Характеристика лекарственного препарата цилостазол

Цилостазол

Фармакологическое действие

Цилостазол — антиагрегантное средство. Основным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа (ФТЭ-3) и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в различных органах и тканях.

В экспериментальных и небольших клинических исследованиях установлено, что цилостазолобладает вазодилатирующим действием. Цилостазол ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток человека и крыс в условиях in vitro.

В экспериментальных и клинических исследованиях в условиях in vivo и ex vivo установлено, что цилостазол увеличивает содержание цАМФ в тромбоцитах и вызывает обратимое антиагрегантное действие. Кроме того, цилостазол блокирует высвобождение тромбоцитами человека тромбоцитарного ростового фактора и тромбоцитарного фактора 4 (PF-4). Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при проведении экспериментальных и клинических исследований, были снижение сывороточной концентрации триглицеридов и повышение концентрации холестерина в составе липопротеидов высокой плотности (ЛВП). В клиническом исследовании приём цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 12 недель по сравнению с плацебо снижал содержание в крови триглицеридов в среднем на 0,33 ммоль/л (на 15 %) и увеличивал содержание в крови холестерина ЛВП в среднем на 0,10 ммоль/л (на 10 %).

Цилостазол обладает положительным инотропным действием. В экспериментальных исследованиях цилостазол оказывал видоспецифическое повреждающее воздействие на сердечно-сосудистую систему.

Эффективность цилостазола у пациентов с перемежающей хромотой была подтверждена в 9 плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что терапия цилостазолом в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 24 недель примерно вдвое увеличивает максимальное проходимое расстояние (с 60,4 м до 129,1 м; среднее абсолютное увеличение максимального проходимого расстояния составляет 42 метра) и расстояние, проходимое до появления боли (с 47,3 м до 93,6 м). Эффективность препарата у пациентов с сахарным диабетом оказалась ниже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. В проспективном двойном слепом клиническом исследовании было установлено, что цилостазол не увеличивает смертность пациентов с перемежающей хромотой.

Фармакокинетика

Всасывание

У пациентов с окклюзионными заболеваниями периферических артерий при регулярном приёме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки равновесная концентрация препарата в крови достигается через 4 дня.

Максимальная концентрация (C_max) цилостазола и его основных метаболитов возрастает менее чем пропорционально увеличению дозы. При этом величина AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») цилостазола и его основных метаболитов возрастает примерно пропорционально увеличению дозы.

Распределение и биотрансформация

Цилостазол на 95–98 % связывается с белками крови, в основном с альбумином. Цилостазол метаболизируется в печени в основном под действием изофермента CYP3A4, в меньшей степени — изоферментом CYP2C19, и в ещё меньшей степени — изоферментом CYP1A2. Цилостазол не является индуктором печёночных микросомальных ферментов перекисного окисления.

Концентрация в плазме дегидроцилостазола и 4′-транс-гидроксицилостазола (оценённая на основании AUC) составляет соответственно приблизительно 41 % и приблизительно 12 % от концентрации неизмененного цилостазола. Дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол связываются с белками крови соответственно на 97,4 % и на 66 %.

Элиминация

Цилостазол выводится из организма преимущественно почками (74 %), оставшийся препарат выводится через кишечник. В моче неизменённый цилостазол практически не определяется. Менее 2 % принятой дозы препарата выводится почками в форме дегидроцилостазола. Примерно 30 % принятой дозы выводится почками в форме 4’-транс-гидроксицилостазола. Оставшийся препарат выводится в форме разнообразных метаболитов, каждый из которых составляет не более 5 % от принятой дозы.

Период полувыведения цилостазола составляет 10, 5 часов. Два основных метаболита, дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, имеют похожие периоды полувыведения.

Особые группы пациентов

В исследованиях с участием здоровых добровольцев в возрасте 50-80 лет установлено, что возраст и пол не оказывают существенного влияния на фармакокинетику цилостазола.

Почечная недостаточность

Установлено, что у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола на 27 % выше, а показатели C_max и AUC неизменённого цилостазола — соответственно на 29 % и 39 % ниже, чем у лиц с нормальной почечной функцией.

Показатели C_max и AUC дегидроцилостазола у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью соответственно на 41 % и 47 % ниже, чем пациентов с нормальной функцией почек. При этом показатели C_max и AUC 4′-транс-гидроксицилостазола (основной экскретируемый почками метаболит) у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью увеличиваются соответственно на 173 % и на 209 % по сравнению с пациентами без нарушения функции почек. Применение цилостазола противопоказано у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (клиренс креатинина ≤25 мл/мин).

Печёночная недостаточность

У пациентов с умеренной печёночной недостаточностью, C_max в плазме крови и AUC увеличивались на 25 и 10 %, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью, пик концентрации в плазме и AUC увеличивались на 50 и 16 %, соответственно, по сравнению со здоровыми людьми. Данные о применении цилостазола у пациентов с умеренной и тяжёлой печёночной недостаточностью отсутствуют. Поскольку цилостазол в значительной степени метаболизируется печёночными ферментами микросомального окисления, применение противопоказано у пациентов с умеренной или тяжёлой печёночной недостаточностью.

Показания

Симптоматическое лечение перемежающейся хромоты.

Цилостазол применяется для увеличения максимального расстояния и расстояния, проходимого без боли, у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых нет болей в покое и отсутствуют признаки некроза периферических тканей (хроническая ишемия нижних конечностей II степени по классификации Фонтейна).

Цилостазол предназначен для применения в качестве терапии второго ряда у пациентов с перемежающейся хромотой, у которых изменение образа жизни (включающие прекращение курения и [проводимые под наблюдением специалиста] программы физической реабилитации) и другие надлежащие вмешательства оказались недостаточными для уменьшения симптомов перемежающейся хромоты.

Противопоказания

• Гиперчувствительность к цилостазолу;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤25 мл/мин);
• умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность;
• хроническая сердечная недостаточность;
• предрасположенность к кровотечениям (например, язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно (в течение последних 6 месяцев) перенесённый геморрагический инсульт, пролиферативная диабетическая ретинопатия, плохо контролируемая артериальная гипертензия);
• желудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков или политопная желудочковая экстрасистолия в анамнезе (вне зависимости от наличия или отсутствия адекватной антиаритмической терапии);
• удлинённый интервал QT на ЭКГ;
• тяжёлая тахиаритмия в анамнезе;
• нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев;
• инвазивное вмешательство на коронарных артериях в течение последних 6 месяцев;
• одновременный приём двух или более антиагрегантных или антикоагулянтных лекарственных средств (например, ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела, гепарина, варфарина, аценокумарола, дабигатрана, ривароксабана или апиксабана);
• одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 или CYP2C19 (например, циметидина, дилтиазема, эритромицина, кетоконазола, лансопразола, омепразола и ингибиторов протеазы ВИЧ-1);
• беременность;
• лактация;
• возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).

С осторожностью

• Печёночная недостаточность лёгкой степени тяжести;
• хроническая ишемическая болезнь сердца (в частности, стабильная стенокардия напряжения);
• предсердная или желудочковая экстрасистолия, фибрилляции и трепетание предсердий;
• сахарный диабет;
• одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих артериальное давление;
• одновременное применение лекарственных препаратов, снижающих свёртываемость крови;
• одновременное применение субстратов CYP3A4 или CYP2C19 (например, цизаприда, мидазолама, нифедипина, верапамила);
• пожилой возраст.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Данные о применении цилостазола у беременных отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол обладает репродуктивной токсичностью. Применение цилостазола во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

В экспериментальных исследованиях на животных установлено, что цилостазол проникает в грудное молоко. Неизвестно, проникает ли цилостазол в грудное молоко у человека. В связи с возможным неблагоприятным воздействием на новорождённого, применение цилостазола в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

В экспериментальных исследованиях установлено, что цилостазол не оказывал неблагоприятного влияния на фертильность лабораторных животных.

Способ применения и дозы

Начальная доза: 100 мг 2 раза в сутки. Принимают натощак, за 30 минут или через 2 часа до или после завтрака, или ужина. Приём препарата во время еды может повышать его максимальную концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций.

Продолжительность лечения — от 16 до 24 недель.

Первые улучшения могут наступить только через 4 –12 недель.

Побочные действия

Наиболее часто сообщаемыми побочными эффектами в клинических исследованиях были головная боль (>30 %), диарея и Стула (>15 % каждый). Эти побочные эффекты были лёгкой и умеренной степени интенсивности.

Нежелательные реакции по частоте возникновения были классифицированы следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и риск не исключается )

Поделиться этой страницей

Подробнее по теме

Ознакомьтесь с дополнительной информацией о действующем веществе Цилостазол:

Источник

Круровит® (50 мг)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Таблетки, 50 мг, 100 мг

Состав

Одна таблетка содержит

активное вещество — цилостазола 50 мг или 100 мг,

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, крахмал кукурузный, кальция кармеллоза, гипромеллоза 2910, магния стеарат

Описание

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы «Е» на одной стороне и номера «601» на другой стороне, без или почти без запаха (для дозировки 50 мг).

Таблетки белого или почти белого цвета, круглые, плоские, с фаской, с гравировкой стилизованной буквы «Е» и номера «602» на одной стороне, без или почти без запаха (для дозировки 100 мг).

Фармакотерапевтическая группа

Антикоагулянты, ингибиторы агрегации тромбоцитов (исключая гепарин).

Код АТХ B01AC23

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Значение Cmax цилостазола и его основных циркулирующих метаболитов увеличивается менее пропорционально повышению дозы. Тем не менее значение AUC цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозе. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 часов. Препарат имеет два основных метаболита – дигидро-цилостазол и 4′-транс-гидрокси-цилостазол, которые имеют примерно одинаковые периоды полувыведения. Дигидро-метаболит имеет в 4-7 раз более высокую антитромботическую активность чем исходное соединение, а 4′-транс-гидроксиметаболит в 5 раз менее активен, чем исходное соединение. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью AUC) дигидро-метаболита и 4`-транс-гидроксиметаболита составляют примерно 41% и 12% концентрации цилостазола соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно путем метаболизма и последующей экскреции метаболитов с мочой. Основными изоферментами, участвующими в метаболизме препарата, являются ферменты цитохрома Р-450, а именно CYP3A4, в меньшей степени CYP2C19 и в еще меньшей степени CYP1A2.

Основной путь выведения — с мочой (74%), остальные количества выводится с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выводятся с мочой и менее 2% дозы выводятся в виде дигидро-метаболита. Приблизительно 30% дозы выводятся с мочой в виде 4′-транс-гидроксиметаболита. Остальное количество выводится из организма в виде метаболитов, ни один из которых не превышает 5% от общего выводимого из организма количества.

Цилостазол на 95-98% связывается с белками, преимущественно с альбумином.

Дигидро-метаболит и 4′-транс-гидроксиметаболит связываются с белками на 97,4% и 66% соответственно.

Данных о том, что цилостазол индуцирует активность микросомальных ферментов печени, не имеется.

Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов существенно не зависит от возраста или пола у здоровых пациентов 50-80 лет.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек свободная фракция цилостазола была на 27% выше, а значения Cmax и AUC были на 29% и 39% соответственно ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. Значения Cmax и AUC дигидро-метаболита были соответственно на 41% и 47% ниже у пациентов с тяжелым нарушением функции почек по сравнению с лицами с нормальной функцией почек. Значения Cmax и AUC 4′-транс-гидрокси-цилостазола были на 173% и 209% выше у пациентов с тяжелым нарушением функции почек. Препарат не следует назначать пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Данные по пациентам с умеренным и тяжелым нарушением функции печени отсутствуют, поэтому, учитывая, что цилостазол активно метаболизируется печеночными ферментами, препарат не следует применять у таких пациентов.

Фармакодинамика

Цилостазол является ингибитором агрегации тромбоцитов. Цилостазол улучшает способность переносить физические нагрузки, которую оценивают по абсолютной дистанции при перемежающейся хромоте (или максимальной дистанции ходьбы — МДХ) и по начальной дистанции при перемежающейся хромоте (или безболезненной дистанции ходьбы — БДХ) в тестировании на беговой дорожке. После 24 недель лечения среднее увеличение расстояния МХД при приеме цилостазола в дозировке 100 мг два раза в сутки в среднем составляло от 60,4 до 129,1 метров, в то время как среднее увеличение расстояния БДХ составляло от 47,3 до 93,6 метров.

По результатам исследований при различных нагрузках, при приеме цилостазола 100 мг два раза в сутки было установлено значительное абсолютное улучшение на 42 метра МДХ по сравнению с плацебо. Это соответствует относительному улучшению на 100% по сравнению с плацебо. Этот эффект был менее выраженным у пациентов с сахарным диабетом, по сравнению с лицами, не страдающих диабетом. Цилостазол оказывает сосудорасширяющий эффект, что было подтверждено измерением кровотока нижних конечностей с помощью тензометрической плетизмографии.

Цилостазол также подавляет пролиферацию клеток гладкой мускулатуры у и ингибирует реакцию высвобождения тромбоцитами тромбоцитарного фактора роста и PF-4 в тромбоцитах. Исследования показали, что цилостазол вызывает необратимое ингибирование агрегации тромбоцитов. Ингибирующее действие проявляется в отношении ряда агрегантов (включая арахидоновую кислоту, коллаген, АДФ и адреналин); данное действие сохраняется до 12 часов, а после прекращения приема цилостазола восстановление агрегации происходило в течение 48-96 часов, без ответного эффекта резкой гиперагрегации. У пациентов, принимающих цилостазол, была установлена оценка влияния препарата на циркулирующие липиды плазмы. Через 12 недель лечения цилостазол в дозировке 100 мг два раза в сутки приводил к снижению уровня триглицеридов (ТГ) на 0,33 ммоль/л (15%) и к увеличению уровня холестерина ЛПВП (Хс-ЛПВП) на 0,10 ммоль/л (10%) по сравнению с плацебо.

Показания к применению

— увеличение продолжительности безболезненной ходьбы (БДХ) у пациентов с перемежающейся хромотой, не испытывающих боли в состоянии покоя и не имеющих признаков некроза периферических тканей (болезни периферических артерий II стадии по Фонтейну)

— в качестве терапии второй линии у пациентов, у которых изменение образа жизни (включая отказ от курения и [контролируемые] программы физических упражнений) и другие соответствующие вмешательства не привели к достаточному улучшению симптомов перемежающейся хромоты

Способ применения и дозы

Круровит следует принимать за 30 минут до приема пищи утром и вечером. Прием цилостазола во время еды может повышать максимальную концентрацию (Cmax) цилостазола в плазме крови, что может увеличивать риск побочных эффектов.

Рекомендуемая доза цилостазола составляет 100 мг 2 раза в сутки.

Терапию Круровитом должны назначать врачи, имеющие опыт лечения перемежающейся хромоты.

Врач должен повторно обследовать пациента после 3 месяцев лечения с целью отмены Круровита в случае отсутствия необходимого эффекта или улучшения симптомов.

Пациентам, получающим Круровит, следует придерживаться изменений в образе жизни (отказ от курения и физические упражнения) и продолжать фармакологические вмешательства (например, прием липид-понижающих антитромбоцитарных средств), чтобы уменьшить риск развития сердечно-сосудистых явлений. Цилостазол не заменяет данные виды лечения.

Снижение дозы до 50 мг два раза в сутки рекомендуется для пациентов, принимающих лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4, например, некоторые макролидные препараты, противогрибковые средства из группы азолов, ингибиторы протеазы или лекарственные средства, которые являются мощными ингибиторами CYP2C19, например, омепразол.

Пациенты пожилого возраста

Нет необходимости в коррекции дозы для этой категории пациентов.

Дети и подростки

Препарат не рекомендуется назначать детям из-за отсутствия данных относительно безопасности и эффективности применения.

Нарушение функции почек

Коррекции дозы у пациентов с клиренсом креатинина > 25 мл/мин не требуется. Препарат противопоказан пациентам с клиренсом креатинина ≤ 25 мл/мин.

Нарушение функции печени

Коррекции дозы у пациентов с легкими формами заболеваний печени не требуется. Данные по пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Поскольку цилостазол активно метаболизируется печеночными ферментами, он противопоказан пациентам с умеренным или тяжелым нарушением функции печени.

Побочные действия

-диарея, нарушения стула

Часто (от> 1/100 до 1/1 000 до 1/10 000 до

Источник