Характеристика терапевтических доз лекарственных веществ

Принципы дозирования лекарств

Доза — это количество ЛС, вводимого в организм и вызывающего какой-либо фармакологический эффект.

Обычно дозы выражают в единицах массы, объема (граммы, миллилитры). В единицах действия (ЕД) дозируются некоторые лекарства биологического происхождения с непостоянной активностью (гормоны, антибиотики, гепарин и др.).

По времени введения :

По силе действия :

лечебная или терапевтическая (минимальная, средняя, высшая);

токсическая (минимальная, средняя, летальная).

Насыщающая доза — доза, с помощью которой удается создать в тканях необходимые концентрации ЛС (например, при лечении сердечными гликозидами).

Поддерживающая доза — доза, с помощью которой можно поддерживать плазменную и тканевую концентрацию ЛС, восполняя убыль препарата в процессе элиминации (например, дигитализиция).

Ударная доза — доза, позволяющая создать оптимальные концентрации препарата, необходимые для его конкуренции с определенным эндогенным субстратом (например, ударная доза сульфаниламидов, необходимая для конкуренции с парааминобензойной кислотой (ПАБК) за место в структуре молекулы фолиевой кислоты на этапе ее синтеза).Как правило, лекарства назначают в средних терапевтических дозах, которые у большинства больных оказывают оптимальный лечебный эффект без токсических проявлений. Обычно такая доза составляет 1/2 или 1/3 от максимальной терапевтической.

О безопасности лекарственного вещества судят по широте терапевтического действия или по терапевтическому индексу.

Диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической называют широтой терапевтического действия (ШТД). Чем больше широта терапевтического действия, тем безопаснее ЛС (рис. 16).

Рис. 16. Широта терапевтического действия

1 — минимальная терапевтическая доза, 2 — средняя терапевтическая доза,

3 — максимальная терапевтическая доза, 4 — минимальная токсическая доза

Терапевтический индекс (ТИ) — это отношение токсической дозы к средней терапевтической, определяемое по формуле :

,

где ТД₅₀ — доза, вызывающая отравление у 50% пациентов;

ЕД₅₀ — средняя терапевтическая доза, т. е. доза, которая вызывает лечебный эффект у 50% пациентов.

Чем больше ТИ, тем безопаснее ЛС. Для того, чтобы препарат был безопасен, его ТИ должен быть более 3.

У детей и людей старческого возраста дозирование ЛС имеет свои особенности, что связано с физиологическими отличиями этих групп.

Особенности детского организма :

несостоятельность метаболизирующей функции печени (поэтому лекарства более токсичны);

кожа и слизистые оболочки обильно васкуляризированы (поэтому ЛС всасываются лучше, чем у взрослых);

ГЭБ более проницаем (это создает сравнительно большие концентрации лекарств в мозге);

высокое содержание воды в тканях;

меньшее количество жировой ткани;

ЛС в меньшей степени связываются с белками плазмы (это может привести к токсическим реакциям, так как увеличивается свободная (активная) фракция);

снижена выделительная функция почек (это приводит к более длительному действию ЛС).

Таким образом, незавершенность развития организма новорожденных приводит к тому, что у них риск появления побочных эффектов на прием ЛС в существенной мере выше, чем у взрослых.

Ввиду наличия достаточно существенных различий в фармакодинамике и фармакокинетике ЛС у детей и взрослых простое пропорциональное возрасту уменьшение дозы взрослых при расчете дозы ЛС для ребенка недопустимо, т.к. может привести к непредсказуемым последствиям.

Дозу у детей рассчитывают на 1 килограмм массы тела, на год жизни, на площадь поверхности тела. Например :

Доза ребенка = Взрослая доза × масса ребенка/70 кг

Физиологические особенности людей старческого возраста :

нарушение метаболизма ЛС в печени в результате атрофических и дистрофических изменений;

низкое содержание воды в организме и большее содержание жировой ткани;

снижение белков в плазме (это ведет к увеличению свободной фракции ЛС);

прогрессивное снижение выделительной функции почек;

ЦНС и сердечно-сосудистая система более чувствительны к действию лекарственных веществ.

Учитывая неполноценный метаболизм лекарственных средств в печени и замедление экскреторной функции почек у пожилых людей, следует уменьшать начальные дозы препаратов до 1/2–2/3 от дозы, обычно рекомендуемой больным более молодого возраста.

Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.

Источник

17. Виды доз. Широта терапевтического действия, её значение. Терапевтический индекс. Понятие о лекарстве и яде.

Дозой называют количество вещества на один прием (разовая доза). Обозначают дозу в граммах или долях грамма.

Минимальные дозы, в которых лекарственные средства вызывают начальный биологический эффект, называют пороговыми, или минимальными, действующими дозами.

В практической медицине чаще всего используют средние терапевтические дозы, в которых препараты у подавляющего большинства больных оказывают необходимое фармакотерапевтическое действие. Если при их назначении эффект недостаточно выражен, дозу увеличивают до высшей терапевтической.

Кроме того, выделяют токсические дозы, в которых вещества вызывают опасные для организма токсические эффекты, и смертельные дозы.

В некоторых случаях указывается доза препарата на курс лечения (курсовая доза). Если возникает необходимость быстро создать высокую концентрацию лекарственного вещества в организме, то первая доза (ударная) превышает последующие.

Границы безопасности и эффективности лекарственного средства оценивают с помощью терапевтического индекса. При этом используется отношение летальной для 50% животных дозы (ЛД50) к эффективной у 50% лиц или животных дозе (ЭД50):

Чем больше это отношение к единице, тем больше опасность токсичности.

Препараты с высоким терапевтическим индексом безопасны в широком интервале доз, гораздо реже вызывают токсические эффекты. Препараты с низким терапевтическим индексом небезопасны. Доза таких лекарств должна быть тщательно рассчитана. Их сывороточная концентрация нуждается в мониторинге (определении концентрации вещества в крови) ввиду небольшого интервала между эффективной и летальной дозой.

Терапевтический интервал – диапазон между минимальной эффективной концентрацией лекарства в плазме и минимальной токсической концентрацией. Им определяется широта терапевтического воздействия – диапазон между средней (середина терапевтического диапазона) и максимальными терапевтическими дозами. Терапевтический интервал учитывает как связанную с белком, так и свободную фракции лекарственного средства.

Большинство лекарств назначается несколько раз в сутки, поэтому существует понятие «суточная доза». Выбор разовой и суточной дозы зависит от индивидуальных особенностей организма, пути введения препарата, состава пищи, одновременное введение других лекарственных препаратов.

От дозы лекарственного вещества зависит не только его активность, но и характер действия. Повышая количество введенного в организм лекарства, можно достигать не только количественного нарастания фармакологического эффекта, но и качественного его изменения.

Яд — вещество, приводящее в дозах, даже небольших относительно массы тела, к нарушению жизнедеятельности организма: к отравлению, интоксикации, заболеваниям и патологическим состояниям. Лекарственное вещество может становиться ядом. Это зависит от дозы, концентрации, длительности приема и путей введения.

18. Виды действия лекарств на организм (местное, резорбтивное, прямое, косвенное, рефлекторное, избирательное, общеклеточное, основное, побочное, токсическое, обратимое, необратимое, центральное, периферическое). Примеры.

Действие вещества, проявляющееся на месте его приложения, называют местным. Например, обволакивающие средства покрывают слизистую оболочку, препятствуя раздражению окончаний афферентных нервов. Однако истинно местное действие наблюдается очень редко, так как вещества могут либо частично всасываться, либо оказывать рефлекторное влияние.

Действие вещества, развивающееся после его всасывания и поступления в общий кровоток, а затем в ткани, называют резорбтивным. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного вещества и его способности проникать через биологические барьеры.

Рефлекторное действие. Некоторые ЛВ способны возбуждать окончания чувствительных нервов кожи, слизистых оболочек (экстерорецепторы) или хеморецепторы сосудов (интерорецепторы) и вызывать рефлекторные реакции со стороны органов, расположенных в удалении от места непосредственного контакта вещества с чувствительными рецепторами. Примером возбуждения экстерорецепторов кожи эфирным горчичным маслом является действие горчичников. Лобелин при внутривенном введении возбуждает хеморецепторы сосудов, что приводит к рефлекторной стимуляции дыхательного и сосудодвигательного центров.

Прямое (первичное) действие ЛВ на сердце, сосуды, кишечник и другие органы развивается при непосредственном воздействии на эти органы. Например, сердечные гликозиды вызывают кардиотонический эффект (усиление сокращений миокарда) вследствие их непосредственного влияния на кардиомиоциты. Вызываемое же сердечными гликозидами повышение диуреза у больных с сердечной недостаточностью обусловлено увеличением сердечного выброса и улучшением гемодинамики. Такое действие, при котором ЛВ изменяет функцию одних органов, воздействуя на другие органы, обозначают как косвенное (вторичное) действие.

Главное действие — действие для получения которого применяют ЛВ. Например, фенитоин обладает противосудорожными и антиаритмическими свойствами. У больного эпилепсией основное действие фенитоина противосудорожное, а у больного с сердечной аритмией, вызванной передозировкой сердечных гликозидов — антиаритмическое.

Все остальные (кроме основного) эффекты ЛВ, возникающие при его приёме в терапевтических дозах, расценивают как побочное действие.

Избирательное действие ЛВ направлено преимущественно на один орган или систему организма. Так, сердечные гликозиды обладают избирательным действием на миокард, окситоцин — на матку, снотворные средства — на ЦНС.

Преимущественное действие — действует на несколько органов или систем, но имеется определенное предпочтение одному из органов или тканей. Это наиболее часто встречающийся вариант действия лекарств. Слабая избирательность лекарств лежит в основе их побочных эффектов.

Общеклеточное действие — лекарственное вещество действует в равной степени на все органы и системы, на любую живую клетку. Препараты подобного действия назначаются, как правило, местно. Примером такого действия является прижигающий эффект солей тяжелых металлов, кислот.

Центральное действие развивается вследствие прямого влияния ЛВ на ЦНС. Центральное действие характерно для веществ, проникающих через ГЭБ. Для снотворных средств, антидепрессантов, анксиолитиков, средств для наркоза это основное действие. В то же время центральное действие может быть побочным (нежелательным). Так, многие антигистаминные средства вследствие центрального действия вызывают сонливость.

Периферическое действие обусловлено влиянием ЛВ на периферический отдел нервной системы или на органы и ткани. Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) расслабляют скелетные мышцы, блокируя передачу возбуждения в нервно-мышечных синапсах, некоторые периферические вазодилататоры расширяют кровеносные сосуды, действуя непосредственно на гладкомышечные клетки. Для веществ с основным центральным действием периферические эффекты обычно побочные. Например, антипсихотическое средство хлорпромазин вызывает расширение сосудов и снижение АД (нежелательное действие), блокируя периферические α-адренорецепторы.

Обратимое действие — следствие обратимого связывания ЛВ с «мишенями» (рецепторами, ферментами). Действие такого вещества можно прекратить путём его вытеснения из связи c «мишенью» другим ЛВ.

Необратимое действие возникает, как правило, в результате прочного (ковалентного) связывания ЛВ с «мишенями». Например, ацетилсалициловая кислота необратимо блокирует циклооксигеназу, поэтому действие препарата прекращается лишь после синтеза нового фермента.

Источник

Понятие о дозе лекарственных средств

Слово «доза» происходит от гр. dosis — порция, прием. Под дозой обычно понимают количество лекарственного препарата, вво­димого в организм.

Высшую дозу, допустимую на один прием, называют разовой или одноразовой (dosis pro dosi), а на прием на протяжении суток — высшей суточной дозой (dosis pro die).

От величины дозы зависит концентрация лекарственного вещества в организме, а значит, и интенсивность фармакологической реакции. Самую маленькую дозу, способную вызвать фармакологическую ре­акцию, называют минимально действующей (пороговой) дозой.

Высшую дозу, при применении которой наблюдаются патологи­ческие явления, называют токсической дозой (dosis toxica).

Минимальную дозу лекарственного средства, вызывающую смер­тельный исход, называют смертельной (летальной) дозой (dosis letalis).

Таким образом, одно и то же вещество, в зависимости от того, в ка­кой дозе оно введено, может быть и лекарственным средством, и ядом.

Следует иметь в виду, что в лечебной практике могут быть ис­пользованы лишь те дозы лекарственного средства, которые нахо­дятся в диапазоне между минимально действующей и токсической дозами. Этот диапазон называют широтой терапевтического действия.

Поскольку минимальные токсические дозы не могут быть уста­новлены на человеке, возникла необходимость определить носящие условный характер высшие дозы, которые всегда ниже (в целях бе­зопасности) минимальных токсических доз.

Дозы лекарственных средств, превышающие минимально действу­ющую дозу и не вызывающие патологических отклонений в организ­ме, называют лечебными, или терапевтическими, дозами. Лечебные дозы, в свою очередь, делят на средние и высшие (максимальные).

В своей практической деятельности врачи пользуются дозами в пределах между минимальной действующей и высшей. Все дозы, находящиеся в этом диапазоне, называются средними терапевти­ческими дозами, которые обычно составляют 1/2 — 1/3 максималь­ной (высшей) дозы. Она обычно содержится в единице дозированной лекарственной формы (таблетка, ампула, капсула) и широко приме­няется в лечебной практике.

Для ядовитых и сильнодействующих средств устанавливаются высшие (максимальные) терапевтические дозы для разового и суточ­ного приема для взрослых и отдельно для детей, а также однократ­ные дозы для животных. Эти дозы приводятся в государственной и международной фармакопеях в специальных таблицах. Кроме того, высшие разовые и суточные дозы ядовитых и сильнодействующих ле­карственных веществ указывают в фармакопейных статьях на лекар­ственные средства (с 2001 г. — АНД). Способ применения и дозы приводятся также в инструкции по медицинскому применению ле­карственного препарата. Иногда в тяжелых случаях заболевания или отравления, когда чувствительность организма изменена, врач при­меняет дозы, превышающие максимальные. Например, при отрав­лении барбитуратами превышают высшие терапевтические дозы стрихнина нитрата и других аналептиков (вещества, возбуждающие центральную нервную систему).

Дозу лекарственного средства назначает врач в зависимости от характера заболевания, возраста, пола и других причин. При этом учитывается, что одно и то же лекарственное вещество может при­меняться в сильно различающихся между собой дозах. Например, дибазол для лечения полиомиелитов и полиневритов применяется в дозе 0,005 г один раз в день, а для лечения гипертонической болезни и стенокардии — в дозе 0,02 г 2—3 раза в день. В широком диапазо­не терапевтических доз применяются бромиды.

Кроме указанных доз, на практике пользуются так называемы­ми ударными дозами, когда начальная доза значительно выше дру­гих, последующих. Эти дозы широко практикуются при лечении острых инфекционных заболеваний, чаще всего антибиотиками, сульфаниламидными препаратами и др. С помощью ударных доз удается создать в крови и тканях высокую концентрацию лекар­ственного вещества, необходимую для получения быстрого и на­дежного лечебного эффекта.

Для веществ, способных при длительном лечении вызывать токси­ческие явления, устанавливаются курсовые дозы, под которыми пони­мается общее количество данного лекарственного вещества, которое разрешается вводить в течение курса лечения. Пользуются также дроб­ными дозами, когда одноразовую дозу принимают в несколько при­емов. В эксперименте дозы рассчитывают на 1 кг массы тела. Высшие (разовые и суточные) дозы ядовитых и сильнодействующих лекарствен­ных веществ принимаются как отправные. Исходя из этих доз врач учитывает, кроме того, особенности индивидуальных реакций на ле­карственное вещество, зависящих от возраста и других причин.

Реакция детского организма на лекарственные вещества отлича­ется от реакции взрослых. Вследствие этого высшие дозы для детей должны быть меньшими, чем для взрослых, и дифференцированными в зависимости от возраста ребенка. Раньше отечественные фармако­пеи ограничивались помещением только шкалы, по которой высшие дозы уменьшались в такой последовательности:

для молодых людей до 18 лет — 3/4 дозы для взрослых;

для подростков 14 лет — 1/2 дозы для взрослых;

для детей 7 лет — 1/3 дозы для взрослых;

для детей 6 лет — 1/4 дозы для взрослых;

для детей 4 лет — 1/6 дозы для взрослых;

для детей 2 лет — 1/8 дозы для взрослых;

для детей 1 года — 1/12 дозы для взрослых;

для детей до 1 года — 1/24—1/12 дозы для взрослых.

При дозировке лекарственных веществ детям возникают опреде­ленные трудности из-за разности массы тела, а также возрастной вариабельности в чувствительности. С учетом этого составляют таб­лицу доз для детей по возрастам или на 1 кг массы тела. Имеется ряд формул для расчета дозы для детей, например:

Доза взрослого • Масса ребенка, кг

Таблица «Высших разовых и суточных доз ядовитых и сильно­действующих лекарственных средств для детей» (см. ГФ X, с. 1037) имеет существенную особенность, заключающуюся в том, что в ней указаны лекарственные средства, которые запрещается применять для лечения детей грудного возраста.

Больным старше 60 лет дозы лекарственных средств уменьшают­ся на 1/2—1/3 дозы взрослого. Это связано с тем, что в стареющем организме процессы разрушения лекарственных веществ замедлены, поэтому в крови создается лечебная концентрация веществ и при вве­дении их сниженной дозы.

Источник