ПРОТИВОПАРАЗИТАРНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Противопаразитарные препараты включают два основных класса: противопротозойные, которые используются при лечении инфекций, вызываемых одноклеточными простейшими (малярийными плазмодиями, лямблиями, амебами и др.), и противогельминтные.

ПРОТИВОПРОТОЗОЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

В целях удобства клинико-фармакологической характеристики противопротозойные препараты можно разделить на две группы: противомалярийные и применяемые при других протозойных инфекциях.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Активностью в отношении различных видов малярийного плазмодия обладает ряд препаратов, которые в зависимости от химической структуры разделяются на несколько групп (табл. 15). Сульфаниламиды, тетрациклины и клиндамицин, описанные выше в соответствующих главах, в этом разделе не рассматриваются.

Особенности клинического применения препаратов связаны с их действием на различные формы (стадии развития) плазмодия.

Шизонтоцидные препараты эффективны в отношении эритроцитарных форм, непосредственно ответственных за клинические симптомы малярии. Препараты, действующие на тканевые формы, способны предупреждать отдаленные рецидивы инфекции.

Гаметоцитоцидные средства (то есть активные по отношению к половым формам плазмодия) препятствуют заражению комаров от больных людей и, следовательно, предотвращают распространение малярии.

Споронтоциды, не оказывая прямого влияния на гаметоциты, приводят к нарушению цикла развития плазмодия в теле комара и тем самым также способствуют ограничению распространения заболевания.

Таблица 15. Классификация противомалярийных препаратов

(Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 1996)

Химическая группа	Препарат	Чувствительные формы плазмодия
Хинолины	Хлорохин	Шизонты-быстрое действие. Гаметоциты — умеренная активность.
	Гидроксихлорохин
	Хинин
	Хинидин
	Мефлохин	Шизонты
	Примахин	Преимущественно тканевые формы и гаметоциты
Бигуаниды	Прогуанил	Тканевые формы. Шизонты-медленное действие. Умеренная споронтоцидная активность
	Хлорпрогуанил
Диаминопиримидины	Пириметамин	Тканевые формы. Шизонты-медленное действие. Умеренная споронтоцидная активность.
Фенантренметанолы	Галофантрин	Шизонты
Терпенлактоны	Артемизинин и его производные	Шизонты
Гидроксинафтохиноны	Атовахон	Шизонты (в сочетании с прогуанилом или доксициклином).
Сульфаниламиды	Сульфадоксин	Шизонты (в сочетании с пириметамином)
Тетрациклины	Тетрациклин	Шизонты. Тканевые формы — умеренная активность.
	Доксициклин
Линкосамиды	Клиндамицин	Шизонты Тканевые формы — умеренная активность
Сульфоны	Дапсон	Шизонты (в сочетании с пириметамином)

ХИНОЛИНЫ

К хинолинам, которые являются старейшей группой противомалярийных препаратов, относятся хлорохин, гидроксихлорохин, хинин, хинидин, мефлохин и примахин.

ХЛОРОХИН

Делагил, Хингамин

Синтетический 4-аминохинолин. В течение многих лет имел наиболее широкое применение для лечения и профилактики малярии. В настоящее время используется более ограниченно в связи с развитием резистентности P.falciparum (возбудитель тропической малярии, характеризующейся наиболее тяжелым злокачественным течением) в большинстве эндемичных по малярии регионов земного шара: Африке, Юго-Восточной Азии, Индии и Южной Америке.

Кроме противомалярийной активности хлорохин обладает также противоамебным действием. Проявляет медленно развивающуюся противовоспалительную активность, поэтому применяется в качестве базисного противоревматического средства, а также при фотодерматитах.

Спектр активности

Малярийные плазмодии:	эритроцитарные и половые формы P.vivax, P.ovale и P.malariae. Не действует на персистирующие тканевые (печеночные) формы, характерные для P.vivax и P.ovale; только в отдельных регионах (некоторые страны Карибского бассейна, Центральной Америки, Ближнего Востока, Египет) к хлорохину чувствителен P.falciparum.
Амебы:	E.hystolytica (тканевые формы).

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь — 85-90%, существенно не зависит от пищи. Хорошо всасывается при внутримышечном и подкожном введении. Распределяется во многие органы и ткани, проявляет аффинитет к клеткам, содержащим меланин (ткани глаза, кожа). Накапливается в эритроцитах, причем концентрации хлорохина в эритроцитах, пораженных плазмодием, в 100-300 раз выше, чем в нормальных. Биотрансформируется с образованием активного метаболита. Экскретируется почками, на 50% в активном состоянии. Т_1/2 при кратковременном приеме — 4-9 дней. При длительном применении препарат обладает выраженной кумуляцией и может сохраняться в организме в течение нескольких месяцев и даже лет после отмены.

Нежелательные реакции

При лечении и профилактике малярии наблюдаются редко, чаще — при длительном применении у больных ревматоидным артритом.

• Диспептические и диспепсические расстройства.
• Нейротоксичность — головная боль, головокружение, чувство усталости, заторможенность, нарушения сна, шум в ушах, нарушения слуха, психоз (редко).
• Кожа — сыпь, зуд (чаще у африканцев), обострение псориаза и экземы.
• Депигментация волос — появление седых прядей.
• Гематотоксичность — тромбоцитопения, нейтропения, апластическая анемия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия при дефиците глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в эритроцитах.
• Кератопатии и ретинопатии — обусловлены отложением препарата в роговице и/или сетчатке глаза. Сопровождаются диплопией и другими нарушениями зрения. Кератопатия обычно обратима. Ретинопатия же является одной из наиболее тяжелых нежелательных реакций, вызываемых хлорохином (чаще при длительном приеме в качестве противоревматического средства). Возможна деструкция сетчатки, особенно под влиянием солнечных лучей, с необратимыми расстройствами зрительной функции.
  Меры профилактики: избегать прямой инсоляции, летом делать перерывы в лечении.
• Острая передозировка (при одномоментном приеме высокой дозы, иногда при внутривенном введении) — головная боль, головокружение, боли в животе, резкая слабость, гипотензия, вплоть до коллапса, аритмии, остановка сердца, внезапная потеря зрения, судороги, дыхательные расстройства. Доза 5,0 г является потенциально летальной.
  Меры профилактики: по возможности избегать внутривенного введения, при необходимости вводить медленно.
  Меры помощи: реанимационные мероприятия, введение адреналина, промывание желудка с использованием активированного угля, симптоматическая терапия (при судорогах — диазепам).

Показания

• Малярия — лечение и профилактика (следует помнить о широко распространенной резистентности P.falciparum). Поскольку хлорохин не действует на тканевые формы плазмодия, он не приводит к полному излечению малярии, вызванной P.vivax и P.ovale.
• Внекишечный (печеночный) амебиаз — в сочетании с дегидроэметином.
• Ревматологические заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) — в качестве базисного препарата.
• Фотодерматиты.

Противопоказания

• Заболевания сетчатки.
• Псориаз.
• Порфирия.

Дозировка

Взрослые

Для лечения малярии — внутрь (во время или после еды): 1-я доза 1,0 г, через 6-8 ч 0,5 г, далее по 0,5 г/сут в течение 2 дней; внутривенно медленно (при тяжелом течении и невозможности перорального приёма) — общая доза 25 мг/кг в несколько введений с интервалами 30-32 ч.

Для профилактики малярии — 0,5 г один раз в неделю, начинать за 1-2 недели до поездки в эндемичный район и продолжать 4-6 недель после возвращения, внутрь.

При амебиазе — по 0,5 г каждые 12 ч в течение 2 дней, затем 0,5 г/сут в один прием в течение 2-3 недель, внутрь.

При ревматологических заболеваниях — 0,25 г/сут (продолжительность курса — от нескольких месяцев до нескольких лет, после достижения ремиссии дозу можно уменьшить), внутрь.

При фотодерматитах — 0,25-0,5 г/сут, внутрь.

При малярии — 1-я доза 10 мг/кг, через 6 ч 5 мг/кг, далее по 5 мг/кг/сут в течение 2-3 дней; для профилактики — 5 мг/кг/сут, внутрь.

При амебиазе — 16 мг/кг/сут (не более 0,5 г/сут) в один прием в течение 2-3 недель, внутрь.

При фотодерматитах — 3 мг/кг/сут, внутрь.

Формы выпуска

Таблетки по 0,25 г; ампулы по 5 мл 5% раствора.

ГИДРОКСИХЛОРОХИН

Плаквенил

По многим свойствам близок к хлорохину. У малярийных плазмодиев отмечается перекрестная резистентность к обоим препаратам.

Отличия от хлорохина:

• несколько ниже биодоступность (74%);
• согласно некоторым данным, лучше переносится.

Показания

• Малярия (однако опыт применения по сравнению с хлорохином значительно меньше).
• Ревматоидный артрит.
• Фотодерматиты.

Дозировка

Взрослые

Внутрь (во время или после еды).

При малярии — 1-я доза 0,8 г, через 6-8 ч 2-я доза 0,4 г, далее по 0,4 г/сут в течение 2 дней; для профилактики — 0,4 г один раз в неделю.

При ревматоидном артрите — начальная доза 0,4 г/сут, поддерживающая — 0,2 г/сут.

При фотодерматитах — 0,2-0,4 г/сут.

Внутрь — 6,5 мг/кг в день.

Форма выпуска

Таблетки по 0,2 г.

ХИНИН

Алкалоид коры хинного дерева. Первый эффективный противомалярийный препарат. После введения в клиническую практику хлорохина использовался редко, но в последние годы в связи с широким распространением хлорохинорезистентных штаммов P.falciparum частота применения хинина вновь возросла. Обладает слабым анальгезирующим и жаропонижающим действием.

Спектр активности

Быстрый и мощный эффект в отношении эритроцитарных форм всех типов малярийного плазмодия. Умеренно действует на гаметоциты P.vivax, P.ovale и P.malariae.

Фармакокинетика

Быстро всасывается в ЖКТ. Биодоступность — 80%, не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и среды, концентрация в ликворе при церебральных формах малярии составляет 2-7% от уровня в плазме. Метаболизируется в печени, экскретируется почками (более интенсивно при кислой реакции мочи). Т_1/2 — 9-11 ч, при тяжелой малярии может увеличиваться до 18 ч. При почечной недостаточности не изменяется.

Нежелательные реакции

Хинин является довольно токсичным препаратом, нежелательные реакции отмечаются у 25-30% пациентов.

• «Цинхонизм» * — звон в ушах, нарушения зрения и слуха, головная боль, головокружение, тошнота; в более тяжелых случаях — рвота, боли в животе, диарея.
• Кардиотоксичность — боли в сердце, аритмии, блокады, снижение сократимости миокарда (может сопровождаться гипотензией, особенно при парентеральном введении).
• Гепатотоксичность — гипопротромбинемия, гепатит.
• Курареподобное действие — у пациентов с миастенией возможны тяжёлые дыхательные расстройства.
• Матка — усиление сократимости миометрия.
• Гематотоксичность — тромбоцитопения, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. При тяжелой тропической малярии возможен массивный гемолиз с гемоглобинурией — так называемая «лихорадка черной воды» (blackwater fever, англ.).
• Гипогликемия — обусловлена усилением выработки инсулина; наиболее часто при тяжелой тропической малярии, когда дополнительным фактором является активное потребление глюкозы P.falciparum.
• Местные реакции — при приеме внутрь очень горький вкус; при внутримышечном введении резкая болезненность, возможно развитие абсцессов, некроза ткани.
• Острая передозировка (см. Хлорохин).

Показания

• Хлорохинорезистентная тропическая малярия — в сочетании с тетрациклином, доксициклином, клиндамицином или пириметамином/сульфадоксином.
• Ночные судороги икроножных мышц.

Предупреждения

Следует учитывать, что хинин не приводит к полному излечиванию малярии, так как не действует на тканевые формы плазмодия. Не применяется для профилактики.

Дозировка

Взрослые

Внутрь (во время или после еды) — по 0,65 г каждые 8 ч в течение 3-7 дней. Внутривенно (при тяжелом течении и невозможности перорального приёма) — доза насыщения 20 мг/кг (не более 1,4 г), далее по 10 мг/кг каждые 8-12 ч; введение осуществляется медленно — в течение 4 ч.

При ночных судорогах

Внутрь — 0,2-0,6 г на ночь.

Внутрь — 25 мг/кг/сут в 3 приёма в течение 3-7 дней.

Формы выпуска

Таблетки и капсулы по 0,2 г, 0,25 г, 0,3 г и 0,5 г; ампулы по 1 мл 50% раствора.

* Cinchona (лат.) — хинное дерево.

ХИНИДИН

Правовращающий изомер хинина. По многим свойствам близок к хинину. Как и последний, способен действовать на хлорохинорезистентные штаммы P.falciparum.

Главные отличия от хинина:

• обладает более выраженной противомалярийной активностью;
• более токсичен.

Показания

• Тяжёлые осложненные формы хлорохинорезистентной тропической малярии, требующие парентерального лечения (используется хинидина глюконат).
• Нарушения ритма сердца (чаще при мерцательной аритмии).

Дозировка

Взрослые и дети

Внутривенно — 10 мг/кг (не более 0,6 г) за 1-2 ч, далее инфузия со скоростью 0,02 мг/кг/мин в течение не более 72 ч с последующим переходом на пероральный прием хинина.

Режимы дозирования хинидина при нарушениях ритма описаны в специальных руководствах.

Формы выпуска

Флаконы по 10 мл, 80 мг/1 мл хинидина глюконата.

МЕФЛОХИН

Лариам

Синтетический препарат, близкий по структуре к хинину и хинидину.

Спектр активности

Действует только на эритроцитарные формы всех типов малярийного плазмодия. Главное клиническое значение мефлохина заключается в активности против штаммов P.falciparum, резистентных к хлорохину и пириметамину/сульфадоксину.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь — 80-85%, причем пища улучшает всасывание. Хорошо распределяeтся, в высоких концентрациях накапливается в эритроцитах. Метаболизируется в печени, экскретируется преимущественно со стулом. Часть препарата подвергается кишечно-печеночной циркуляции. Т_1/2 — 2-4 недели, при почечной недостаточности не изменяется.

Нежелательные реакции

• Диспептические и диспепсические расстройства.
• Нейропсихические реакции (дозозависимые: чаще при применении лечебных доз, чем профилактических; преимущественно у женщин) — общая слабость, головокружение, нарушения равновесия, парестезии, полинейропатии; в тяжелых случаях судороги, неврозы, чувство страха, психозы с галлюцинациями, нарушение цикличности сна и бодрствования.
  Меры профилактики: не назначать пациентам с эпилепсией и психическими заболеваниями.
• Кардиотоксичность — аритмии, блокады.
  Меры профилактики: не назначать пациентам с нарушениями проводимости.
• Гематотоксичность — тромбоцитопения, лейкопения или лейкоцитоз.
• Гепатотоксичность — повышение активности трансаминаз.
• Прочие — артралгии, миалгии, алопеция, в редких случаях синдром Стивенса-Джонсона.

Лекарственные взаимодействия

Мефлохин нельзя сочетать с хинином или хинидином, а также назначать его менее чем через 12 ч после отмены этих препаратов, во избежание суммации токсических эффектов.

Очень опасно применять мефлохин у пациентов, которым назначены препараты, замедляющие проводимость в сердце (β-блокаторы и другие). Описаны случаи внезапной смерти пациентов, однократно принявших мефлохин на фоне лечения пропранололом.

Показания

Малярия — лечение и профилактика, особенно в регионах, где распространены полирезистентные штаммы плазмодиев.

Дозировка

Взрослые

Внутрь — 1-я доза 0,75 г, затем 0,5 г через 12 ч.

Для профилактики — 0,25 г один раз в неделю, начинать за 1 неделю до поездки в эндемичный район и продолжать в течение 4 недель после возвращения.

Внутрь — 1-я доза 15 мг/кг, затем 10 мг/кг через 8-12 ч.

Для профилактики: с массой до 15 кг — 5 мг/кг, 15-19 кг — 1/4 таблетки, 20-30 кг — 1/2 таблетки, 31-45 кг — 3/4 таблетки, более 45 кг — 1 таблетка один раз в неделю по той же схеме, как у взрослых.

Форма выпуска

Таблетки по 0,25 г.

ПРИМАХИН

Спектр активности

Малярийные плазмодии:	тканевые формы P.vivax и P.ovale; умеренно активен против эритроцитарных форм P.vivax и гаметоцитов всех типов плазмодия, но это не имеет клинического значения.
Пневмоцисты.

Фармакокинетика

Биодоступность при приеме внутрь — 96%, не зависит от пищи. Распределяется во многие ткани и среды. Метаболизируется в печени. Около 60% препарата превращается в активный метаболит — карбоксипримахин, концентрация которого в организме может в 50 раз превышать уровень исходного вещества. Он усиливает и пролонгирует эффект примахина. Экскреция осуществляется почками. Т_1/2 примахина — 4-8 ч, активного метаболита — до 22-30 ч.

Нежелательные реакции

• Диспептические расстройства (чаще при приеме натощак).
• Гематотоксичность — гемолитическая анемия, метгемоглобинемия, лейкоцитоз, реже лейкопения или агранулоцитоз.

Показания

• Радикальное излечивание малярии, вызванной P.vivax и P.ovale (в сочетании с хлорохином).
• Профилактика хлорохинорезистентной малярии.
• Профилактика рецидивов малярии, вызванной P.vivax и P.ovale, у лиц, вернувшихся из эндемичных зон.
• Пневмоцистная пневмония (в сочетании с клиндамицином).

Дозировка

Взрослые

При малярии — три дозы по 2,5 мг/кг каждые 48 ч; для профилактики малярии — 30 мг/сут по традиционной схеме; для профилактики рецидивов — 15 мг/сут в течение 2-3 недель или 30-45 мг один раз в неделю в течение 8 недель, внутрь ( во время или после еды).

При пневмоцистной пневмонии — 30 мг/сут в течение 3 недель, внутрь.

Для профилактики малярии — 0,5 мг/кг/сут по традиционной схеме; для профилактики рецидивов — 0,3 мг/кг/сут (не более 15 мг) в течение 2-3 недель.

Формы выпуска

Таблетки по 0,003 г, 0,009 г и 0,015 г.

Адрес этой страницы: http://www.antibiotic.ru/books/mach/mac0501.shtml

Дата последнего изменения: 24.05.2004 18:56

Источник