Характеристика лекарственного препарата ривароксабан

РИВАРОКСАБАН (RIVAROXABAN) ОПИСАНИЕ

Фармакологическое действие

Селективный прямой ингибитор фактора Ха для приема внутрь. Активация фактора Х с образованием фактора Ха через собственные и внешние пути играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и характеризуется высокой корреляцией с концентрацией в плазме крови при анализе с помощью комплекта Neoplastin (при использовании других реактивов результаты будут отличаться).

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат Heptest, однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Фармакокинетика

После приема внутрь ривароксабан быстро всасывается, абсолютная биодоступность высокая и составляет 80–100%. C max в плазме достигается через 2-4 ч. Прием пищи не влияет на AUC и C max ривароксабана.
Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (коэффициент вариабельности) составляет 30-40%, за исключением дня проведения и следующего дня после операции, когда изменчивость является высокой (70%).

Связывание с белками плазмы, преимущественно с альбумином, составляет 92–95%. V d составляет около 50 л.
Ривароксабан выводится преимущественно в форме метаболитов (приблизительно 2/3 дозы), причем половина из них выводится почками, а другая половина – с калом. 1/3 применяемой дозы подвергается прямой экскреции почками в виде неизмененного вещества, как полагают, преимущественно путем активной почечной секреции. Метаболизм ривароксабана происходит при участии изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также ферменты, независимых от системы цитохрома Р450. Основными участником биотрансформации является морфолиновая группа, подвергающаяся окислительному разложению, и амидные группы, подвергающиеся гидролизу.

По данным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков Р-gp (Р-гликопротеина) и BCR-P (белка резистентности к раку молочной железы). Неизмененный ривароксабан является наиболее значимым соединением в плазме крови человека, активные циркулирующие метаболиты в плазме крови не выявлены. Системный клиренс ривароксабана составляет около 10 л/ч. Конечный T 1/2 у пациентов молодого возраста составляет 5-9, у пациентов пожилого возраста — 11-13 ч.

У пациентов пожилого возраста концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у пациентов молодого возраста, среднее значение AUC приблизительно в 1.5 раза превышает соответствующие значения у пациентов молодого возраста, в основном вследствие сниженного общего и почечного клиренса.

У пациентов лиц с легким (КК ≤80–50 мл/мин), среднетяжелым (КК ≤50–30 мл/мин) или тяжелым (КК ≤30–15 мл/мин) нарушением функции почек значения AUC были в 1.4, 1.5 и 1.6 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Соответствующее повышение фармакодинамического эффекта было более выраженным.

Показания активного вещества РИВАРОКСАБАН

Для приема внутрь в разовой дозе 2.5 мг в составе комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиклопидином или клопидогрелом: профилактика атеротромбоза у взрослых пациентов, перенесших острый коронарный синдром с повышением сердечных биомаркеров.

Для приема внутрь в разовой дозе 10 мг: профилактика венозной тромбоэмболии у взрослых пациентов, перенесших операции на коленном и тазобедренном суставах.

Для приема внутрь в разовой дозе 15-20 мг: профилактика инсульта и системной эмболии у взрослых с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения с одним или несколькими факторами риска, такими как застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, возраст 75 лет и старше, сахарный диабет, перенесенный инсульт и транзиторная ишемическая атака.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
I20.0	Нестабильная стенокардия
I26	Легочная эмболия
I48	Фибрилляция и трепетание предсердий
I63	Инфаркт мозга
I74	Эмболия и тромбоз артерий
I82	Эмболия и тромбоз других вен

Режим дозирования

Индивидуальный, в зависимости от показаний.

Следует соблюдать соответствие используемой лекарственной формы показаниям к применению.

Побочное действие

Учитывая фармакологический механизм действия, применение ривароксабана может сопровождаться повышенным риском скрытого или явного кровотечения из любого органа или ткани, что может приводить к постгеморрагической анемии. Признаки, симптомы и степень тяжести (включая возможность летального исхода) будут отличаться в зависимости от локализации и степени тяжести или продолжительности кровотечения. Риск кровотечений может повышаться в определенных групп пациентов, например пациентов с неконтролируемой тяжелой АГ и/или у пациентов, принимающих препараты, оказывающие влияние на гемостаз. Геморрагические осложнения могут проявляться слабостью, астенией, бледностью, головокружением, головной болью или отеком неясной этиологии. Поэтому при оценке состояния пациента, получающего антикоагулянты, необходимо оценить вероятность возникновения кровотечения.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы : часто — анемия; иногда — тромбоцитемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы : часто — послепроцедурные кровоизлияния (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны; иногда — тахикардия, артериальная гипотензия (включая гипотензию при проведении процедур), кровоизлияние (включая гематомы и редкие случаи кровоизлияний в мышцы), желудочно-кишечные геморрагии (включая геметемезис, кровоточивость десен, кровотечение из прямой кишки, гематурию, кровянистые выделения из половых путей, носовые кровотечения).

Со стороны пищеварительной системы : часто — тошнота; редко — запор, диарея, боль в области брюшной полости, чувство дискомфорта в желудке, диспептические явления, сухость во рту, рвота; редко — нарушение функции печени.

Прочие: иногда — локализованный или периферический отек, утомляемость, слабость, астения, лихорадка.

Аллергические реакции : иногда — крапивница (включая случаи генерализованной крапивницы); редко — аллергический дерматит.

Со стороны ЦНС : иногда — головокружение, головная боль, синкопальные состояния.

Со стороны костно-мышечной системы : иногда — боль в конечностях.

Дерматологические реакции : иногда — зуд (включая случаи генерализованного зуда), высыпания на коже.

Со стороны мочевыделительной системы : иногда — почечная недостаточность (повышение в крови уровня креатинина, мочевины).

Со стороны лабораторных исследований : часто — повышение уровня ЛДГ, повышение уровня ААТ и ААТ; иногда — повышение уровней липазы, амилазы, билирубина крови, уровня ЩФ; редко — повышение уровня конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении печеночных трансаминаз или без него).

Противопоказания к применению

Клинически значимое активное кровотечение (например, внутричерепное, желудочно-кишечное); заболевания печени, сопровождающиеся коагулопатией, повышающей риск клинически значимого кровотечения; беременность; повышенная чувствительность к ривароксабану.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).

C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.

Особые указания

Не рекомендуется применение ривароксабана у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК ≤15 мл/мин).

C осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК 30–49 мл/мин), получающих сопутствующую терапию препаратами, которые способны вызывать повышение концентрации ривароксабана в плазме крови, а также у пациентов с КК ≤15-30 мл/мин. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени концентрация ривароксабана в плазме крови может быть существенно повышена, что может привести к повышенному риску кровотечения.

Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени с повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующую системную терапию противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами ВИЧ-протеазы, после начала лечения должны находиться под строгим наблюдением с целью своевременного выявления геморрагических осложнений. Такой контроль может включать регулярное физикальное обследование пациента, тщательное наблюдение за отделяемым из дренажа хирургической раны и периодическое определение уровня гемоглобина.

С осторожностью следует применять ривароксабан при лечении пациентов с повышенным риском кровотечения, в т.ч. если имеются врожденные или приобретенные заболевания, приводящие к кровотечениям; неконтролируемая АГ тяжелой степени; пептическая язва ЖКТ в фазе обострения; недавно перенесенная пептическая язва ЖКТ; сосудистая ретинопатия; недавно перенесенное внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние; интраспинальная или интрацеребральная сосудистая патология; недавно перенесенное нейрохирургическое (операция на головном, спинном мозге) или офтальмологическое вмешательство.

Необходима осторожность при назначении ривароксабана пациентам, получающим лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, например НПВС, ингибиторы агрегации тромбоцитов или другие антитромботические средства.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении ривароксабана и сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и P-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса и таким образом значительно увеличить AUC ривароксабана.

Сочетанное применение ривароксабана и противогрибкового препарата азолового ряда кетоконазола (400 мг 1 раз/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.6-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.7-кратному повышению средней C max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата.

При одновременном применении ривароксабана и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (600 мг 2 раза/сут), являющегося сильным ингибитором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к 2.5-кратному увеличению средней равновесной AUC ривароксабана и 1.6-кратному повышению средней C max ривароксабана, что сопровождается значительным усилением фармакодинамических эффектов препарата. В связи с этим необходимо с осторожностью применять ривароксабан при лечении пациентов, одновременно получающих системные азоловые противогрибковые препараты или ингибиторы ВИЧ-протеазы.

Кларитромицин (500 мг 2 раза/сут), являющийся мощным ингибитором CYP3A4 и средней интенсивности ингибитором P-гликопротеина, вызывал 1.5-кратное увеличение средних значений AUC и 1.4-кратное повышение C max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C max колеблется в пределах нормы и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза/сут), умеренно ингибирующий изофермент CYP3A4 и P-гликопротеин, вызывал 1.3-кратное увеличение средних равновесных значений AUC и C max ривароксабана. Это увеличение AUC и повышение C max колеблется в пределах нормы и считается клинически значимым.

Одновременное назначение ривароксабана и рифампицина, являющегося сильнодействующим индуктором CYP3A4 и P-гликопротеина, приводило к приблизительно 50% уменьшению средней AUC ривароксабана и параллельному снижению его фармакодинамических эффектов. Сочетанное применение ривароксабана с другими сильнодействующими индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме крови. Снижение концентрации ривароксабана в плазме крови считается клинически незначимым.

После комбинированного применения эноксапарина (в однократной дозе 40 мг) и ривароксабана (в однократной дозе 10 мг) наблюдался аддитивный эффект относительно активности антифактора Ха, что не сопровождается дополнительными эффектами относительно показателей свертывания крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин не изменял фармакокинетику ривароксабана.

Не выявлено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном и клопидогрелом (ударная доза 300 мг со следующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов выявлено клинически значимое увеличение времени кровотечения, которое не коррелировало с агрегацией тромбоцитов и уровнем Р-селектина или GPIIb/IIIa-рецептора.

После одновременного назначения ривароксабана и 500 мг напроксена клинически релевантного удлинения времени кровотечения не наблюдалось. Однако у отдельных лиц возможен более выраженный фармакодинамический ответ.

Источник

Ривароксабан Лекас — инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое наименование:

Международное непатентованное или группировочное наименование:

Лекарственная форма:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Состав:

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество: ривароксабан 15 мг или 20 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая силицированная (Просолв SMCC) (в том числе: целлюлоза микрокристаллическая 75,26 мг или 100,35 мг, кремния диоксид коллоидный 1,54 мг или 2,05 мг) 76,80 мг или 102,40 мг, лактозы моногидрат 50,00 мг или 66,66 мг, повидон К-30 3,2 мг или 4,27 мг, карбоксиметилкрахмал натрия (натрия крахмал гликолят, примогель) 3,0 мг или 4,0 мг, натрия лаурилсульфат 0,5 мг или 0,67 мг, магния стеарат 1,5 мг или 2,0 мг.

Пленочная оболочка: гипромеллоза 4,2 мг или 5,6 мг, макрогол (полиэтиленгликоль) 1,2 мг или 1,6 мг, тальк 1,26 мг или 1,68 мг, титана диоксид 0,84 мг или 1,12 мг.

Описание:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, круглые, двояковыпуклой формы. На поперечном разрезе ядра таблеток имеют белый или почти белый цвет.

Фармакотерапевтическая группа:

прямые ингибиторы фактора Ха.

Код ATX:

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Ривароксабан – высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде.

Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем.

У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на протромбиновое время и хорошо коррелирует с концентрациями в плазме (r=0,98), если для анализа используется набор Neoplastin. При использовании других реактивов результаты будут отличаться. Протромбиновое время следует измерять в секундах, поскольку МНО (международное нормализованное отношение) откалибровано и сертифицировано для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов.

У пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения, принимающих ривароксабан для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 1-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 14 до 40 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день, и от 10 до 50 секунд у пациентов со средней степенью нарушения функции почек, принимающих 15 мг один раз в день.

У пациентов, получающих ривароксабан для лечения и профилактики рецидивов тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), 5/95-процентили для протромбинового времени (Neoplastin) через 2-4 часа после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 17 до 32 секунд у пациентов, принимающих 15 мг два раза в день, и от 15 до 30 секунд у пациентов, принимающих 20 мг один раз в день.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и результат HepTest ® ; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана.

Также если для этого есть клиническое обоснование, концентрация ривароксабана может быть измерена при помощи калиброванного количественного анти-фактора Ха теста.

В период лечения ривароксабаном проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинение интервала QT электрокардиограммы под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность

Ривароксабан быстро всасывается; максимальная концентрация (С_max) достигается через 2-4 часа после приема таблетки.

Абсолютная биодоступность ривароксабана после приема дозы 10 мг высокая (80-100%) независимо от приема пищи. При приеме ривароксабана в дозе 10 мг с пищей не отмечено изменения AUC (площадь под кривой «концентрация-время») и С_max.

В связи со сниженной степенью всасывания, при приеме ривароксабана 20 мг натощак наблюдалась биодоступность 66%. При приеме ривароксабана 20 мг во время еды отмечалось увеличение средней AUC на 39% по сравнению с приемом натощак, показывая практически полное всасывание и высокую биодоступность. Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС 15 мг, 20 мг следует принимать во время еды.

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной индивидуальной изменчивостью; индивидуальная изменчивость (вариационный коэффициент) составляет от 30 до 40%.

Всасывание ривароксабана зависит от места высвобождения в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). Снижение в 29% и 56% в AUC и С_max соответственно, в сравнении с приемом целой таблетки, наблюдалось при введении гранулята ривароксабана в проксимальный отдел тонкой кишки. Экспозиция препарата также уменьшается при его введении в дистальный отдел тонкой кишки или восходящую ободочную кишку. Следует избегать введения ривароксабана в желудочно-кишечный тракт дистальнее желудка, поскольку это может повлечь снижение всасывания и, соответственно, экспозиции препарата.

Биодоступность (AUC и С_max) ривароксабана 20 мг при приеме целой таблетки сопоставима с биодоступностью препарата, принятого внутрь в виде измельченной таблетки (в смеси с яблочным пюре или суспендированной в воде), а также с биодоступностью препарата при введении через желудочный зонд с последующим приемом жидкого питания. Учитывая предсказуемый дозозависимый фармакокинетический профиль ривароксабана, результаты данного исследования биодоступности применимы также и к более низким дозам.

В организме человека большая часть ривароксабана (92-95%) связывается с белками плазмы, основным связывающим компонентом является сывороточный альбумин. Объем распределения – умеренный, V_ss составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение

При приеме внутрь приблизительно 2/3 от назначенной дозы ривароксабана подвергаются метаболизму и в дальнейшем выводятся равными частями почками и через кишечник. Оставшаяся 1/3 дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Вcrp (белка устойчивости рака молочной железы). Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в человеческой плазме, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный период полувыведения составляет от 5 до 9 часов у молодых пациентов и от 11 до 13 часов у пожилых пациентов.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

Пол/Пожилой возраст (старше 65 лет)

У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом, вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Слишком малая или большая масса тела (менее 50 кг и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Детский и подростковый возраст (с рождения до 18 лет)

Данные по этой возрастной категории отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, афроамериканской, латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с нарушением функции печени

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у пациентов, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз хронических заболеваний печени, главным образом, цирроза. У пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ривароксабан противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обуславливающей клинически значимый риск кровотечения.

У пациентов с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У пациентов с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. Протромбиновое время также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения протромбинового времени оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и протромбиновым временем.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют (см. раздел «Способ применения и дозы», «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек наблюдалось увеличение площади под кривой концентрация-время ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин), средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) и тяжелой степенью нарушения функции почек (КК 15-29 мл/мин) наблюдалось соответственно 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания», «С осторожностью»).

Соответствующее увеличение фармако динамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с КК 50-80 мл/мин, КК 30-49 мл/мин и КК 15-29 мл/мин общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5, 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; протромбиновое время вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3, 2,2 и 2,4 раза, соответственно.

Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК 15-29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении ривароксабана у пациентов с КК ® ).

Взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и активностью фактора Ха наилучшим образом продемонстрирована с использованием модели Е_max.

Модель линейных отрезков демонстрирует взаимосвязь между концентрацией ривароксабана и значением протромбинового времени. Угол наклона значительно менялся в зависимости от реактивов, используемых для определения протромбинового времени. При использовании набора Neoplastin базовая линия протромбинового времени составила около 13 сек с уклоном около 3-4 сек (100 мкг/л). Результаты анализа соотношения ФК/ФД в исследованиях II и III фазы соответствовали аналогичным показателя у здоровых пациентов.

Показания к применению

• профилактика инсульта и системной тромбоэмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения;
• лечение тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) и профилактика рецидивов ТГВ и ТЭЛА.

Противопоказания

• повышенная чувствительность к ривароксабану или любым вспомогательным веществам, содержащимся в таблетке;
• клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечные кровотечения);
• повреждение или состояние, связанное с повышенным риском большого кровотечения, например, имеющаяся или недавно перенесенная желудочно-кишечная язва, наличие злокачественных опухолей с высоким риском кровотечения, недавние травмы головного или спинного мозга, операции на головном, спинном мозге или глазах, внутричерепное кровоизлияние, диагностированный или предполагаемый варикоз вен пищевода, артериовенозные мальформации, аневризмы сосудов или патология сосудов головного или спинного мозга;
• сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. раздел «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;
• заболевания печени, протекающие с коагулопатией, которая обуславливает клинически значимый риск кровотечений (см. раздел «Фармакологические свойства»);
• беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»);
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у пациентов данной возрастной группы не установлены);
• тяжелая степень нарушения функции почек (КК A Нарушения со стороны иммунной системы Аллергическая реакция, аллергический дерматит Нарушения со стороны нервной системы Головокружение, головная боль Внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, кратковременный обморок Нарушения со стороны органа зрения Кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву) Нарушения со стороны сердца Тахикардия Нарушения со стороны сосудов Выраженное снижение артериального давления, гематома Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Носовое кровотечение, кровохарканье Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное кровотечение), боль в животе, диспепсия, тошнота, запор A , диарея, рвота A Сухость во рту Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей Нарушение функции печени Желтуха Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), кожная сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния Крапивница Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани Боль в конечностях A Гемартроз Кровоизлияние в мышцу Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию B ), нарушение функции почек (включая повышение концентрации креатинина, повышение концентрации мочевины) A Общие расстройства и нарушения в месте введения Лихорадка A , периферические отеки, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость, астению) Ухудшение общего самочувствия (включая недомогание) Локальный отек A Лабораторные и инструментальные данные Повышение активности «печеночных» трансаминаз Повышение концентрации билирубина, повышение активности щелочной фосфатазы A , повышение активности ЛДГ A , повышение активности липазы A , повышение активности амилазы A , повышение активности ГГТ A Повышение концентрации конъюгированного билирубина (при сопутствующем повышении активности АЛТ или без него) Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций Кровоизлияния после проведенных процедур (включая послеоперационную анемию и кровотечение из раны), гематома Выделение секрета из раны A Сосудистая псевдоаневризма C

A наблюдались преимущественно после больших ортопедических операций на нижних конечностях;
B наблюдались при лечении венозной тромбоэмболии как очень частые у женщин в возрасте C наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при остром коронарном синдроме (после чрескожных вмешательств).

Во время пострегистрационного мониторинга сообщалось о случаях приведенных ниже нежелательных реакций, развитие которых имело временную связь с приемом ривароксабана. Оценить частоту встречаемости таких нежелательных реакций в рамках пострегистрационного мониторинга не представляется возможным.

Нарушения со стороны иммунной системы: ангионевротический отек, аллергический отек.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: холестаз, гепатит (включая гепатоцеллюлярное повреждение).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.

Передозировка

Были зарегистрированы редкие случаи передозировки при приеме ривароксабана до 600 мг без развития кровотечений или других неблагоприятных реакций. В связи с ограниченным всасыванием ожидается развитие низкоуровневого плато концентрации препарата без дальнейшего увеличения его средней концентрации в плазме крови при применении доз, превышающих терапевтические, равных 50 мг и выше.

Специфический антидот ривароксабана неизвестен. В случае передозировки для снижения всасывания ривароксабана можно применять активированный уголь. Учитывая интенсивное связывание с белками плазмы крови, ожидается, что ривароксабан не будет выводиться при проведении диализа.

Лечение кровотечений

Если у пациента, получающего ривароксабан, возникло осложнение в виде кровотечения, следующий прием препарата следует отложить или, при необходимости, отменить лечение данным препаратом. Период полувыведения ривароксабана составляет приблизительно 5-13 часов. Лечение должно быть индивидуальным в зависимости от тяжести и локализации кровотечения. При необходимости можно применять соответствующее симптоматическое лечение, такое как механическая компрессия (например, при тяжелых носовых кровотечениях), хирургический гемостаз с оценкой его эффективности, инфузионная терапия и гемодинамическая поддержка, применение препаратов крови (эритроцитарной массы или свежезамороженной плазмы, в зависимости от того, возникла анемия или коагулопатия) или тромбоцитов.

Если перечисленные выше мероприятия не приводят к устранению кровотечения, могут быть назначены специфические прокоагулянтные препараты, такие, как концентрат протромбинового комплекса, активированный концентрат факторов протромбинового комплекса или рекомбинантный VIIa фактор. Однако в настоящее время опыт применения данных препаратов у пациентов, получающих ривароксабан, весьма ограничен.

Ожидается, что протамина сульфат и витамин К не оказывают влияния на противосвертывающую активность ривароксабана.

Имеется ограниченный опыт применения транексамовой кислоты и отсутствует опыт применения аминокапроновой кислоты и апротинина у пациентов, получающих ривароксабан. Научное обоснование целесообразности или опыт применения системного гемостатического препарата десмопрессин у пациентов, получающих ривароксабан, отсутствует.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Фармакокинетические взаимодействия

Выведение ривароксабана осуществляется главным образом посредством метаболизма в печени, опосредованного системой цитохрома Р450 (CYP3A4, CYP2J2), а также – путем почечной экскреции неизмененного лекарственного вещества с использованием систем переносчиков P-gp/Bcrp (Р-гликопротеина/белка устойчивости к раку молочной железы).

Ингибирование CYP

Ривароксабан не ингибирует CYP3A4 или любые другие основные изоформы CYP.

Индукция CYP

Ривароксабан не индуцирует CYP3A4 или любые другие основные изоформы CYP.

Влияние на ривароксабан

Одновременное применение ривароксабана и мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина может привести к снижению почечного и печеночного клиренса ривароксабана и, таким образом, значительно увеличить его системное воздействие.

Совместное применение ривароксабана и азолового противогрибкового средства кетоконазола (400 мг 1 раз в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,6 раза и увеличению средней С_max ривароксабана в 1,7 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата.

Совместное назначение ривароксабана и ингибитора протеазы ВИЧ ритонавира (600 мг 2 раза в день), являющегося мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к увеличению средней равновесной AUC ривароксабана в 2,5 раза и увеличению средней С_max ривароксабана в 1,6 раза, что сопровождалось значительным усилением фармакодинамического действия препарата. В связи с этим ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).

Кларитромицин (500 мг 2 раза в день), мощный ингибитор изофермента CYP3A4 и умеренный ингибитор Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC в 1,5 раза и С_max ривароксабана в 1,4 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С_max и считается клинически незначимым.

Эритромицин (500 мг 3 раза в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина, вызывал увеличение значений AUC и С_max ривароксабана в 1,3 раза. Это увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С_max и считается клинически незначимым.

У пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (КК 50-80 мл/мин) эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 1,8 раза и С_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии. У пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин) эритромицин вызывал увеличение значений AUC ривароксабана в 2,0 раза и С_max в 1,6 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, не получавших сопутствующей терапии (см. раздел «С осторожностью»).

Флуконазол (400 мг один раз в день), умеренный ингибитор изофермента CYP3A4, вызывал увеличение средней AUC ривароксабана в 1,4 раза и увеличение средней С_max в 1,3 раза. ЭТО увеличение имеет порядок нормальной изменчивости AUC и С_max и считается клинически незначимым.

Следует избегать одновременного применения ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

Совместное применение ривароксабана и рифампицина, являющегося мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению средней AUC ривароксабана приблизительно на 50% и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов.

Совместное применение ривароксабана с другими мощными индукторами CYP3A4 (например, фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом или препаратами зверобоя продырявленного) также может привести к снижению концентраций ривароксабана в плазме. Уменьшение концентраций ривароксабана в плазме крови признано клинически незначимым. Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения эноксапарина натрия (однократная доза 40 мг) и ривароксабана (однократная доза 10 мг) наблюдался суммационный эффект в отношении активности анти-фактора Ха, не сопровождавшийся дополнительными суммационными эффектами в отношении проб на свертываемость крови (протромбиновое время, АЧТВ). Эноксапарин натрия не изменял фармакокинетику ривароксабана (см. раздел «С осторожностью»).

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. разделы «Противопоказания», «С осторожностью» и «Особые указания»).

Не обнаружено фармакокинетического взаимодействия между ривароксабаном (15 мг) и клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг с последующим назначением поддерживающей дозы 75 мг), но в подгруппе пациентов обнаружено значимое увеличение времени кровотечения, не коррелировавшее со степенью агрегации тромбоцитов и содержанием Р-селектина или GPIIb/IIIа-рецептора (см. раздел «С осторожностью»).

После совместного применения ривароксабана (15 мг) и напроксена в дозе 500 мг клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, у отдельных лиц возможен более выраженный фармако динамический ответ.

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС с НПВП (включая ацетилсалициловую кислоту) и ингибиторами агрегации тромбоцитов, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (МНО от 2,0 до 3,0) на ривароксабан (20 мг) или с ривароксабана (20 мг) на варфарин (МНО от 2,0 до 3,0) увеличивал протромбиновое время/МНО (Неопластин) в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов (отдельные значения МНО могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС во время переходного периода, в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности анти-Ха, PiCT и HepTest ® . Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все результаты анализов (в том числе ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ (эндогенный потенциал тромбина)) отражают только влияние ривароксабана (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, может быть использовано измерение величины МНО при С_{промежуг.} ривароксабана (спустя 24 часа после предыдущего приема ривароксабана), поскольку ривароксабан оказывает минимальный эффект на этот показатель в данный период.

Между варфарином и ривароксабаном не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Лекарственное взаимодействие ривароксабана с антагонистом витамина К (АВК) фениндионом не изучалось. Рекомендуется по мере возможности избегать перевода пациентов с терапии препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на терапию АВК фениндионом и наоборот. Имеется ограниченный опыт перевода пациентов с терапии АВК аценокумаролом на ривароксабан.

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС на терапию АВК фениндионом или аценокумаролом, то следует соблюдать особую осторожность, в период совместного приема препарата ривароксабана и АВК ежедневный контроль фармакодинамического действия препаратов (МНО, протромбиновое время) должен проводиться непосредственно перед приемом следующей дозы препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС.

Если возникает необходимость перевести пациента с терапии АВК фениндионом или аценокумаролом на терапию препаратом РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС, то следует соблюдать особую осторожность, контроль фармакодинамического действия препаратов при этом не требуется.

Как и в случае применения других антикоагулянтов, необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН), поскольку применение этих препаратов повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений во всех группах лечения при совместном применении этих препаратов.

Продукты питания и молочные продукты

Препарат РИВАРОКСАБАН ЛЕКАС 15 мг и 20 мг следует принимать во время приема пищи (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Взаимодействий не выявлено

Никаких фармакокинетических взаимодействий между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3A4), дигоксином (субстрат Р-гликопротеина) или аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина) не выявлено.

Совместное применение с ингибитором протонной помпы омепразолом, антагонистом Н2-рецепторов ранитидином, антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом, напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином не влияет на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Не наблюдалось никаких клинически значимых фармакокинетических или фармакодинамических взаимодействий при совместном применении ривароксабана и 500 мг ацетилсалициловой кислоты.

Влияние на лабораторные параметры

Ривароксабан оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, Hep-Test ® ) в связи со своим механизмом действия (см. раздел «Фармакологические свойства/Фармакодинамические эффекты»).

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов

Ривароксабан не рекомендуется к применению у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами (например, кетоконазолом) или ингибиторами ВИЧ-протеаз (например, ритонавиром). Эти препараты являются сильными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Таким образом, эти препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений (в 2,6 раза в среднем), что может привести к повышенному риску кровотечений (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Однако, азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушение функции почек

Ривароксабан следует с осторожностью применять у пациентов со средней степенью нарушения функции почек (КК 30-49 мл/мин), получающих сопутствующие препараты, которые могут приводить к повышению концентрации ривароксабана в плазме (см. разделы «С осторожностью», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК

Источник