Побочные реакции лекарственных препаратов
Автор: врач – клинический фармаколог Трубачева Е.С.
Побочные реакции лекарственных препаратов – это очень неприятно, как пациенту, так и лечащему его врачу. Но не бывает лекарств без побочных явлений, более того, стоит впечатлительному человеку открыть аннотацию из коробочки любого препарата и прочитать означенный раздел и он может вообще отказаться от лечения. Почему этого не стоит делать и какие побочные реакции встречаются наиболее часто, мы сегодня и поговорим.
Почему в упомянутых аннотациях такие большие списки побочных реакций?
Дело в том, что в период клинических исследований и постклинических испытаниях, которые проводятся после регистрации препарата, регистрируется вообще все, что произошло с пациентами. То есть буквально все. И это все заносится в аннотацию. Клинические исследования ведутся годами, и до выхода препарата на рынок проходит до 10 лет, таким образом накапливается и список побочек. А когда препарат уже зарегистрирован и началось его массовое применение, начинают проявляться те побочные эффекты, которые можно выявить только на большом количестве пациентов, так как они регистрируются в прямом смысле в одном на миллион, а то и на десять миллионов случаев. И, повторимся, все заносится в аннотацию. Необходимо отметить, что даже самые частые побочные реакции могут с вами и не приключиться в силу индивидуальных особенностей организма – и в силу их же может произойти самое редкое. Поэтому все что, происходит с вами в момент лечения, необходимо сообщать врачу. Далее включаются механизмы надзора, ваше сообщение пойдет по инстанциям через заполнение обязательной формы сообщения о нежелательной реакции и попадет в общую статистику для анализа частоты возникновения этого события и, если необходимо, принятия мер по информированию, либо вообще по снятию лекарства с продажи (как было с такими препаратами, как Виокс или Меридиа).
Насколько предсказуемы и управляемы побочные реакции?
Развитие побочных реакций зависит от нескольких причин:
- Причина первая – это доза препарата, которая должна неукоснительно соблюдаться, так как еще Парацельс говорил: «Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости. Яд от лекарства отличается дозой». Если не соблюдать дозировки, то тут же могут начаться проблемы. Возьмем такой, казалось бы, банальный и как бы безопасный препарат, как парацетамол. Он включен практически во все шипучие препараты для лечение простуды. Но если не учитывать количество принимаемого в шипучках парацетамола и дополнительно принимать его в виде таблеток (суспензий) и других комбинированных препаратов, можно нанести ощутимый удар по печени, а то и вызывать острую печеночную недостаточность. Это будет побочный эффект, вызванный передозировкой.
- Причина вторая – индивидуальная чувствительность организма. В этом случае побочные реакции возникают при нормальной дозировке лекарства. Единственный вариант борьбы с такими реакциями – запомнить, а лучше еще и записать все препараты, на которые ваш организм неадекватно среагировал. И доводить этот список до сведения любого врача, который будет вас лечить.
- Причина третья – низкая специфичность лекарственного средства, когда при нормальной дозировке и нормальной чувствительности наблюдается побочный эффект, так как лекарство действует неспецифически. Классический пример – длительное применение нестероидных противовоспалительных средств (диклофенак, ибупрофен, кеторол), дающих хороший обезболивающий эффект, но при этом влияющих на слизистую оболочку желудка и вызывающих образование язв (так называемая гастротоксичность). Поэтому данная группа препаратов противопоказана для длительного применения с целью профилактики данной побочной реакции.
Как мы видим – в первом и третьем случае побочные реакции предсказуемы и предотвратимы, а второй случай непредсказуем абсолютно. Поговорим более подробно на наиболее часто встречающихся примерах.
1. Индивидуальная чувствительность организма к отдельным препаратам может проявляться в виде аллергических реакций, таких как: крапивница, отек Квинке, анафилактический шок и как частный случай аллергического буллезного дерматита – синдром Лайелла (крайне тяжелое состояние, с высоким процентом летальных исходов).
Аллергическая реакция может быть на все что угодно – от латексных перчаток, которыми вас коснулась медсестра, до введения любого лекарственного препарата. Предсказать появление этого состояния впервые совершенно невозможно и уберечься – тоже. Пробы, которыми до сих пор «развлекаются» отдельные врачи и медсестры, вместо выявления побочной реакции могут спровоцировать тяжелейшее ее развитие из-за того, что вводя малые дозы для проведения пробы, производят мобилизацию (называемую сенсибилизацией) иммунной системы, которая на введение следующей большей дозы выдаст в лучшем случае крупнопятнистую крапивницу, а в худшем – анафилактический шок прямо «на игле».
Чаще всего пациенты сталкиваются с аллергическими реакциями на пенициллиновый ряд антибиотиков, что приводит к огромной надписи на карточке «аллергия на пенициллины», после чего пациент лишается возможности лечиться всем классом бета-лактамов, одним из представителей которых и является пенициллиновый ряд, классом самым безопасным и эффективным среди всех антимикробных средств.
То, что будет написано ниже, по большому счету является врачебным материалом, но пациентам он будет не менее полезен, чтобы не пугаться, когда врач назначит, допустим, цефтриаксон, а ранее была реакция на ампициллин.
Итак, необходимо различать так называемую «ампициллиновую сыпь», возникающую у больных мононуклеозом, и отличать ее от истинной аллергии на пенициллины. Чаще всего именно она и является причиной той самой пугающей надписи. Если доктор про ампициллиновую сыпь знает и выспросит тщательно про мононуклеоз, можете этому доктору спокойно отдаваться лечиться.
Второй вариант – сыпь возникает не на сам антибиотик, а на вкусовые добавки в оный. Такое часто встречается при использовании диспергируемых таблеток или сиропов/суспензий со всевозможными вкусами.
Итак, сыпь случилась, что делать?
- Первое и главное – ничем ее не мазать! Ни один врач не обладает сверхъестественным зрением и через зеленку или фукорцин ничего рассмотреть не сможет.
- Второе – добраться до врача любым способом, чтобы эту самую сыпь показать, зафиксировать и получить новые рекомендации по лечению. Медлить с этим нельзя – чем быстрее доберетесь, тем безопаснее переживете этот эпизод своей жизни.
Во всех остальных случаях аллергических реакций – отек Квинке, синдром Лайелла (когда кожа вздулась крупными пузырями, похожими на ожоговые), должна немедленно вызываться скорая. Это жизнеугрожающие состояния в самом прямом смысле слова. Если скорая, по каким-либо причинам, немедленно не может материализоваться – хватаем пострадавшего (или себя), сопровождающего (это обязательно), хватаем автомобиль и едем в ближайший приемный покой любого, (повторяюсь) ЛЮБОГО стационара.
По поводу анафилактического шока автор искренне желает вам никогда с ним не столкнуться, так как шансы на выживание есть только у тех, кто уже находится в стенах лечебного учреждения. Вне стен больниц, даже если рядом будет идти или стоять врач, медицина до сих пор бессильна, во всяком случае в России, где до сих пор нет специальных шприц-ручек с адреналином.
Однако медицина не стоит на месте, и пока в ограниченном количестве, но уже имеются лабораторные возможности на исследование специфического IgE к отдельным лекарственным препаратам, например, анестетикам и пенициллину. Возможно, близок тот момент, когда мы дождемся полных панелей на весь ряд применяемых лекарственных препаратов и сможем диагностировать хотя бы отдельные виды проявлений индивидуальной чувствительности организма.
2. Вторая часто встречающаяся побочная реакция – это диарея во время приема антибиотиков. Это один из видов антибиотик-ассоциированных диарей, которые в данном случае вызваны стимуляцией мотилиновых рецепторов, в результате чего кишечник сокращается быстрее, что и вызывает диарею. Есть даже конкретный антибиотик, который врачи называют «большой поносогенной таблеткой», – это амоксициллин/клавуланат в различных его наименованиях. Будет ли такая реакция у каждого первого – нет, конечно, так как каждый организм уникален, и, возможно, именно ваши рецепторы не поддадутся такому влиянию клавулановой кислоты.
Что делать, если началось?
- Первое и главное, ничего не менять в своем лечении, особенно если оно амбулаторное.
- Второе, к врачу на прием немедленно и рассказать все происходящее в подробностях. Ничего не скрывать, врачи и не такое видели.
- Третье, выполнять последующие рекомендации доктора.
- Четвертое и, наверное, главное, – не рыться в интернете в попытках поставить себе диагноз и назначить лечение, так как заболеваний, сопровождающихся диареей, много, а квалификации провести дифференциальный диагноз, которому врачей сначала несколько лет учат в институте, а далее они учатся всю жизнь, у вас нет. Поэтому никакого самолечения – сразу к врачу. И даже в том случае, если антибиотик был зачем-то самоназначен в процессе самолечения.
3. И последняя на сегодня нежелательная лекарственная реакция, хотя по сути – это уже осложнение лекарственной терапии – головная боль при приеме обезболивающих от этой самой головной боли.
Обезболивающие принимаются еще более бесконтрольно, чем даже антибиотики. Конечно, с болью жить нельзя, но бесконтрольное глотание таблеток тоже не выход, так как причина этой боли остается неизвестной (например, гипертоническая болезнь, которую обезболивающими не победить точно) и, соответственно, нет этиологического, то есть направленного на ее ликвидацию, лечения. Если вы постоянно сидите на обезболивающих из-за головной боли и чем дальше, тем больше эта самая боль нарастает и тем больше упаковок обезболивающих таблеток покупается, есть некоторая вероятность того, что вы заимели так называемую абузусную головную боль. Автор повторится, но и в этом случае диагноз может поставить только врач. Никакого интернета и самодиагностики, вы можете пропустить что-то действительно очень серьезное.
Характерной особенностью данной реакции является то, что она всегда вторична – лечили одно, залечили до другого, и чем больше обезболивающих пьется, тем сильнее голова болит. Можно провести аналогию с так называемой «нафтизиновой зависимостью» от бесконтрольного употребления сосудосуживающих капель. Такого вида боль могут вызвать вообще любые обезболивающие, потребляемые в неконтролируемых количествах. Сказать, что вот этот препарат точно вызывает, а тот точно нет – не получится. Одни препараты, например, комбинированные, вызывают данное состояние быстрее, другие – чуть медленнее. Но к нему приводят все группы обезболивающих, и тут мы возвращаемся к началу нашего разговора – данная реакция носит характер предсказуемый и предотвратимый, главное – не злоупотреблять дозировками.
Что делать, если подозреваете у себя такое состояние?
- Первое – не ходить в аптеку за новым обезболивающим, а идти к врачу, лучше неврологу, за диагнозом.
- Второе – если подозрения подтвердились, как бы трудно это ни было – полностью слезть с таблеток.
Легко не будет, придется брать больничный, но если продолжать такое «лечение» – вы себя разрушите полностью. Да-да, банальным анальгином, а не тяжелыми наркотиками. Поэтому прежде чем рука потянется за таблеткой, потому что проект, закрытие квартала, отчет и вообще дедлайн, повторимся и напомним: берегите себя, незаменимых не бывает!
Источник
Нежелательные лекарственные реакции и взаимодействия при антибиотикотерапии инфекций мочевыводящих путей
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
НИИ антимикробной химиотерапии Смоленской государственной медицинской академии
В последние годы проблеме возникновения нежелательных лекарственных реакций (НР) уделяется пристальное внимание прежде всего потому, что НР могут явиться причиной критических состояний, а также ведут к дополнительным расходам на госпитализацию, лечение и реабилитацию пациентов. По данным эпидемиологических исследований, НР в США и Канаде выходят на 5–6-е место в структуре смертности [1]. Частота развития НР достигает 17% у госпитализированных больных и 4–6% у амбулаторных пациентов, 25–30% всех НР обусловлены антибиотиками. Таким образом, антибиотики могут вызвать НР у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов [2]. Частота НР при лечении пациентов с инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) не отличается от таковой при других инфекциях, однако может резко возрасти, если врач не примет во внимание факторы риска и возможности лекарственных взаимодействий.
Особенностью выбора антибактериальной терапии при ИМП является необходимость учитывать возможные НР со стороны почек и мочевыводящих путей: нефротоксическое действие антибиотика, аллергические поражения почек, образование камней и др. (табл. 1). С другой стороны, состояния, связанные с ИМП, в первую очередь почечная недостаточность, являются факторами риска НР на антибиотики, например аминогликозиды.
Выбирая препарат для лечения состояний, не связанных с угрозой для жизни пациента (острый цистит, нетяжелый пиелонефрит), необходимо принимать во внимание вероятность развития НР. Очевидно, что в этих ситуациях неоправдано назначение препаратов, часто вызывающих серьезные или потенциально опасные для жизни НР.
Для лечения ИМП применяются следующие антибиотики группы b-лактамов: аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин), ингибиторзащищенные пенициллины (ампициллин/сульбактам, амоксициллин/клавуланат), цефалоспорины. В целом b-лактамы – один из наиболее безопасных классов антибиотиков, наиболее часто встречаются аллергические реакции. Высокая безопасность b-лактамов, отсутствие неблагоприятного действия на плод позволяют применять эти препараты у детей и беременных.
Ампициллин и амоксициллин используют в первую очередь для лечения ИМП у беременных, их широкое применение для терапии ИМП ограничено высоким уровнем устойчивости основных возбудителей. Наиболее частыми НР являются диарея и макулопапулезные (кореподобные) высыпания, которые особенно часто встречаются на фоне вирусных инфекций. В то же время немедленные IgE — зависимые реакции развиваются несколько реже, чем при назначении пенициллинов. Применять аминопенициллины у пациентов с аллергией на пенициллин нельзя в силу высокой частоты перекрестных реакций.
Частота НР при лечении ИМП амоксициллином/клавуланатом составляет 12%, наиболее характерными являются нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. В целом их частота достигает 8,4%, рвота отмечается у 0,75%.
В последние годы зарегистрированы случаи развития гепатотоксических реакций – 1,7 случая на 10 000 назначений препарата [3]. Факторами риска являются пожилой возраст пациентов и повторное применение ко-амоксициллина. При сочетании этих факторов риск поражения печени увеличивается в 6–7 раз. Поражения печени могут носить холестатический характер или протекать по типу аллергических реакций, сочетаясь с высыпаниями, лихорадкой, синдромом Стивенса–Джонсона [4]. Учитывая, что для амоксициллина такие НР не характерны, предполагается, что они обусловлены клавулановой кислотой.
Для антибиотиков этой группы так же, как и для аминопенициллинов, характерны аллергические реакции немедленного типа и кожные сыпи, частота развития которых составляет 1,4% [5].
Основные лекарственные взаимодействия
При применении аллопуринола значительно повышается частота макулопапулезных высыпаний.
В целом цефалоспорины хорошо переносятся пациентами всех возрастных групп. На характер и выраженность НР влияют различия в химическом строении молекулы, а также особенности фармакокинетики препарата.
Аллергические реакции (крапивница, отек Квинке, кореподобная сыпь, лекарственная лихорадка, эозинофилия, сывороточная болезнь, бронхоспазм, анафилактический шок) встречаются реже, чем у антибиотиков пенициллинового ряда (1–3% пациентов). В порядке снижения риска аллергических реакций препараты располагаются следующим образом: цефтриаксон > цефоперазон > цефокситин > цефтазидим > цефотаксим > цефуроксим [6]. При использовании цефаклора отмечается более высокая частота возникновения сывороточноподобного синдрома. Вероятность развития перекрестных реакций на цефалоспорины у пациентов с аллергией на пенициллин наиболее высока (10–15%) для цефалоспоринов I поколения и минимальна (1–2%) для препаратов III–IV поколения. Тяжелые аллергические реакции на цефалоспорины встречаются крайне редко.
По мнению S.R. Norrby (1987), все цефалоспорины потенциально нефротоксичны, однако большинство препаратов оказывает нефротоксическое действие при значительном превышении терапевтической дозы. Цефалоспорины II–IV поколения (за исключением цефтазидима) обладают гораздо менее выраженным нефротоксическим действием, чем ранее созданные препараты [7]. Факторами риска нефротоксического действия цефалоспоринов являются значительное превышение дозы, сопутствующая терапия препаратами, оказывающими повреждающее действие на почки (аминогликозиды), наличие сопутствующих заболеваний, влияющих на функцию почек.
Гематологические реакции отмечаются относительно редко ( канамицин > амикацин > гентамицин > тобрамицин. Клинические проявления включают: слабость дыхательной мускулатуры, паралич мягкого неба, расширение зрачков. Однако наиболее тяжелым проявлением является паралич дыхательной мускулатуры.
Основные лекарственные взаимодействия
При одновременном применении полимиксина В, амфотерицина В, ванкомицина, этакриновой кислоты, цефалоспоринов возможно усиление нефротоксического действия. При смешивании в одном шприце с пенициллинами расширенного спектра действия – снижение активности аминогликозидов вследствие физико-химической несовместимости. При использовании фуросемида, буметанида возможно снижение клиренса аминогликозидов. При приеме нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), особенно индометацина, фенилбутазона, отмечались замедление экскреции аминогликозидов, кумуляция их в организме. Описаны случаи развития острой почечной недостаточности при сочетании с клиндамицином. Значительно повышается риск угнетения дыхания при одновременном назначении миорелаксантов, сульфата магния в связи с развитием нервно-мышечной блокады.
Ко-тримоксазол можно считать своебразным “лидером” среди антимикробных препаратов по частоте НР, нередко опасных для жизни (тяжелые кожные синдромы, анафилаксия, тромбоцитопения, гемолитическая анемия и др.). Поэтому национальные рекомендации ряда стран существенно ограничивают показания к назначению этого антибиотика.
Факторами риска НР при использовании ко-тримоксазола являются: ВИЧ-инфекция (частота кожных проявлений достигает 60%), реакция на ко-тримоксазол или его компоненты в анамнезе, пожилой возраст (гематологические и тяжелые кожные реакции). При лечении ИМП ко-тримоксазол вызывает НР в 3 раза чаще, чем фторхинолоны, а частота отмены ко-тримоксазола в 4–5 раз выше, чем фторхинолонов [10].
Наиболее часто (3–5%) встречаются реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, диарея, анорексия). Поражения печени отмечаются реже, однако они более опасны (лекарственный, холестатический гепатит, печеночная недостаточность) и в редких случаях могут заканчиваться летально.
Ко-тримоксазол является одной из самых частых причин НР со стороны кожи (фиксированная эритема, крапивница, отек Квинке, узловатая эритема, аллергический васкулит) – до 3,5% пациентов [11]. Наиболее опасными НР являются тяжелые кожные синдромы – многоформная эксудативная эритема, синдром Стивенса–Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролизис (синдром Лайелла) (ТЭН). Установлено, что по способности вызывать указанные реакции ко-тримоксазол превосходит все применяемые в настоящее время антибиотики. Относительный риск развития ССД и ТЭН при назначении ко-тримоксазола в 12 раз выше, чем при использовании цефалоспоринов, и в 16 раз выше, чем при лечении фторхинолонами [12]. Применение ко-тримоксазола является ниаболее частой причиной фиксированных лекарственных высыпаний с самыми разнообразными клиническими проявлениями: кольцевидные гиперпигментированные пятна, эритема, крапивница [13]. Несколько реже развиваются лекарственная лихорадка, интерстициальный нефрит, асептический менингит. По данным длительных исследований, проведенных в Голландии, ко-тримоксазол выходит на первое место среди антибиотиков по частоте развития анафилактических реакций [14].
Одной из наиболее серьезных реакций является гемолитическая анемия, развивающаяся у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Описаны случаи апластической анемии, агранулоцитоза, лейкопении. Регистрация всех случаев лекарственно-индуцированной тромбоцитопении в Дании в 1968–1991 гг. позволила установить, что ко-тримоксазол наиболее часто среди антибиотиков вызывает это состояние [15].
Поражение почек развивается, как правило, у пациентов с патологией почек и обычно носит обратимый характер. Описаны случаи гиперкалиемии у пациентов с почечной недостаточностью при использовании высоких доз ко-тримоксазола. В редких случаях у пациентов, не страдающих диабетом, может развиваться гипогликемия после нескольких дней приема ко-тримоксазола. Риск развития гипогликемии выше у пациентов с почечной недостаточностью, заболеваниями печени, недостаточным питанием, получающих большие дозы.
Основные лекарственные взаимодействия
При использовании тиазидных диуретиков отмечается повышенный риск возникновения тромбоцитопенической пурпуры, особенно у пожилых пациентов. Применение ко-тримоксазола может приводить к повышению концентрации непрямых антикоагулянтов, пероральных антидиабетических препаратов, метотрексата за счет вытеснения их из связи с белками плазмы. Одновременное назначение индометацина, фенилбутазона, салицилатов, пробенецида с ко-тримоксазолом может обусловливать повышение концентрации сульфаметоксазола в крови. Описаны случаи повышения уровня ди гоксина в крови у пожилых пациентов при лечении ко-тримоксазолом.
Препараты этой группы (налидиксовая, оксолиниевая, пипемидовая кислоты) все реже применяются при ИМП в силу широкой распространенности резистентности к ним основных возбудителей и высокой частоты развития НР. Например, частота НР при применении налидиксовой кислоты у пациентов с хроническими ИМП достигает 42%. НР, характерные для этой группы препаратов, включают реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диспепсические расстройства, чаще при приеме натощак), аллергические реакции, фототоксические реакции. Несколько реже встречаются нейротоксические реакции – нарушение зрения, головная боль, головокружение, раздражительность, возбуждение, психические расстройства, снижение судорожного порога, внутричерепная гипертензия (чаще у детей), периферические полинейропатии, мышечная слабость, миалгии. При назначении больших доз возможно развитие токсических психозов и судорог. НР оксолиниевой кислоты в целом сходны с таковыми налидиксовой кислоты, однако несколько чаще встречаются поражения ЦНС. Описаны случаи фиксированных лекарственных высыпаний, тяжелых кожных поражений (синдром Лайелла) при использовании пипемидовой кислоты [16].
Основные лекарственные взаимодействия
Отмечается антагонизм при сочетании с нитрофуранами. При назначении одновременно с непрямыми антикоагулянтами возможно нарушение их метаболизма в печени, сопровождающееся увеличением протромбинового времени.
Фторхинолоны – антибиотики с исключительно высоким соотношением эффективность/безопасность. Частота возникновения НР составляет 2–8%.
Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта являются наиболее частыми НР: тошнота (5,2%), диарея (2,3%), рвота (2,0%), диспепсия (1,7%), головная боль (1,2%), кожные высыпания (1,1%) [17]. Однако они, как правило, не имеют выраженного характера и редко бывают причиной отмены препарата. По частоте развития НР со стороны желудочно-кишечного тракта фторхинолоны распределяются следующим образом: флероксацин > спарфлоксацин > офлоксацин [18]. Повышение уровня печеночных трансаминаз встречается у 2–3% пациентов, но после отмены препарата, как правило, содержание ферментов быстро нормализуется. Имеются сообщения о единичных случаях холестатической желтухи при применении ципрофлоксацина, норфлоксацина, офлоксацина.
В 1999 г. резко ограничены показания к применению в США и запрещено использование в Европе нового фторхинолона тровафлоксацина в связи с высокой частотой тяжелых поражений печени.
НР со стороны ЦНС занимают второе место по частоте развития (1–2%) и проявляются головной болью, головокружением, оглушенностью, нарушениями сна, очень редко – судорогами. Описанные проявления возникают обычно в первые дни применения антибиотика и проходят после отмены препарата. Случаи возникновения судорог описаны практически для всех препаратов группы фторхинолонов. По степени риска поражения ЦНС фторхинолоны распределяются так: флероксацин > норфлоксацин > спарфлоксацин > ципрофлоксацин > офлоксацин > пефлоксацин > левофлоксацин [18]. При приеме офлоксацина и ципрофлоксацина описаны случаи острого психоза.
К проявлениям кардиотоксичности при применении фторхинолонов относятся удлинение интервала QT на электрокардиограмме, различные нарушения ритма. Данные НР наиболее характерны для фторхинолонов III–IV поколения – спарфлоксацина, грепафлоксацина. Последний в связи с зарегистрированными случаями летальных нарушений ритма в 1999 г. отозван с рынка фирмой-производителем.
В связи с тем что фторхинолоны широко используются при лечении ИМП, крайне важно учитывать их влияние на функцию почек. В целом частота нефротоксических реакций составляет 0,2–0,8%, причем для офлоксацина она несколько выше – 1,3%. Для ципрофлоксацина более характерно развитие интерстициального нефрита, для норфлоксацина – прямое токсическое действие. Необходимо отметить, что почечная недостаточность как проявление НР при применении фторхинолонов возникает достаточно редко – 1 случай на 80 000 пациентов, применявших ципрофлоксацин. При назначении норфлоксацина этот показатель в 4 раза ниже [18].
Аллергические реакции проявляются в виде крапивницы, отека Квинке, кожного зуда, редко – аллергического интерстицильного нефрита. В целом кожные высыпания встречаются у 0,5–3% пациентов. Анафилаксия – крайне редкое явление при применении фторхинолонов – 1 случай на 5,6.106 –4,4.105 дней терапии. Летальные случаи аллергических васкулитов описаны при применении ципрофлоксацина и офлоксацина, сывороточноподобный синдром – при внутривенном введении ципрофлоксацина [18].
Одними из специфических НР фторхинолонов являются реакции фотосенсибилизации, развивающиеся после назначения антибиотика и воздействия на кожу ультрафиолетовых лучей. Клинические проявления, подобные симптомам солнечного дерматита (эритема, чувство жжения), могут прогрессировать до образования полостных элементов (везикулы, буллы). В типичных случаях поражаются открытые участки кожи, подвергшиеся воздействию солнечных лучей (лицо, шея, кисти рук). Наиболее часто фототоксические реакции вызывают спарфлоксацин (в 11 раз чаще, чем ципрофлоксацин) и ломефлоксацин [19]. В порядке снижения риска фототоксических реакций фторхинолоны можно расположить так: ломефлоксацин >> спарфлоксацин > пефлоксацин > ципрофлоксацин > норфлоксацин, офлоксацин [18].
Тендиниты отмечаются редко (15–20 случаев на 10 000 пациентов, получавших фторхинолоны), возникают в течение 1–40 дней (в среднем 13) после начала приема препарата. При этом чаще всего поражается ахиллово сухожилие, реже – сухожилия плечевого и запястного суставов. Клинические проявления могут сохраняться после отмены препарата. К факторам риска относятся: мужской пол, возраст старше 60 лет, прием глюкокортикоидов. Эпидемиологические данные по частоте развития фторхинолониндуцированных тендинитов позволяют разместить препараты в порядке снижения риска развития этого синдрома: пефлоксацин >> офлоксацин = ципрофлоксацин > норфлоксацин [17]. Деструктивные артропатии, обусловленные торможением развития хрящевой ткани, были выявлены в экспериментальных исследованиях, и клиническая значимость этого явления однозначно не определена. Однако на основании этих данных фторхинолоны противопоказаны беременным и кормящим женщинам, а применение их у детей строго ограничено.
Основные лекарственные взаимодействия
Одновременное назначение фторхинолонов (кроме норфлоксацина и офлоксацина) с теофиллином, кофеином, непрямыми антикоагулянтами сопровождается повышением концентрации перечисленных препаратов в крови. Антациды, содержащие ионы аллюминия и магния, сукральфат, препараты, содержащие ионы кальция, железа, цинка, висмута, снижают биодоступность фторхинолонов. При применении фенитоина повышается риск развития судорог, особенно у пациентов, страдающих эпилепсией. Отмечается антагонизм с нитрофурантоином, тетрациклином, хлорамфениколом.
Практически только два препарата этой группы используются для лечения ИМП – нитрофурантоин и фуразидин.
Нитрофурантоин достаточно часто вызывает развитие НР, выраженность проявлений варьирует от легкой степени до летальных случаев. Частота последних может достигать 1% [20]. В связи с этим предлагается пересмотреть целесообразность использования препарата в лечении ИМП. Факторами, предрасполагающими к развитию НР, являются пожилой возраст и длительный прием препарата, например при профилактике рецидивирующих ИМП. Важно отметить, что частота НР заметно повышается при нарушениях функции почек, что необходимо учитывать при выборе препарата для лечения ИМП.
Представляют интерес результаты широкомасштабных исследований по анализу НР, приводящих к госпитализации. Как оказалось, наиболее часто к госпитализации приводят НР, развивающиеся на фоне приема нитрофурантоина (617 на 1 000 000 пациентов), в то время как антибиотики в целом находятся на 5-м месте и вызывают лишь 7% таких реакций [21]. Наиболее часто при применении нитрофурантоина наблюдаются желудочно-кишечные расстройства (тошнота, рвота). Также описаны поражения печени, периферической нервной системы, лекарственная лихорадка, аллергические реакции (кожные сыпи, анафилаксия, аллергические пневмониты), гематологические расстройства.
Особого внимания требуют НР со стороны легких, которые могут привести к развитию критических состояний, а частота их возникновения достаточно высока – 1 случай на 5000 пациентов при проведении одного курса терапии и 1 случай на 716 пациентов при длительной (10 курсов и более) терапии [22]. Наиболее часто встречаются острые формы, проявляющиеся одышкой, кашлем с мокротой или без нее, лихорадкой, миалгиями, эозинофилией, бронхоспазмом. В легких может наблюдаться лобарная инфильтрация: плевральный выпот, интерстициальное воспаление, васкулиты.
Одновременно могут отмечаться сыпь, зуд, дискомфорт в груди. В основе реакций лежат аллергические проявления, развивающиеся в течение нескольких часов, реже минут. Поражения носят обратимый характер и быстро разрешаются после отмены препарата.
Хронические легочные реакции встречаются в 4–5 раз реже, время возникновения симптомов варьирует от нескольких месяцев до нескольких лет. Реакции характеризуются медленно прогрессирующим непродуктивным кашлем и постепенно нарастающей одышкой, непостоянными лихорадкой и эозинофилией, отмечается повышение печеночных трансаминаз. Механизм хронических реакций до конца не изучен. Предполагается, что патогенетическим механизмом развития хронических легочных реакций является токсическое действие метаболитов нитрофурантоина на ткань легких. Эти поражения часто носят необратимый характер, вызывая развитие фиброза легких.
Нитрофурантоин является одной из самых частых причин лекарственно-индуцированного гепатита (чаще активного хронического, реже острого). Описаны летальные исходы. Как правило, гепатит обусловлен некрозом гепатоцитов, реже развиваются холестатические и смешанные поражения печени. Гепатотоксическое действие нитрофурантоина более характерно для пожилых пациентов.
Нейротоксическое действие проявляется головной болью, головокружением, нистагмом, внутричерепной гипертензией. Нередко развиваются периферические полинейропатии, проявляющиеся парестезиями, дизестезиями опорных поверхностей, мышечной слабостью. В их основе лежит демиелинизация и дегенерация чувствительных и двигательных волокон. Поражение нервной системы значительно чаще возникает при почечной недостаточности и длительных курсах терапии [23].
Из гематотоксических реакций чаще всего развивается острая гемолитическая анемия (при дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы в эритроцитах) – 1 случай на 100 000 назначений препарата [24]. В редких случаях – мегалобластная анемия, агранулоцитоз, тромбоцитопения, лейкопения.
Фуразидин является производным нитрофурантоина, чем обусловлена схожесть спектра НР. Самой серьезной реакцией для фуразидина, как и для интрофурантоина, является поражение легких [25].
Основные лекарственные взаимодействия
Антагонизм при сочетании с налидиксовой кислотой. Магния трисиликат снижает всасывание нитрофурантоина в кишечнике, алюминия гидроокись не влияет на этот процесс, взаимодействие с другими антацидами неизвестно. Всасывание нитрофурантоина снижается также при одновременном применении метоклопрамида. Антихолинергические препараты усиливают всасывание нитрофурантоина в кишечнике.
Однократный прием фосфомицина трометамола в целом хорошо переносится, частота НР составляет около 3%. В то же время назначение фосфомицина трометамола в течение нескольких дней значительно (до 9%) повышает риск развития НР. НР, как правило, носят преходящий характер и разрешаются самостоятельно в течение 1–2 дней. Наиболее часто возникают нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея) – 9%, реже – головокружение (1,5%), головная боль (4%) [26]. Тяжелые НР (отек Квинке, апластическая анемия, удушье, холестатическая желтуха, лекарственный гепатит) встречаются относительно редко. Описаны случаи одностороннего неврита зрительного нерва [27].
Основные лекарственные взаимодействия
Метоклопрамид снижает биодоступность фосфомицина трометамола.
Единственный препарат данной группы, применяемый для лечения ИМП, нитроксолин относится к производным 8-оксихинолина. В связи со случаями тяжелых НР применение препаратов этой группы в большинстве стран запрещено [28]. В связи с отсутствием контролируемых клинических испытаний эффективности и безопасности нитроксолина достоверных сведений о частоте и спектре НР этого препарата нет. Наиболее частые НР – головная боль, головокружение, диспепсические расстройства, аллергические реакции. Частота последних достигает 5,1% [29].
С определенной долей условности можно предположить, что для нитроксолина характерны реакции других препаратов группы 8-оксихинолина. В этом случае наибольшее клиническое значение имеет подострая миелооптическая нейропатия, начинающаяся с болей в животе и диареи. Впоследствии развиваются тяжелые периферические полиневриты, проявляющиеся парестезиями и прогрессирующей параплегией, и атрофия зрительного нерва, которая может приводить к полной потере зрения. Описанные НР могут сочетаться с церебральными расстройствами: заторможенностью, ретроградной амнезией [30].
1. White T.J. Cjunting the Cost of Drug-Related Adverse Events. Pharmacoeconomics 1999; 445–58.
2. Lazarou J., Pomeranz B., Corey P. Incidence of Adverse Drug Reaction in Hospitalized Patients: A Meta-analysis of Prospective Studies. JAMA 1998; 279: 1200–5.
3. Garcia Rodrigues L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Risk of acute liver injury associated with the combination of amoxicillin and clavulanic acid. Arch Intern Med 1996; 156: 1327–32.
4. Limauro D.L., Chan-Tompkins N.H., Carter R.W. et al. Amoxicillin/clavulanate-associated hepatic failure with progression to Stevens-Johnson syndrome. Ann Intern Med 1996; 156: 1327–32.
5. Neu H.C., Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. et al. Amoxicillin/Clavulanic Acid: a Review of its Efficacy in over 38,500 Patients from 1979 to 1992. J Chemother 1993; 5: 67–93.
6. Thompson J.W., Jacobs R.F. Adverse effects of newer caphalosporins. An update. Drug Saf 1993; 9: 132–42.
7. Norrby S.R. Side Effects of Cephalosporins. Drugs 1995; 34 (Suppl. 2): 105–20.
8. Karchmet A.W. In: Principles and Practice of Infectious Diseases / Ed. by G.L. Mandel. J.E. Bennerr. R.Dolin. – 5th ed. Philadelphia, 2000; 275–91.
9. Hoitsma A.J., Wetzels J.F., koene R.A. Drug-induced nephrorozicity. Aetiology, clinical features and management. Druh Saf 1991; 6: 131–47.
10. McCarty J.M., Richard G., Huck W. et al. A randomized trial of short-course ciprofloxacin, ofloxacin or trimethoprim/sulfamethpxazole for the treatment pf acute urinary tract infection in women. Am J Med. 1999; 106: 292–9.
11. Naldi L., Comforti A., Venegomi M. et al. Cutaneous reactions to drugs. An analysis of opontaneous reports in four Italian regions. Br J Clin Pharmacol 1991; 48: 839–46.
12. Mockenhaupt M., Schopf E. Progress in Allergy and Clinical Immunology, vol. 4, Cancun (Mexico): proceedings of the XVIth International Congress of Allergology and Clinical Immunology, Cancun, Mexico, 1997; 352–8.
13. Mahboob A., Haroon T.S., Drugs causing fixed erutrions: a study of 450 cases. Int J Detmatol 1998; 37: 833–8.
14. Van der Klaum M.M., Wilson J.H., Stricker B.H. Drug-associated anaphylaxis: 20 year of reporting in the Netherlands (1974–1994) and review of the literature. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1355–63.
15. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Thrombocytopenia induced by noncytotoxic drugs in Denmark 1968–91. J Intern Med 1996; 239: 509–15.
16. Miagawa S., Yamasina Y., Hirota S., Shirai T. Fixed drug eruption due to piemidic acid. J Dermatol 1991; 18: 59–60.
17. Harrell R.M. Fluorowuinolone-Induced Tendinopathy: Whan Do We Know? South Med J 1999; 92: 622–5.
18. Lipsky B.A., Baker C.A. Fluorowuinolone Toxicity Profiles: A Review Focusing on Newer Agents. Clin Infect Dis 1999; 28: 352–64.
19. Henry D.C., Nenad R.C., Iravani A. et al. Comparison of sparfloxacin and ciprofloxacin in the treatment of community-acquuired acute uncomplicated urinary tract infection in women. Sparfloxacin Multicenter Uncomplicated Urinary Tract Infection Study Grout. Clin Ther 1999; 21: 966–81.
20. Bottiger L.E., Westerholm B. Adverse drug reactions during treatment of urinary tract infections. Eur J Clin Phatmacol 1997; 11: 439–42.
21. Hallas J., Gram L.F., Grodum E., Damsbo N., Brosen K., Haghfelt T. et al. Drug related admissions to medical wards: a population based survey. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 61–8.
22. Jick S.S., Jick H., Walker A.M., Hunter J.R. Hospiralizations for pulmonfry reactions following nitrofurantion use. Chest 1989; 96: 512–5.
23. Hooper D.C., In G.L. Mandell, J.E. Bennett and R. Dolin (eds.). New York: Churchill Livingstone. 1995; 376–81.
24. Gait J.E. Hemolytic reactions to nitrofunantoin in patients with glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency: theory and practice. DICP 1990; 24: 1210–3.
25. Zielonka T.M., Demkow U., Kus J. Pulmonary reaction after furazidin (Furagin). Case report. Pol Ah Med Wewn. 1997; 97: 465–72.
26. Crocchiolo P. Single-Dose Fosfonycin Trometamol verses Multiple-Dose Cotrimaxazole in the Treatment of Lower Urinary Tract Infections in General Pracrice. Chemotherapy. 1990; 36: 37–40.
27. Patel S.S., Balfour J.A., Bryson H.M. Fosfomycin Tromethamine. Drags. 1997; 53: 637–56.
28. Blindness and neuropathy from diiodihudroxyquin-like drugs. Committee on drugs. Pediatrics. 1974; 54: 378–9.
29. Hutzeler D., Pevny I. Allergies to 8-hydroxyquinoline derivatives. Derm Beruf Umwelt. 1988; 36:86–90.
Источник
