Что такое ХЛЛ и как его лечить?
Врач-онкогематолог Елена Стадник о хроническом лимфобластном лейкозе
Как ни странно, но онкологические заболевания могут быть хроническими. Иногда они даже не требуют лечения (а только наблюдения). В других случаях лечение может продолжаться всю жизнь…
Кто ставит диагноз?
ХЛЛ, или хронический лимфолейкоз характеризуется прогрессирующим накоплением фенотипически зрелых злокачественных B-лимфоцитов. Это весьма коварное злокачественное заболевание крови. Дело в том, что может много лет «таиться» в организме, не давая о себе знать. Как правило, находят его случайно. Может, внимательный терапевт заметит высокий уровень лейкоцитов и направит к гематологу, а, может, кто-то обратит внимание на увеличенные лимфоузлы, усталость, ночную потливость и температуру.
Для того, чтобы подтвердить диагноз, нужно сделать тест. Это анализ крови, который называется иммунофенотипирование. Такой метод позволяет идентифицировать и посчитать группы лейкоцитов с помощью моноклональных антител, которые образуются против антигенов клеточной поверхности. Иммунофенотипирование позволяет узнать их тип и функциональное состояние по наличию того или иного набора клеточных маркеров. Проще говоря, клетки болезни находят будто по их паспортным данным. Для того, чтобы поставить диагноз ХЛЛ, страшных тестов, вроде биопсии костного мозга, делать не нужно: клетки болезни в костном мозге те же, что в периферической крови. В крупных городах результат такого теста можно получить за два часа.
Кто болеет?
Раньше считалось, что ХЛЛ – это болезнь бабушек и дедушек. Молодые пациенты, хоть и редко, но встречались. Однако диагноз ХЛЛ им никто не ставил. Как правило, их состояние определяли как неходжкинскую лимфому и, как следствие, неправильно лечили. Сейчас – благодаря качественной диагностике – диагноз помолодел. Встречаются и пациенты моложе 30, но это все равно редкость.
Показания к лечению?
Для многих ХЛЛ звучит как немедленный приговор. Однако этот диагноз — вовсе не сигнал к действию. Больных со спящим лейкозом не лечат. Их наблюдают. Когда больные ХЛЛ узнают о своем диагнозе, им трудно поверить, что некоторое время болезнь не нужно лечить. Они спешат обратиться за помощью к зарубежным врачам, тратя время, деньги и силы, а ответ получают тот же: ждите. Конечно, ждать и каждый день думать, не случится ли что-то ужасное, невыносимо трудно. Но ХЛЛ — не Дамоклов меч. Не стоит думать о том, что завтра придет беда. С болезнью живут, ее лечат..
Вот показания для начала лечения:
— Анемия, снижение количества тромбоцитов.
— Время удвоения лейкоцитов меньше, чем два месяца.
— Осложнения, особенно аутоиммунные.
— Специальные симптомы: лихорадка, слабость, ночная потливость, потеря веса.
Как лечить?
Несмотря на то, что таргетные препараты официально зарегистрированы в качестве первой линии терапии при ХЛЛ, для уменьшения опухолевой массы многим хватает химиотерапии по стандартному протоколу. Есть группа пациентов, о которых с самого начала известно, что они не ответят на химиотерапию. Это пациенты с делецией 17 или 11 хромосомы, а также с немутированным типом ХЛЛ. Таких больных сразу лечат таргетными препаратами. Молодым пациентам, несмотря на риск, предлагают пересадку костного мозга. Успешная ТКМ означает полное излечение от хронического лимфолейкоза.
Таргетная терапия при лечении ХЛЛ
Долгое время химиотерапия была единственным возможным методом лечения хронического лимфолейкоза. Да, она помогала, но пациент получал ряд побочных эффектов и осложнений. Выпадение волос, тошнота, головокружение, рвота, гибель клеток-предшественников костного мозга, кардиотоксичность и вторичные опухоли. Здоровые клетки гибли вместе с больными. Иногда осложнения от химиотерапии приводили к гибели пациента. Появление таргетной терапии изменило очень многое…
Что это такое?
Таргетная терапия — это вид молекулярной медицины, которая позволяет блокировать рост раковых клеток с помощью вмешательства в механизм действия болезнетворных молекул, вызывающих рост опухоли. Химиотерапия препятствует размножению всех быстро делящихся клеток в организме, а таргетная — только плохих. Красноречивее всего об эффективности таргетной терапии расскажут цифры. Если раньше в ремиссию выходило 20% больных, сейчас их 80%.
Возникает вопрос: если с таргетной терапией все так хорошо, почему бы не лечить ей всех? Ответ прост: пока что это дорого. Впрочем, таргетные препараты уже зарегистрированы как первая линия терапии при ХЛЛ. А экономический анализ показал, что лечить таргетными препаратами безопаснее и проще, потому что расходы на них меньше, чем на осложненную химиотерапию, где лечишь не только болезнь, но и осложения. Если бы можно было достать из кармана таргетные препараты и раздать всем нуждающимся, химиотерапия в случае хронического лимфолейкоза канула бы в Лету.
Прошло уже восемь лет с тех пор, как первые больные начали принимать таргетные препараты в рамках клинических исследований. У российских больных стаж меньше: пять лет. Использование таргетной терапии показало потрясающие результаты. Больные хорошо переносят лечение. Те, кого считали безнадежными, обрели надежду. Теперь их ждет не паллиативное лечение, а полноценная жизнь. Жизнь человека, глядя на которого никогда не скажешь, что он вообще чем-то болел.
Коронавирус и хронический лимфолейкоз
Чем опасен?
Коронавирусы – это огромная группа вирусов. Из них для человека опасны только 7, в том числе и коронавирус, или SARS-CoV-2. Он вызывает потенциально тяжелую острую респираторную инфекцию, которая может протекать как в легкой, так и в тяжелой форме. Опасен он тем, что в качестве осложнения чаще всего приводит к вирусной пневмонии, из которой развивается острый респираторный дистресс-синдром, а после — острая дыхательная недостаточность. Проблема с острой дыхательной недостаточностью в том, что дома ее не вылечить. Необходима кислородная терапия и респираторная поддержка. Именно поэтому COVID-19 опасен не только для людей, но и для системы здравоохранения в целом. Когда прирост заболевших в день исчисляется тысячами, есть риск, что из-за переполненности больниц помощь получит не каждый. Несмотря на то, что общая летальность от коронавируса нового типа 2,3%, число его жертв в мире — миллион человек.
Кто в группе риска?
В условиях пандемии особенно важно позаботиться о людях, для которых этот вирус потенциально наиболее опасен. К группе риска в первую очередь относятся люди старше 65 лет, люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом и болезнями легких, и только потом — онкологические больные. Те, у кого онкологическое заболевание в ремиссии, кто не находится на химиотерапии или на лучевой терапии, с точки зрения риска инфицирования COVID-19 рассматриваются как здоровые люди.
Кому же тогда стоит особо внимательно отнестись к профилактике заражения COVID-19? Больным, получающим химиотерапию или только что ее закончившим. Людям, которые перенесли трансплантацию костного мозга в первый год после нее. Так же тем, кто на радиотерапии, гормональном и иммуносупрессивном лечении. Очень важно беречься людям с хроническими лейкозами и неходжкинскими лимфомами. Это связано с тем, что такие заболевания неизлечимы и присутствуют в организме даже в период стойкой ремиссии. Все вышеописанные состояния предполагают вторичный иммунодефицит, из-за которого так опасен COVID-19.
Что делать?
Для того, чтобы обезопасить себя, придется научиться жить по-другому. Хотя бы на какое-то время. Кто лучше знает, что такое «жить по-другому», чем онкологический больной? Самое важное — это, конечно, самоизоляция. Необходимо найти другие средства связи с родными и близкими, помимо личных встреч. Удивительно, но семейный ужин может состояться и по видеосвязи. Стоит также сократить число визитов в больницу. Выбирать для этого маленькие клиники, а не большие медицинские учреждения, где много людей. Перед тем, как совершать какие-то медицинские манипуляции, нужно оценить вред и пользу. В этом поможет лечащий врач. В остальном — телемедицина.
Есть случаи, в которых посещение больницы неизбежно. Например, проведение курса химиотерапии. Это сопряжено с особым риском заражения COVID-19, поэтому, если можно отложить начало лечения, его лучше отложить. Если курс уже идет, конечно, его нужно продолжать. По возможности лучше перейти на таргетную терапию. Она таблетированная и не требует стационарного наблюдения.
Предупрежден — значит вооружен. Соблюдая все правила профилактики заражения COVID-19 можно быть уверенным в собственной безопасности. Главное — помнить, что однажды пандемия закончится. А пока пейте чай и оставайтесь дома.
Качество жизни при хроническом лимфолейкозе. Случай из практики
История берет начало в 2014 году. Нина, как это обычно бывает, в плановом порядке сдала биохимический анализ крови, в котором оказались повышены лейкоциты. Откуда они взялись никто не знал, ведь Нина была совершенно здоровой молодой девушкой. Ей было всего 28 лет. Когда результат иммунофенотипирования указал на хронический лимфолейкоз, белорусские врачи (а в тот момент Нина отдыхала в санатории в Беларуси) отказывались верить в диагноз: молодые ХЛЛ не болеют. Тогда Нине пришлось в срочном порядке вернуться в Москву. В НМИЦ Гематологии диагноз подтвердили. В происходящее было действительно трудно поверить. Нина чувствовала себя прекрасно. Болезнь будто бы спала, хотя уровень лейкоцитов говорил об обратном. Еще год назад Нина была абсолютно здорова. Однако болезнь прогрессировала.
ХЛЛ у Нины — один из самых опасных: с делецией 17 хромосомы. Лимфоциты множились, лимфоузлы увеличивались, опухолевая масса росла. Хотя Нина чувствовала себя хорошо, нужно было срочно начинать лечение. Когда речь идет о пожилых пациентах, их лечат с помощью химиотерапии или таргетных препаратов. Это помогает отсрочить рецидив. В ее же случае рецидива не должно было быть. Как молодой пациентке ей предложили рискованный, но единственно верный выход — трансплантацию костного мозга. Для того, чтобы осуществить пересадку, сначала нужно редуцировать опухолевую массу. Такого эффекта врачи пытались достичь при помощи химиотерапии, но, как это часто бывает у пациентов с делецией 17 хромосомы, редукции не было.
Стоит сказать, что, если бы эта история разворачивалась на пару лет раньше, Нине уже было бы нечем помочь, но ей повезло. Она лечилась уже в эру таргетных препаратов. Лечение оказалось успешным. Лейкоциты пришли в норму, а опухолевая масса уменьшилась.
Теперь Нина была готова к трансплантации. Донором стала женщина из Польши. Однако вздохнуть с облегчением было рано. Мало пересадить костный мозг, нужно, чтобы он еще и прижился. К сожалению, у Нины этого не происходило. И все же молодая женщина не собиралась сдаваться. Она искала фонд, который помог бы ей с повторной пересадкой. А дальше случилось чудо. Когда провели повторный анализ, оказалось, что костный мозг прижился на 99%.
Теперь у Нины четвертая отрицательная группа крови, такая же, как и у ее донора, а не первая положительная, как раньше. Это хорошо. Когда группа крови донора отлична от группы крови пациента, легко определить, чей костный мозг сейчас трудится: донорский или родной. Если донорский костный мозг у Нины перестал бы работать, ее группа крови снова стала бы первой положительной, а не четвертой отрицательной.
Сейчас Нина в ремиссии, она живет обычной жизнью, воспитывает дочь. Два десятка лет назад в такую историю никто бы не поверил. Увы, каждый шаг на этом пути – борьба. Борьба за дорогое лечение, за поиск донора, за трансплантацию, за жизнь. Пациенты в прошлом веке на таргетную терапию рассчитывать не могли. Ее просто не было. А молодые пациенты и вовсе оставались без диагноза. Кто бы им поставил ХЛЛ? Сейчас все по-другому. Всегда нужно бороться и ждать. Чудеса по-другому не случаются.
Качество жизни при хроническом лимфолейкозе. История пациента
Молодой мужчина работал на производстве, где каждый год сдавал анализ крови. Во время очередной диспансеризации лейкоциты в крови были слегка повышены, но никто не обратил на это внимания, в том числе и сам Шамиль. Зима, эпидемия гриппа, Санкт-Петербург. Что тут удивительного? Через год он собирался поехать в пансионат. Как и положено, перед отъездом сдал кровь – и снова высокие лимфоциты. На этот раз терапевт отправил мужчину к гематологу, который и поставил ему диагноз — хронический лимфолейкоз. На тот момент Шамилю Камильевичу было сорок лет.
Хоть диагноз и был поставлен, показаний к началу лечения не было. Шамиля Камильевича отпустили домой. На три года он вернулся к своей привычной жизни, до тех пор, пока в 2015 году не заболел воспалением легких. Он заметил, что в целом стал чаще болеть. К тому же у него увеличились лимфоузлы на шее, при чем настолько, что было неудобно поворачивать голову. Оказалось, что лейкоциты и лимфоциты перевалили за сотню. Нужно было срочно начинать лечение.
На стандартный курс химиотерапии Шамиль отвечал плохо. У него был немутированный тип ХЛЛ, который очень тяжело лечить. Назначили таргетный препарат, добавили еще один, и уже через пару недель лимфоузлы уменьшились. Первый месяц лечения Шамиль, как и положено, провел в больнице, под наблюдением врачей. Препараты он переносил хорошо. Разве что говорил, что не привык пить так много воды, хотя все равно пил.
Наконец, мужчину выписали из больницы, но вскоре ему пришлось туда вернуться. Перед Новым Годом упали нейтрофилы. Снова лечение в стационаре, и наконец – домой. После этого в течение 2 лет Шамиль принимал назначенные препараты амбулаторно. Сейчас у него полная клинико-гематологическая ремиссия с радикацией минимальной остаточной болезни. Проще говоря, хорошая глубокая ремиссия. Хоть он и все еще под наблюдением врачей, но чувствует себя обычным и здоровым человеком.
Текст составлен на основе эфиров «Разговор с врачом- онкогематологом Еленой Александровной Стадник».
Записи эфиров:
Благодарим за возможность проведения эфиров компанию Abbvie.
Источник
Хронический лимфолейкоз и его лечение
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующ
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — опухолевое заболевание, возникающее вследствие мутаций в геноме В-лимфоцита. Основная функция В-лимфоцитов — обеспечение гуморального иммунитета. Конечная стадия развития В-лимфоцита в организме — иммуноглобулинсекретирующая плазматическая клетка. В-лимфоциты при ХЛЛ вследствие изменений в клеточном геноме не развиваются до плазматических клеток. Это ведет к резкому уменьшению в организме больного выработки иммуноглобулинов, к которым относятся все антитела.
ХЛЛ — наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, в которых на его долю приходится около 30% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость им составляет 3–3,5 случая на 100 000 человек, увеличиваясь для лиц старше 65 лет до 20, а старше 70 — до 50 случаев на 100 000 человек.
Как самостоятельное заболевание ХЛЛ выделен в 1856 г. знаменитым немецким патологом Р. Вирховым.
Мужчины заболевают ХЛЛ в 2 раза чаще женщин. ХЛЛ в основном болезнь людей пожилого возраста, средний возраст заболевших составляет 65—69 лет. Более 70% заболевают в возрасте старше 60 лет, менее 10% — до 40 лет.
Не наблюдается увеличения частоты ХЛЛ среди лиц, подвергавшихся воздействию ионизирующей радиации или часто контактировавших с бенолом и автомобильным бензином, т. е. факторами, играющими ведущую роль в возникновении миелоидных лейкозов.
Диагностика ХЛЛ в подавляющем большинстве случаев не вызывает трудностей. Это заболевание должно быть заподозрено при увеличении в крови количества лейкоцитов и лимфоцитов. Если абсолютное количество лимфоцитов достигает 5х109/л, диагноз ХЛЛ становится очень вероятным. Нужно иметь в виду, что абсолютное количество лимфоцитов 5х109/л — это 55% при общем количестве лейкоцитов 9х109/л, и такая картина крови часто не привлекает внимания врача. Иногда на протяжении 2–3 лет при нормальном количестве лейкоцитов наблюдается постепенно нарастающий лимфоцитоз — 55–60–70% лимфоцитов в формуле крови. Пациенту с такой картиной крови обязательно нужно повторять анализ крови не реже 1 раза в полгода, так как после длительного периода спокойного течения может начаться быстрое прогрессирование заболевания. В настоящее время в терапии ХЛЛ имеются широкие возможности, поэтому каждый больной с подозрением на это заболевание должен быть проконсультирован гематологом, независимо от наличия у него другой патологии.
В большинстве случаев при установлении диагноза ХЛЛ количество лейкоцитов составляет 20–50х109/л, но иногда при первом обращении к врачу имеется высокий лейкоцитоз, достигающий 100–500х109/л и свидетельствующий о длительном недиагностированном периоде заболевания. При подсчете лейкоцитарной формулы содержание лимфоцитов обычно составляет 60–70%, при высоком лейкоцитозе достигает 95–99%. Уровень гемоглобина и число тромбоцитов обычно бывают нормальными, но при высоком лейкоцитозе и лимфоцитозе, превышающем 85–90%, может быть некоторое снижение показателей гемоглобина и числа эритроцитов и тромбоцитов. При биохимическом анализе крови вначале никаких изменений не отмечается, с течением времени в большинстве случаев выявляются гипопротеинемия и гипогаммаглобулинемия.
В костно-мозговом пунктате на ранних этапах болезни обнаруживается небольшое содержание лимфоцитов (40–50%), при высоком лейкоцитозе лимфоциты могут составлять 95–98% костно-мозговых элементов.
Только морфологического исследования недостаточно для установления диагноза ХЛЛ, поскольку аналогичная картина крови и костного мозга может наблюдаться при некоторых видах лимфом. Согласно современным критериям, диагноз ХЛЛ может считаться установленным только после иммунологического исследования. Лимфоциты при ХЛЛ имеют абсолютно характерный иммунофенотип. Они экспрессируют на своей поверхности антигены CD19, CD5, CD23, также отмечается слабая экспрессия на поверхности клеток иммуноглобулинов (экспрессируются IgM, нередко одновременно с IgD) и антигенов CD20 и CD22.
ХЛЛ чаще всего начинается исподволь и в большинстве случаев на ранних этапах развивается очень медленно, а у ряда больных признаки прогрессирования могут отсутствовать годами. При первом обращении к врачу-гематологу больные чаще всего не предъявляют жалоб, а причиной визита являются изменения в анализе крови, сделанном по другому поводу. В большинстве случаев даже при нерезко выраженных изменениях крови при осмотре удается обнаружить небольшое увеличение лимфоузлов. Они имеют «тестоватую» консистенцию, мягкие, подвижные, не спаянные между собой и с окружающими тканями. Без сопутствующей инфекции лимфоузлы совершенно безболезненны. Иногда реакция лимфоузлов на инфекцию —первый признак их поражения: больной жалуется, что при острых респираторных заболеваниях у него появляются увеличенные лимфоузлы на шее. Нередко в этот момент у больного снижается слух и появляется чувство «заложенности» в ушах, вызванное разрастанием лимфатической ткани в устьях евстахиевых труб и ее отеком в момент инфекции. У некоторых больных имеется значительное увеличение глоточных миндалин, иногда при присоединении респираторной инфекции появляется легкое затруднение при глотании твердой пищи.
При значительном увеличении периферических лимфоузлов, как правило, оказываются увеличенными лимфоузлы брюшной полости, что выявляется при УЗИ. Лимфоузлы могут сливаться между собой, образуя конгломераты. Медиастинальные лимфоузлы увеличиваются редко и обычно незначительно. Размеры лимфоузлов у разных больных могут изменяться в очень широких пределах — от 1,5–2 до 10–15 см в диаметре. У одного больного эти размеры в разных областях варьируются, однако резкое увеличение лимфоузлов какой-либо одной области нехарактерно. В подобных случаях обязательна пункция или биопсия данного узла для исключения трансформации ХЛЛ в агрессивную лимфому.
Спленомегалия у большинства больных появляется позже, чем увеличение лимфоузлов. Увеличение селезенки без увеличения лимфоузлов совершенно не характерно для ХЛЛ и чаще всего в таких случаях речь идет о других заболеваниях. Гепатомегалия наблюдается нечасто и обычно появляется позже, чем спленомегалия.
В начале заболевания жалобы обычно отсутствуют. С течением времени появляются жалобы на повышенную утомляемость, слабость и главным образом на резкую потливость, особенно в жаркое время года.
Темпы развития болезни, скорость увеличения количества лейкоцитов, размеров лимфоузлов и селезенки колеблются в широких пределах. У ряда больных болезнь неуклонно прогрессирует, и, несмотря на лечение, даже при современной терапии продолжительность жизни составляет всего 4–5 лет. В то же время примерно у 15–20% больных клинические и гематологические признаки заболевания на протяжении многих лет остаются стабильными и минимально выраженными. В течение 10–15 лет, а в отдельных случаях 20–30 лет имеется увеличение количества лейкоцитов до 10–20х109/л, увеличение лимфоцитов в крови — до 60–70%, в костном мозге до — 45–55%; содержание гемоглобина, число эритроцитов и тромбоцитов — нормальные. При этой «застывшей», или «тлеющей», форме ХЛЛ продолжительность жизни может вообще не зависеть от наличия данного заболевания. У некоторых больных, однако, спустя несколько лет и при этом варианте также появляются признаки прогрессирования.
У большинства пациентов процесс отличается медленным развитием и в течение ряда лет довольно успешно контролируется терапией. При современной терапии продолжительность жизни большинства больных составляет 7–10 лет и более.
Существуют две современные классификации ХЛЛ, делящие его на стадии в зависимости от клинических проявлений. Одна из них предложена в 1975 г. американскими учеными K. Rai и его коллегами, она используется преимущественно в США (табл. 1). Другая классификация опубликована в 1981 г. французскими учеными J. L. Binet и соавторами, она получила распространение в Европе и в нашей стране (табл. 2). В основу обеих классификаций положен единый принцип: учет массы опухоли и ее распространения, отражением чего являются: количество лейкоцитов, лимфоцитоз, размеры лимфоузлов, печени и селезенки, наличие или отсутствие угнетенных здоровых ростков кроветворения. Этот последний фактор оказывает даже большее влияние на продолжительность жизни больных, чем объем опухолевой массы.
В связи с гипогаммаглобулинемией, которая постепенно углубляется по мере прогрессирования заболевания и к 7–8 годам болезни отмечается у 70% больных, при ХЛЛ имеется повышенная склонность к развитию оппортунистических инфекций, чаще всего легочных.
Инфекционные осложнения при ХЛЛ могут возникнуть в любой стадии заболевания, в том числе и в начальной, но гораздо чаще они развиваются у больных с выраженными клинико-гематологическими проявлениями болезни. Этот факт показывает, что не следует откладывать лечение больного даже в пожилом возрасте и при наличии других заболеваний, если есть признаки прогрессирования ХЛЛ.
Терминальная стадия ХЛЛ чаще всего характеризуется рефрактерностью к терапии и учащением инфекционных эпизодов без каких-либо изменений прежней картины крови. Инфекции становятся причиной смерти большинства больных. Лечение инфекций у больных ХЛЛ должно начинаться немедленно при их возникновении и до получения данных бактериологического анализа проводиться антибиотиками широкого спектра, лучше всего в стационаре.
Помимо инфекционных, для ХЛЛ характерны аутоиммунные осложнения — аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) и аутоиммунная тромбоцитопения. АИГА развивается в течение заболевания у 10–25% больных ХЛЛ. Аутоиммунный гемолиз эритроцитов может носить характер остро и бурно развившегося гемолитического криза, сопровождаясь повышением температуры, появлением желтушного окрашивания кожи и темной окраски мочи, увеличением содержания непрямого билирубина в сыворотке. Быстрое развитие и прогрессирование анемии становится причиной резкого ухудшения состояния больного и может быть опасным для жизни, особенно при наличии сопутствующих заболеваний сердца или легких. Чаще аутоиммунный гемолиз развивается постепенно. Иммунная тромбоцитопения встречается реже, чем АИГА, всего в 2–3% случаев, но может быть опасней, чем АИГА, из-за часто возникающих жизненно опасных кровотечений или кровоизлияний в головной мозг, становящихся причиной смерти больных.
Аутоиммунные осложнения всегда требуют лечения. Чаще всего для этого применяются кортикостероидные гормоны в высоких дозах — 1–2 мг/кг веса в расчете на преднизолон.
В лечении ХЛЛ в настоящее время имеются широкие возможности. До начала ХХ в. терапия всех лейкозов была одинаковой: мышьяк, уретан, симптоматическое лечение. С 1902 г. основным средством лечения хронических лейкозов стала рентгенотерапия, которая при ХЛЛ оставалась ведущим лечебным методом на протяжении 50 лет. Она давала хороший местный эффект, но не меняла темпов развития болезни: средняя продолжительность жизни при симптоматическом лечении составляла 40 мес, при рентгенотерапии — 42 мес.
Современная эра в терапии ХЛЛ началась с середины ХХ столетия, когда были получены данные об уменьшении лимфоидной пролиферации под влиянием стероидных гормонов. Широкий диапазон действия быстро сделал стероидные гормоны универсально используемым средством при этом заболевании. Однако кратковременность достигнутого эффекта, неизбежно наступающая при длительном приеме, снижение эффективности, наличие серьезных побочных явлений и нередкие осложнения сузили область применения гормональной терапии при ХЛЛ, оставив на первом месте среди показаний к ее назначению аутоиммунные осложнения.
Важнейшим событием в развитии терапии ХЛЛ было появление алкилирующих препаратов. Первый из них — хлорамбуцил — используется в настоящее время. Терапия хлорамбуцилом или его комбинация с преднизолоном в случаях медленного нарастания лейкоцитоза позволяет на определенное время контролировать проявления болезни. Продолжительность жизни больных ХЛЛ при такой терапии составляет 55–60 мес. Вместо хлорамбуцила нередко используется циклофосфамид. Терапия хлорамбуцилом или циклофосфамидом и их комбинация с преднизолоном у подавляющего числа больных позволяют получать лишь частичные ремиссии. Стремление улучшить имеющиеся результаты привело к созданию в 70–80-е годы ХХ в. комбинированных лечебных схем, включающих циклофосфамид, преднизолон, винкристин и какой-либо из антрациклинов (Рубомицин, Адрибластин или Идарубицин). Наибольшее распространение получили схемы COP, CHOP и CAP. Эти схемы позволяют у большинства больных добиться сокращения размеров лимфоузлов и селезенки и уменьшить количество лейкоцитов, а в результате проведения нескольких курсов у 30–50% больных получить даже полные ремиссии, которые, однако, всегда оказываются кратковременными. Международные рандомизированные исследования показали, что продолжительность жизни при использовании этих лечебных схем не превосходит полученную при лечении ХЛЛ хлорамбуцилом и преднизолоном.
В 80-х годах ХХ в. произошло важнейшее событие в терапии ХЛЛ — были синтезированы и внедрены в клиническую практику пуриновые аналоги, появление которых было названо «мирной революцией» в лечении ХЛЛ. Наиболее эффективным из них при ХЛЛ является флударабин.
При лечении флударабином ремиссии, нередко полные, удается получить у большинства больных, в том числе и рефрактерных ко всем другим средствам. Однако со временем выяснилось, что даже полные ремиссии после лечения флударабином, хоть и являются, как правило, довольно длительными, все же временны. Это стало причиной разработки комбинированных схем терапии, содержащих флударабин и какой-либо другой препарат — циклофосфамид, митоксантрон, доксорубицин.
Наиболее эффективным и вызывающим менее всего серьезные побочные явления оказалось сочетание флударабина с циклофосфамидом. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах, показали, что эта комбинация препаратов позволяет получить ремиссии у 70–80% ранее леченных и у 90–95% ранее нелеченных больных ХЛЛ, при этом у многих ремиссии, особенно полные, имеют продолжительность 20–28 мес. Эта комбинация оказалась эффективной даже у ряда больных, рефрактерных к предыдущей комбинированной терапии и, что не менее важно, при повторном использовании в случае возникновения рецидива.
В конце 1990-х годов появился флударабин для перорального приема. Его эффективность в соответствующей дозе аналогична эффективности внутривенного препарата. Появление флударабина для приема внутрь позволяет комбинировать его с пероральной формой циклофосфамида. Эта комбинация очень удобна для больных, особенно пожилого возраста, так как избавляет их от необходимости посещения поликлиники для внутривенных инъекций препаратов.
Новым и важнейшим этапом в лечении ХЛЛ стало появление и внедрение в клиническую практику моноклональных антител. Первым в терапии ХЛЛ стал применяться препарат ритуксимаб (Мабтера) — моноклональные антитела к антигену CD20. Антиген CD20 — это фосфопротеин, часть молекулы которого располагается на поверхности клетки, другая — в цитоплазме. Он участвует в доставке кальция к ядру клетки. Антитела к антигену CD20 — это химерные антитела, имеющие вариабельный мышиный и константный человеческий регион IgG. Соединение антител с антигеном CD20 индуцирует в клетке сигналы апоптоза.
При ХЛЛ имеется малая плотность молекул антигена CD20 на лимфоцитах, поэтому антитела к этому антигену при ХЛЛ в монорежиме оказались эффективными лишь в больших дозах. Ко времени появления ритуксимаба (Мабтеры) флударабин показал себя как наиболее эффективный препарат в терапии ХЛЛ, поэтому были предприняты исследования эффективности сочетания ритуксимаба и флударабина. Они показали, что это сочетание высокоэффективно как у ранее леченных, так и у нелеченых больных: частота ремиссий у ранее леченных составляет 60–70%, у нелеченых — 90–95%, у половины больных достигаются полные ремиссии. После такого лечения у большинства ранее нелеченных больных ремиссии сохраняются 2 года и дольше. Сочетание флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба позволяет получить эффект у 95–100% ранее нелеченных больных и у ранее получавших терапию хлорамбуцилом (Лейкераном) или сочетанием преднизолона, винкристина, циклофосфамида (СОР), а у 70–75% больных достигаются полные ремиссии.
Терапия ритуксимабом оказалась эффективной и у ряда больных с аутоиммунной анемией и тромбоцитопенией. В этих случаях ее применяют либо в монорежиме, либо в сочетании с преднизолоном или с СОР.
Еще более высокие результаты могут быть достигнуты при использовании антител к антигену CD52 (Alemtuzumab, Campath-1H).
Антиген CD52 — это гликопротеин, который экспрессирован на мембране большинства зрелых нормальных и опухолевых Т- и В- лимфоцитов, эозинофилов, моноцитов и макрофагов, но не обнаружен на мембране стволовых клеток, эритроцитов и тромбоцитов. Его функция в клетке до сих пор не выяснена. В то время как антиген CD20 экспрессирован на патологических лимфоцитах при ХЛЛ с плотностью примерно 8000 молекул на клетку, плотность молекул антигена CD52 очень высока — примерно 500 000 молекул на клетку.
Campath-1H — это гуманизированные антитела, в которых только маленький участок, непосредственно связывающийся с антигеном, является крысиным IgG2a, вся остальная часть молекулы антитела — человеческий IgG1.
Применение Campath-1H часто оказывается эффективным даже у больных, получивших несколько курсов лечения флударабином и ставших к нему резистентными. В большом многоцентровом международном исследовании Campath-1H получили 152 пациентов, рефрактерных к флударабину, у 42% получены ремиссии, в том числе у 5% — полные. Этот результат свидетельствует о высокой эффективности Campath-1H, поскольку резистентность к флударабину — крайне неблагоприятный прогностический признак.
Чрезвычайно обнадеживающей оказалась эффективность препарата у ряда больных с делецией короткого плеча хромосомы 17(17р-) или мутацией локализованного в этом регионе гена ТР53. Этот ген называют «стражем генома», при всех нарушениях ДНК в клетке ген ТР53 активизируется, в результате чего включается сигнал апоптоза и такая клетка погибает. До появления Campath-1H больные ХЛЛ с делецией 17р считались рефрактерными к терапии, поскольку в большинстве случаев эффекта от лечения либо не было, либо он оказывался очень непродолжительным. При использовании Campath-1H у больных с делецией 17р ремиссии, в том числе и полные, удается получить в 30–40% случаев. В нашем наблюдении у больной с делецией 17р, у которой терапия флударабином была неэффективна, удалось получить не только полную клинико-гематологическую, но и молекулярную ремиссию — ни в крови, ни в костно-мозговом пунктате при иммунологическом исследовании не обнаружено патологических лимфоцитов.
Дальнейшие исследования показали, что применение препарата у ранее нелеченных больных позволяет получить эффект в 80% случаев, у 2/3 больных можно получить полную костно-мозговую ремиссию.
Еще лучшие результаты были получены при комбинации Campath-1H с флударабином (FluCam) у 36 больных ХЛЛ, которые ранее получали флударабин с ритуксимабом или ритуксимаб в сочетании с комбинацией препаратов, включающей алкилирующие агенты. Эффект был достигнут у 83% этих тяжелых и плохо отвечающих на терапию больных, при этом у 30% были получены полные ремиссии. Медиана продолжительности жизни в этой группе составила 35,6 мес и не была достигнута за время наблюдения у больных с полной ремиссией. У двух больных с аутоиммунной анемией, имевшейся до начала лечения, к концу терапии уровень гемоглобина полностью нормализовался без гемотрансфузий и все признаки гемолиза исчезли.
В нескольких исследованиях Campath-1H был использован в качестве консолидирующей терапии у больных, эффективно леченных флударабином. В самом большом исследовании, включившем 56 больных, после флударабина полные ремиссии отмечены у 4%, частичные у 52% больных, после добавочного лечения Campath-1H число полных ремиссий возросло до 42%, число частичных ремиссий составило 50%, таким образом общий эффект увеличился с 56% после лечения флударабином до 92% после добавочного лечения Campath-1H.
Лечение Campath-1H должно проводиться только в стационаре под наблюдением гематологов, так как в связи с резким уменьшением в результате лечения количества не только В-, но и Т-лимфоцитов без профилактических мер у больного часто развиваются осложнения. Наиболее грозное осложнение лечения Campath-1H — частое присоединение инфекций. Самым опасным является развитие септицемии, пневмоцистной пневмонии, системного аспергиллеза или кандидоза, появление распространенного herpes zoster, реактивация цитомегаловирусной инфекции. Учитывая эту опасность, при проведении лечения и не менее 2 мес после его окончания больной профилактически должен получать Бисептол (для профилактики пневмоцистной пневмонии), противогрибковые и антивирусные средства. При обнаружении реактивации цитомегаловируса проводится лечение ганцикловиром, при появлении грибковой инфекции — лечение противогрибковыми препаратами высокой эффективности.
Несмотря на возможные осложнения, применение Campath-1H становится все более распространенным. Те положительные результаты, которые достигаются при его применении, поставили его в ряд наиболее эффективных препаратов в терапии ХЛЛ.
Анализ возможностей терапии ХЛЛ на протяжении столетия показывает, что в течение последних двух десятилетий ХЛЛ из неизлечимого заболевания превратился в заболевание, которое в большинстве случаев при своевременном начале можно успешно лечить, продлевая жизнь и соматическое благополучие больных, и которое в настоящее время стало принципиально излечимым.
Литература
- Руководство по гематологии/ под ред. А. И. Воробьева. М.: Ньюдиамед, 2005.
- Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. М.: Медицина, 2001.
- Chronic lymphoid leukemias edited by B. D. Cheson, Marcell Dekker A.G. New York, 2001.
- Волкова М. А., Бялик Т. Е. Ритуксимаб в терапии аутоиммунных осложнений при хроническом лимфолейкозе// Гематология и трансфузиология. 2006. № 3. С. 11–17.
- Волкова М. А. Моноклональные антитела к антигену CD52: оптимизация терапии хронического лимфолейкоза// Гематология и трансфузиология. 2006. № 2. С. 27–33.
М. А. Волкова, доктор медицинских наук, профессор
Онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина РАМН, Москва
Источник
