Группы растительных лекарственных средств

Классификация лекарственных и лечебно-профилактических средств природного происхождения и проблемы терминологии в области фитофармации и фитотерапии

Лесиовская Е.Е., ФГУ Институт токсикологии ФМБА,
телефоны 8-812-540-45-38, E-mail: helenles@mail.ru

Современный фармацевтический рынок насыщен различными сред­ствами, имеющими растительное происхождение. В соответствии с по­ложениями «Закона о лекарствах» и последних законодательных актов, регламентирующих основные требования к разработке и внедрению таких средств их можно разделить на следующие группы:

1. Лекарственные препараты на основе изолированных высокоочищенных веществ из растений.

2. Лекарственные препараты, содержащие комплекс биологически активных веществ растений разной степени очистки.

3. Лекарственное растительное сырье и лекарственные раститель­ные сборы.

4. Биологически активные добавки к пище растительного происхож­дения, которые, в свою очередь, подразделяют на нутрицевтики и парафармацевтики (см. табл.1).

Фитотерапия общепризнанно является методом лечения заболеваний с помощью различных средств растительного происхождения. Но совре­менные фитопрепараты столь разнообразны, что назрела необходимость разделения их на самостоятельные группы. В основе такой классифика­ции должны, по нашему убеждению, лежат принципиально новые подхо­ды, позволяющие учесть не только (а может быть даже не столько) состав биологически активных веществ, методы их выделения, лекарственные формы и пр., сколько разнообразие и степень выраженности лечебных и побочных эффектов.

Начиная с 1806 г, когда был выделен первый алкалоид из мака снот­ворного морфин, главными объектами фармакологических исследований стали изолированные биологически активные вещества. Они оказывали

Таблица 1. Основные термины, широко применяемые в области фитотерапии и ф итофармации

совокупность природных и искусственных материалов и веществ, используемых для производства лекарственных средств

Ботанико-фармакогности-ческий словарь, 1990

целые лекарственные растения или их части, используемые в высушенном, реже свежем виде в качестве лекарственного средства или для получения лекарственных веществ, фитопрепаратов, лекарственных форм и разрешенные для использования уполномоченным на то органов в установленном порядке

растения, содержащие биологически активные вещества, действующие на организм человека и животных, используемые для заготовки лекарственного растительного сырья, применяемого с лечебной целью

(по имени римского врача Клавдия Галена)-лекарственные средства, представляющие собой разлчные извлечения из лекарственного растительного сырья и применяемые внутрь и наружно

извлечения из лекарственного растительного сырья , максимально освобожденные от балластных веществ(содержат сумму биологически активных веществ растения) и пригодные не только для применения внутрь и наружно, но и для парентерального введения

Биологически активные активные добавки к пище

концентраты природных (идентичные природным) биологически активных веществ, предназначенные для непосредственного приема с пищей или введения в состав пищевых продуктов

Санитарные правила и нормы СанПиН 2.3.2.560­96, С.9

на организм, как правило, более выраженный эффект, чем суммарные из­влечения из растений. Их изучение не только привело к созданию высоко­эффективных фитопрепаратов, но и заложило фундамент целенаправлен­ного синтеза синтетических аналогов. За несколько десятилетий были изучены основные растительные источники ядовитых и сильнодействую­щих веществ и появились те современные лекарственные препараты рас­тительного происхождения, которые по всем своим характеристикам не отличаются от средств, полученных путем синтеза. Для них характерны следующие особенности:

— строго определенный состав, чаще одно действующее вещество;

— относительно узкий спектр лечебных эффектов и применение по строго ограниченным показаниям;

— препараты более эффективны при остро развивающихся и тяжело протекающих заболеваниях;

— фармакокинетические параметры препаратов легко определимы;

— стандартизацию легко осуществить химическими методами;

— действие их на организм развивается быстро, как правило , в те­чение нескольких часов, реже дней;

— лечебный эффект легко измерим количественно и имеет известную продолжительность во времени;

— лечебный эффект развивается при использовании препаратов в относительно узком диапазоне доз от пороговых до субтоксичес­ких;

— применение препаратов даже при соблюдении лечебных доз со­провождается прогнозируемыми побочными эффектами, среди которых нередки осложнения, угрожающие жизни;

— длительность курса лечения обычно невелика и часто лимитиро­вана развитием побочных эффектов.

Эти высокоэффективные препараты нашли широкое применение и не имеют принципиальных отличий от лекарственных средств синтетичес­кого происхождения. Классифицировать их достаточно легко по основно­му лечебному эффекту.

На основе растений, не содержащих ядовитые и сильнодействую­щие вещества, выпускали и продолжают производить лекарственные сред­ства. Для них характерны следующие особенности:

— в составе препаратов содержится, как правило, комплекс биоло­гически активных веществ, который не всегда полностью изучен;

— эффективность выше при более полном извлечении БАВ из сы­рья;

— препаратам присущ относительно широкий спектр профилактичес­ких и лечебных эффектов;

— они более эффективны на начальных стадиях и при вялотекущих хронических заболеваниях;

— лечебные эффекты, проявляются в широком диапазоне доз, раз­виваются постепенно и имеют трудно определимую продолжи­тельность;

— необходимо назначение длительными курсами со сменой приме­няемых препаратов 3-6 раз в течение года при многолетней (по­жизненной) терапии;

— стандартизацию препаратов проводят по одной группе действую­щих веществ, что не отражает состава БАВ и истинное качество ЛРС, поэтому более предпочтительна разработка методов биоло­гической стандартизации;

— побочные эффекты возникают относительно редко, не лимитиру­ют длительность курса терапии, угрожающих жизни осложнений при правильном применении, как правило, не возникает.

Совершенствование лекарственных средств на основе растений, не содержащих сильнодействующих и ядовитых компонентов, приостанови­лось на несколько десятилетий. Причем не развивались не только техно­логия и методы анализа, но и методы доклинического и клинического их изучения. Поэтому как разработчики, так и клиницисты оказались не под­готовлены к внезапно и быстро возросшей потребности пациентов в ле­чебно-профилактических средствах, обладающих мягким регулирующим действием на организм и высокой степенью безопасности при длитель­ном применении. Отсутствие четких критериев и методов оценки таких препаратов привело к тому, что возникшая «ниша» была оперативно за­полнена «псевдопанацеями». Они в избытке производятся расторопными «бизнесменами от медицины», не имеющими часто не только профессио­нальной подготовки, но даже элементарных знаний. Все это привело не только к терминологической путанице и «одичанию» фармацевтического рынка, но и к дискредитации, в определенной степени, метода фитотера­пии. Опасна также тенденция, которая особенно отчетливо проявляется на рынке растительных средств, распространяемых компаниями сетево­го маркетинга. Среди биологически активных добавок немало таких, кото­рые содержат не только сильнодействующие, но и ядовитые вещества и наркотики. Поэтому представляется важным построение классификации лекарственных средств растительного происхождения с учетом их токси­кологических характеристик.

За рубежом существуют различные подходы к определению степени безопасности лекарственных растений и препаратов на их основе. Так в соответствии с требованиями ФДА в США выделены:

1 группа — группа опасных растений, в которую входят, например, арника, кровохлебка, аконит, лобелия, подофилл, мандрагора, омела, зверобой, полынь горькая ;

2 группа — группа относительно опасных растений, например, гидрастис, мать-и-мачеха, окопник, фитолакка и др.;

3 группа — известные как безопасные, например, алоэ, дягиль, мож­жевельник, мята, солодка и др.

В Великобритании принято разделять лекарственные растения на следующие классы:

0 — очень опасные;

1 — более опасные, чем кофе;

2 — такие же опасные, как кофе;

Причем разные авторы, относят одни и те же растения к различным классам (таблица 2).

Примечание* х — степень опасности растения не определена данным автором.

Представляется более адекватным критерием оценки степени опас­ности лекарственного растительного средства его острая токсичность. В соответствии с широкоприменяемой классификаией веществ по уровню острой токсичности можно предложить разделение лекарственных средств растительного происхождения на следующие группы, представ­ленные в таблице 3.

Кроме показателей острой токсичности необходимо учитывать также специфические виды токсичности, среди которых особенно важны мута­генность, канцерогенность, эмбриотоксичность и аллергенность. Если извлечения из лекарственных растений проявляют один из указанных ви­дов специфической токсичности, они не могут быть использованы для про­изводства препаратов 4 группы (см. табл. 3.) и не должны входить в группу лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача.

Таблица 2. Примеры лекарственных растений,
относящихся к разным классам опасности ( по Энциклопедии Родейла с сокращениями, 1997)

Источник

Группы растительных лекарственных средств

Одним из перспективных источников фитопрепаратов считаются лекарственные растения, содержащие флавоноиды, которые в силу широкого распространения в растениях и большого структурного разнообразия в настоящее время находятся в центре внимания исследователей в области фармакогнозии, фармации и медицины [1–3, 8–11]. Флавоноиды – наиболее многочисленный класс природных фенольных соединений, для которых характерно структурное многообразие, высокая и разносторонняя активность и малая токсичность. Широкая амплитуда биологической активности флавоноидов связана с многообразием их химических структур и вытекающих из них различных физико-химических свойств. Этот интерес связан с тем обстоятельством, что флавоноиды, будучи эволюционно адекватными организму человека, обусловливают антиоксидантные, ангиопротекторные, гепатопротекторные, желчегонные, диуретические, нейротропные и другие важнейшие фармакологические свойства [1, 5–13]. Причем именно вышеперечисленные фармакологические эффекты в наибольшей степени привлекают ученых в области создания новых растительных лекарственных препаратов.

При этом важно отметить, что только за последние 10–15 лет число фармакопейных растений, содержащих флавоноиды, увеличилось с 11 до 30 видов [4, 6, 8]. Вместе с тем созданию лекарственных препаратов на основе флавоноидных растений препятствует недостаточная степень изученности их химического состава, зависимостей в ряду «химическая структура – спектральные характеристики» и «компонентный состав – фармакологические свойства». Это приводит к отсутствию системного подхода в трактовке совокупной значимости действующих веществ в плане проявления фармакологических эффектов, а также научно обоснованных технологий получения и анализа лекарственных средств. Кроме того, в настоящее время остро стоит проблема объективной стандартизации сырья лекарственных растений и фитопрепаратов, содержащих флавоноиды, поскольку во многих случаях в методиках анализа отсутствует доказательная база или же не используются современные инструментальные возможности. В этом контексте весьма актуальной проблемой является совершенствование имеющейся нормативной документации, а также разработка новых стандартов качества на ЛРС, лекарственные субстанции и препараты, особенно в связи с подготовкой к изданию Государственной Фармакопеи Российской Федерации XII издания.

Цель настоящих исследований – разработка методологических подходов к созданию и стандартизации лекарственного растительного сырья и фитопрепаратов, содержащих флавоноиды.

Материалы и методы исследования

В качестве объектов исследования служили фармакопейные растения, лекарственное растительное сырье, флавоноиды, выделенные из ЛРС. При этом исследовали цветки бессмертника песчаного [Helichrysum arenarium (L.) Moench.], цветки пижмы обыкновенной (Tanacetum vulgare L.), траву эрвы шерстистой (Aerva lanata L.), цветки василька синего (Centaurea cyanus L.), траву полыни эстрагон (Artemisia dracunculus L.), траву горца почечуйного (Polygonum persicaria L.), траву перца водяного (Polygonum hydropiper L.), листья гинкго двулопастного (Ginkgo biloba L.), траву репешка аптечного (Agrimonia eupatoria L.), плоды и цветки боярышника кроваво-красного (Crataegus sanguinea Pall.), цветки липы сердцевидной (Tilia cordata Mill.).

В работе использованы тонкослойная хроматография, колоночная хроматография, высокоэффективная жидкостная хроматография, спектрофотомерия, 1Н-ЯМР-спектроскопия, масс-спектрометрия, различные химические превращения. 1Н-ЯМР- спектры получали на приборах «Bruker AM 300» (300 МГц), масс-спектры снимали на масс-спектрометре «Kratos MS-30», регистрацию УФ-спектров проводили с помощью спектрофотометра «Specord 40» (Analytik Jena). Воздушно-сухое растительное сырье подвергали исчерпывающему экстрагированию 70 % спиртом этиловым, полученные водно-спиртовые экстракты упаривали под вакуумом до густого остатка и далее подвергали хроматографическому разделению на силикагеле L 40/100. Контроль за разделением веществ осуществляли с помощью ТСХ-анализа на пластинках «Сорбфил ПТСХ-АФ-А-УФ» в системах хлороформ-этанол (9:1), хлороформ-этанол-вода (26:16:3), а также н-бутанол-ледяная уксусная кислота-вода (4:1:2).

Результаты исследования и их обсуждение

С целью систематизации фармакопейных растений, содержащих флавоноиды, нами разработана классификация (таблица), позволяющая учитывать всю совокупность биологически активных соединений (БАС) с точки зрения биологической активности, стандартизации и технологии получения лекарственных препаратов.

Классификация фармакопейных растений, содержащих флавоноиды

Наименование группы фармакопейных растений

Наименование лекарственного растения

Фармакопейные растения, содержащие флавоноиды в качестве ведущей группы БАС

Бархат амурский, бессмертник песчаный, бессмертник итальянский, боярышник кроваво-красный, бузина черная, василек синий, володушка многожильчатая, володушка круглолистная, гибискус сабдариффа, гинкго двулопастный, горец перечный, горец почечуйный, горец птичий, гречиха посевная, датиска коноплевая, десмодиум канадский, зверобой продырявленный, зверобой пятнистый, земляника лесная, золотарник канадский, лабазник вязолистный, лапчатка серебристая, леспедеца двухцветная, леспедеца копеечниковая, лимон, расторопша пятнистая, овес посевной, очиток большой, репешок аптечный, солянка холмовая, софора японская, стальник полевой, фасоль обыкновенная, фиалка трехцветная, хвощ полевой шлемник байкальский, эрва шерстистая

Фармакопейные эфиромасличные растения, содержащие флавоноиды

Арника горная, береза повислая, береза бородавчатая, липа сердцевидная, мята перечная, пижма обыкновенная, полынь эстрагон, ромашка аптечная, ромашка душистая, тополь черный, тысячелистник обыкновенный

Фармакопейные растения, содержащие горечи и флавоноиды

Одуванчик лекарственный, пустырник пятилопастный, трилистник водяной

Фармакопейные растения, содержащие сапонины и флавоноиды

Астрагал шерстистоцветковый, каштан конский обыкновенный, солодка голая, солодка уральская

Фармакопейные растения, содержащие витамины и флавоноиды

Арония черноплодная, календула лекарственная, смородина черная, сушеница топяная, череда трехраздельная, шиповник коричный, шиповник собачий

Фармакопейные растения, содержащие простые фенолы и флавоноиды

Фармакопейные растения, содержащие дубильные вещества и флавоноиды

Сабельник болотный, скумпия кожевенная, черемуха обыкновенная, черника обыкновенная

Фармакопейные алкалоидоносные растения, содержащие флавоноиды

Пассифлора инкарнатная, чай китайский, чистотел большой

В соответствии с данной классификацией в первой группе находятся лекарственные растения, содержащие флавоноиды в качестве ведущей группы БАС. В группах 2-8 флавоноиды выступают второй группы БАС, причем в данном случае акцент сделан не только на вкладе флавоноидов в фармакологический эффект, но и на их использовании в качестве критерия подлинности, качества сырья, а также как источника получения лекарственных средств.

На основе результатов сравнительного изучения химического состава сырья и лекарственных препаратов фармакопейных растений научно обоснованы методологические подходы к стандартизации ЛРС, содержащего флаваноны, халконы, флавоны, флавонолы, антоцианы, наиболее широко распространенные в растениях. Эти подходы заключаются в комплексном и обоснованном использовании методов ТСХ, ВЭЖХ, спектрофотометрии и использовании соответствующих ГСО (изосалипурпозид, пиностробин, цинарозид, гиперозид, рутин, цианидин-3-О-глюкозид).

Обосновано использование в методиках качественного и количественного анализа сырья и препаратов, содержащих преимущественно флаваноны (перца водяного трава), халконы (бессмертника песчаного цветки), флавоны (пижмы обыкновенной цветки, полыни эстрагон трава), флавонолы (горца почечуйного трава, боярышника кроваво-красного цветки и плоды, липы цветки, эрвы шерстистой трава, репешка аптечного трава), антоцианы (василька синего цветки), соответствующих ГСО изосалипурпозида (халкон), пиностробина (флаванон), цинарозида (флавон), гиперозида и рутина (флавонолы), цианидин-3-О-глюкозида (антоцианы).

На основе результатов фармакогностических, химических, технологических и фармакологических исследований сырья флавоноидосодержащих фармакопейных растений обоснована целесообразность создания антиоксидантных, гепатопротекторных, диуретических, ноотропных, анксиолитических фитопрепаратов, в том числе импортозамещающих лекарственных средств.

Особого внимания заслуживают нейротропные свойства флавоноидов, которые стали привлекать исследователей сравнительно недавно. Среди фармакопейных растений, содержащих флавоноиды, в качестве источника нейротропных лекарственных препаратов применяются два вида – зверобой продырявленный и гинкго двулопастный [4–6, 8]. При изучении флавоноидов листьев гинкго двулопастного выявлено, что вклад в ноотропную активность вносит гинкгетин, являющийся одним из характерных и диагностических компонентов сырья данного растения [8]. Впервые обнаружена анксиолитическая активность для лекарственного препарата «Гинкго двулопастного настойка», при этом показана значимость всего флавоноидного комплекса листьев гинкго двулопастного для проявления наиболее полного спектра нейротропной активности.

Уточнен характер антиоксидантного действия для индивидуальных соединений, относящихся к разным классификационным группам флавоноидов, на ферментативные и неферментативные звенья антиоксидантной защиты, что позволило сформулировать рекомендации по созданию комбинированных гепатопротекторных лекарственных препаратов, в случае которых антиоксидантная составляющая актуальной в плане проявления терапевтического эффекта. При этом необходимо отметить, что именно благодаря изучению воздействия флавоноидов, а именно флаволигнанов плодов расторопши пятнистой [3, 7] на функцию печени, особенно гепатоцитов, появилось понятие «гепатопротекторные свойства» и, как следствие, фармакологическая группа – гепатопротекторы, причем произошло это сравнительно недавно – в 90-е годы XX столетия [3, 4, 6].

В ходе исследований выявлены также особенности влияния на выделительную функцию почек водных и водно-спиртовых извлечений. Проведено сравнительное исследование диуретической активности водно-спиртовых извлечений из листьев толокнянки обыкновенной (препараты сравнения), травы эрвы шерстистой, цветков пижмы обыкновенной, травы репешка аптечного аптечного и цветков бессмертника песчаного. Установлено, что настой и препарат «Эрвы шерстистой настойка» обладают быстрым развитием диуретического эффекта и короткой продолжительностью действия. Для препаратов «Пижмы настойка» и «Бессмертника песчаного настойка», а также соответствующих настоев характерно быстрое развитие эффекта и длительное диуретическое действие, тогда как в случае препарата «Толокнянки настойка» наблюдается длительный латентный период в сочетании с продолжительным диуретическим действием.

Результаты проведенных исследований позволили создать методологическую базу для совершенствования стандартизации ЛРС, содержащего флавоноиды, а также расширить возможности целенаправленного поиска новых сырьевых источников для получения эффективных отечественных фитопрепаратов и лекарственных субстанций с антиоксидантной, диуретической, ноотропной и анксиолитической активностью. Внедрение результатов данных исследований будет способствовать успешной реализации Стратегии лекарственного обеспечения населения Российской Федерации на период до 2025 года, одним из главных приоритетов которой является разработка новых конкурентоспособных импортозамещающих лекарственных препаратов, в том числе растительного происхождения.

Рецензенты:

Первушкин С.В., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой фармацевтической технологии, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Самара;

Дубищев А.В., д.м.н., профессор, зав. кафедрой фармакологии им. заслуженного деятеля науки РФ, профессора А.А. Лебедева, ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, г. Самара.

Источник