содержат одинаковые активные ингредиенты в одинаковой лекарственной форме, предназначены для одного способа введения и являются идентичными по силе действия или концентрации (активных веществ)». (FDA, Electronic Orange Book. Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000).

«Одинаковость» ингредиентов определяет фармацевтическую эквивалентность лекарств, в то время как для оценки их биологической эквивалентности необходимым является сопоставление особенностей всасывания и распределения лекарств в организме человека.

Всемирная организация здравоохранения предлагает следующую формулировку: «Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны, имеют одинаковую биодоступность и после назначения в одинаковой дозе являются сходными, обеспечивая должную эффективность и безопасность».[6]

Для доказательства последней требуется проведение клинических исследований лекарства – дженерика на больных, проведение сравнительных клинических исследований оригинального препарата и дженерика на больных, а также изучение профиля безопасности последнего. [5]

Клиническая терапевтическая эквивалентность подразумевает проведение как ограниченных, так и крупных клинических исследований эффективности дженерика при конкретном заболевании и изучение сравнительной эффективности оригинального и воспроизведенного препарата с использованием четких конечных критериев (достижение целевого уровня АД или холестерина, увеличение ОФВ1 (объема форсированного выдоха за первую секунду), скорость рубцевания язв и т.д.).

Клиническая терапевтическая эквивалентность означает и организацию исследований по безопасности дженериков – по крайней мере, в течение 5 лет после регистрации необходим интенсивный мониторинг нежелательных эффектов. Клинические исследования дженериков, проводимые по типу открытых несравнительных и сравнительных исследований, должны осуществляться по строгому протоколу с полным соблюдением дизайна исследования, при этом расплывчатое заключение «препарат эффективен» не должно употребляться. Оценка эффективности дженерика должна основываться не только на субъективных ощущениях больного и врача, но, в первую очередь, на достижении целевых клинических точек, объективно отражающих эффект препарата: целевой уровень АД и холестерина, исчезновение аритмий, прирост показателя форсированного выдоха, сроки нормализации температуры и эрадикации возбудителя инфекции, оценка состояния больного по специальным опросникам и т.д. [5]

Чтоже такое Терапевтичская эквивалентность?

«Лекарственный препарат терапевтически эквивалентен другому препарату, если он содержит ту же активную субстанцию или лекарственное вещество и, по результатам клинических исследований, обладает такой же эффективностью и безопасностью, как и препарат сравнения, чья эффективность и безопасность уже установлены.(The rules governing medicinal products in the European Union. Investigation of Bioavailability and Bioequivalence, v. 3C, 1998, pp. 231-244).

«Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при введении пациентам в соответствии с указаниями на этикетке.(FDA, Electronic Orange Book.Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations, 20th Edition, 2000). [6]

В отличие от биоэквивалентности, определение которой регламентируется жесткими стандартами и не вызывает, как правило, двусмысленностей в трактовке результатов, отсутствие четких правил определения терапевтической эквивалентности приводит к неуверенности как врачей, так и пациентов в правильности и допустимости выбора тех или иных препаратов дженерического ряда. В опубликованном в 1998 г. FDA проекте правил оценки терапевтической эквивалентности дженериков предлагается указывать на этикетке лекарства-дженерика наличие или отсутствие терапевтической эквивалентности, а также препарат, с которым производилось сравнение (как правило, это оригинальный препарат). Таким образом, при выборе дженерического препарата мы можем руководствоваться в большей степени предположением о том, что биоэквивалентность лекарственных веществ является косвенным подтверждением их терапевтической эффективности. И все же полная уверенность в сходной эффективности препаратов одной дженерической линии может быть только после проведения сравнительных испытаний на эквивалентность терапевтическую. Наличие таких данных позволит в полной мере воспользоваться экономическими преимуществами широкого применения дженериков. В настоящее время проведение испытаний на терапевтическую эквивалентность становится «хорошим стилем» при выводе на рынок новых дженерических препаратов. [6]

Таким образом, данные, полученные в результате сравнительных исследований, позволяют сделать важный вывод: Недопустимо переносить данные по эффективности и безопасности, полученные на оригинальных препаратах, на их копии. Следовательно, лишь наличие полной информации о соблюдении требований GMP при производстве дженерика, фармакокинетическая и терапевтическая его эквивалентность при сравнении с оригинальным препаратом делают обоснованным поиск фармакоэкономических преимуществ дженерика.
В противном случае формально выгодные ценовые показатели могут обернуться огромными дополнительными расходами, например, на лечение нежелательных побочных явлений. Как правило, большинство оригинальных препаратов производятся в соответствии со стандартами GMP и прошли, помимо фармакокинетического исследования в различных условиях, расширенные клинические исследования от I до IV фазы.
По-видимому, все дженерики, производимые не по стандартам GMP, должны проходить если не расширенные клинические исследования, то полноценные ограниченные клинические исследования по строгому протоколу. Механический перенос показаний к приме- нению лекарств, описанных для оригинального инновационного средства, следует строго ограничивать, и расширение показаний возможно лишь при наличии у дженериковой компании собственного опыта применения препарата в России. [5]

Наиболее проработан подход к пониманию терапевтической эквивалентности в документах администрации США по контролю качества продуктов питания и лекарственных средств (FDA). Эта организация издает достаточно весомый документ, имеющий официальное название «Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations», что можно обозначить примерно, как «Разрешенные к применению лекарственные препараты с указанием их терапевтической эквивалентности». Коротко его принято называть «Оранжевой книгой». В ней описаны все условия терапевтической эквивалентности, то есть фактически условия взаимозаменяемости:

1. Лекарственные препараты должны быть разрешены к применению как эффективные и безопасные.

2. Препараты должны являться фармацевтически эквивалентными, то есть должны содержать (1) одинаковые активные ингредиенты (2) с одинаковой дозировкой или концентрацией (3) в одинаковой лекарственной форме, (4) должны быть предназначены для одного пути введения и (5) соответствовать стандартам по количественному содержанию, чистоте и подлинности.

3. Препараты должны являться биоэквивалентными, что устанавливается (1) путем изучения концентрации лекарственного средства или его метаболитов в биологических жидкостях, или (2) путем сравнительного изучения эффектов, вызываемых лекарственным средством, или (3) путем сравнительного клинического исследования, или (4) путем сравнительного исследования растворения действующего вещества из лекарственной формы.

4. Препараты должны иметь надлежащую инструкцию.

5. Препараты должны производиться в соответствии с требованиями надлежащей производственной практики (то есть GMP).

Специалисты FDA указывают, что использование соответствующих кодов терапевтической эквивалентности может служить ориентиром при замене одного препарата на другой и помочь, в частности, в снижении стоимости лечения. Необходимо также помнить, что «Оранжевая книга» имеет основную ценность как электронный ресурс, причем обновляемый ежедневно.

Терапевтическая эквивалентность и GMP

Указание в ряду критериев терапевтической эквивалентности на соответствие производства требованиям GMP, безусловно, является очень важным. Действительно, если лекарственные средства производятся не по стандартам GMP, они не могут быть однородными от серии к серии, и это сказывается, в конечном итоге, не только на качестве, но и на эффективности и безопасности. Поэтому доказанная терапевтическая эквивалентность для одной серии такой продукции вовсе не будет означать, что вся продукция в последующем будет соответствовать необходимым стандартам биоэквивалентности. [7]

В РФ пока нет централизованной базы данных для врачей и провизоров по оригинальным и воспроизведенным лекарствам. Доступность объективной информации о терапевтической эквивалентности дженериков позволила бы специалистам уверенно использовать взаимозаменяемые лекарства, принимать во внимание и экономические преимущества. [5]

Итак, при рассмотрении вопросов взаимозаменяемости лекарственных средств следует исходить из базовой позиции, что воспроизведенные лекарственные средства, содержащие одно и то же действующее лекарственное вещество, не являются терапевтически эквивалентными, а значит — не являются взаимозаменяемыми. Их терапевтическую эквивалентность необходимо доказывать для каждого препарата каждого производителя. И доказательства должны строиться на научно обоснованных данных, а принятие конкретного решения о замене препарата должно быть обусловлено медицинской спецификой и может основываться на информации, представленной в соответствующем руководстве. При нерешенных вопросах качества выпускаемых лекарственных средств, в том числе с изданием Государственной фармакопеи и внедрением правил GMP, принятие решений, связанных с взаимозаменяемостью препаратов, остается затруднительным. [7]

Источник