Главное лечебное мероприятие при клостридиальной инфекции вызванной приемом антибиотиков

Инфекция, вызываемая Clostridium difficile, в настоящее время является серьезной угрозой госпитальной среде, удлиняет время пребывания многих больных в стационаре, а также становится причиной смерти некоторых из них.

а) Причины и механизмы развития. Носительство С. difficile как коменсалов отмечается у 2-3% взрослых и достигает 10-20% у лиц пожилого возраста.

Заражение этим микроорганизмом происходит контактным путем через руки и другие загрязненные поверхности. С. difficile представляет собой анаэробную спорообразующую грамположительную палочку. Это очень жизнестойкая бактерия, которая резистентна ко многим дезинфицирующим средствам, включая спиртсодержащий гель, но гибнет при воздействии дезинфектантов, выделяющих хлор.

Последовательность событий, лежащих в основе заболевания, состоит в колонизации кишечника госпитализированного больного токсигенным штаммом С. difficile, который при назначении больному антибиотиков, нарушающих нормальное микробное равновесие, трансформируется из спор в вегетативные формы.

Последние, пролиферируя, вызывают клостридиальную бактериальную инфекцию. Патогенные штаммы С. difficile продуцируют энтеротоксин (токсин А) и цитотоксин (токсин В), которые связываются поверхностью клеток слизистой оболочки кишечника. Осложнения клостридиальной инфекции включают дегидратацию, нарушение электролитного баланса, развитие псевдомембранозного колита, перфорацию толстой кишки, токсический мегаколон, смерть.

Возбудитель псевдомембранозного колита — Clostridium difficile

б) Факторы риска. Некоторые антибиотики, в частности антибиотики широкого спектра действия и клиндамицин, особенно склонны вызывать описанную последовательность событий.

Поэтому перечень предпочтительных для применения антибиотиков рекомендует микробиолог лечебного учреждения. а антибиотики, которые склонны вызывать клостридиальную инфекцию, назначают лишь при крайней необходимости.

Нередко больным до госпитализации назначают ингибиторы протонной помпы по поводу рефлюкс-эзофагита. Эти препараты способствуют росту С. difficile и потому являются серьезным фактором риска клостридиальной инфекции. Из других факторов риска следует отметить возраст больного старше 65 лет, лечение антибиотиками в последние 3 месяца до госпитализации, госпитализация в анамнезе, воспалительные заболевания кишечника, лечение цитотоксическими препаратами.

в) Симптомы и клиника. Критериями диагностики клостридиальной инфекции являются жидкий стул или токсический мегаколон и положительные результаты исследования кала на клостридиальный токсин иммуноферментным методом. При легкой форме инфекции отмечается лишь жидкий стул, но при среднетяжелой форме появляются также гипертермия, интенсивная боль в животе, кровотечение из нижних отделов ЖКТ и нейтрофилия.

Тяжелая форма характеризуется усугублением перечисленных симптомов. Диарея становится профузной, снижается уровень альбумина в сыворотке крови, повышается концентрация в ней лактата, нарушается функция почек.

а — колит, вызванный Clostridium difficile: утолщение стенки кишки и складок между гаустрами (показано стрелкой). Справа в верхней половине таза почечный трансплантат (Т). Компьютерная томография
б — тяжелый псевдомембранозный колит с видимым образованием псевдомембран
в — макроскопическая картина слизистой оболочки толстой кишки в конечной стадии образования пленок при связанном с применением антибиотиков псевдомембранозном колите, вызванном Clostridium difficile
г — псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков, вызванный Clostridium difficile. Микроскопическая картина слизистой толстой кишки. Заметны разрушительные фокальные повреждения в результате воздействия токсина.
Как правило, в начале заболевания между очагами повреждения присутствует нормальная слизистая оболочка (обычно 6-10 желез в ряду)
д — псевдомембранозный колит, связанный с применением антибиотиков, вызван Clostridium difficile. Микроскопическая картина одиночного «вулканического» некробиотического поражения.
Видно разрушение поверхности желез с вытеканием некротически измененного эпителия, нейтрофилов и фибрина в просвет кишки, что приводит к образованию «псевдомембраны» над местом поражения

г) Лечение инфекции Clostridium difficile. Важное значение имеют ранняя диагностика и своевременное лечение.

Инфекцию, вызванную Clostridium difficile, следует заподозрить при появлении у госпитализированного больного диареи, особенно если она повторилась более 3 раз в течение 24 ч. Больного следует перевести в изолированную палату в течение 4 ч и соблюдать меры, направленные на профилактику заражения и распространения инфекции (мытье рук после каждого контакта с больным, использование перчаток и фартука. Палату, где лежал больной, дезинфицируют раствором гипохлорита.

В течение 4 ч два образца кала больного направляют на микробиологическое исследование и анализ на энтеротоксин и консультируются с инфекционистом.

Лечение включает внутривенное возмещение потери жидкости. Назначают метронидазол или ванкомицин внутрь в течение 10 дней. При тяжелой форме инфекции препаратами выбора являются ванкомицин, назначаемый внутрь, и вводимый внутривенно метронидазол. Всем больным с подозрением на тяжелую форму клостридиальной инфекции следует незамедлительно выполнить рентгенологическое исследование брюшной полости и вызвать ответственного гастроэнтеролога, хирурга и микробиолога.

После консультации микробиолога ингибиторы протонной помпы и антибиотики следует отменить.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Эффективные стратегии лечения рецидивирующей и персистирующей инфекции, вызванной Clostridium difficile

Инфекция, вызванная Clostridium difficile, является основной причиной развития антибиотик-ассоциированной диареи. Клинические проявления данных заболеваний могут варьировать от умеренно выраженного диарейного синдрома до токсического мегаколона, перфорации кишечника, септического шока и даже летального исхода. В течение последних десятилетий наблюдается тенденция к широкому распространению высоковирулентных штаммов Clostridium difficile. Кроме того, возрастает общая частота встречаемости инфекции, вызванной Clostridium difficile, особенно среди пациентов пожилого и старческого возраста. Все это в совокупности повлекло за собой рост частоты рецидивов антибиотико-ассоциированной диареи, которые гораздо труднее поддаются лечению. В данном обзоре внимание было сосредоточено на рецидивах заболевания и подходах к его лечению.

Поиск информации осуществлялся в базе данных MEDLINE с введением в строку поиска следующих комбинаций слов: Clostridium difficile, Clostridium difficile infection (инфекция, вызванная C. difficile), recurrent Clostridium difficile infection (рецидивирующая инфекция, вызванная C. difficile).

Были получены следующие результаты. Режимы антибиотикотерапии при первом рецидиве и при первом эпизоде инфекции совпадают: метронидазол 500 мг каждые 8 часов в течение 10-14 дней является препаратом выбора при более доброкачественном течении заболевания, в то время как в случае тяжёлого течения заболевания назначается ванкомицин 125 мг каждые 6 часов в течение 10-14 дней.

Метронидазол не следует использовать для лечения последующих рецидивов инфекции по причине его нейро- и гепатотоксичности. В случае повторного рецидива инфекции должен назначаться курс ванкомицина внутрь с постепенной его отменой: 125 мг каждые 6 часов в течение 10-14 дней, 125 мг каждые 12 часов в течение 7 дней, 125 мг каждые 24 часа в течение 7 дней, 125 мг каждые 48-72 часа в течение 2-8 недель. Альтернативами представленным режимам антибиотикотерапии могут служить рифаксимин, нитазоксанидин, пробиотики и иммуноглобулин внутривенно. Препарат фидаксомицин, недавно получивший одобрение FDA, также может использоваться в лечении антибиотик-ассоциированной диареи. Использование моноклональных антител к токсину C. difficile как эффективный способ борьбы с инфекцией находится на этапе разработки.

Лечение рецидивов инфекции, вызванной Clostridium difficile, остается актуальным вопросом и перспективным направлением дальнейших исследований. Вследствие нехватки высококачественных и крупномасштабных исследований рекомендации по лечению инфекции, вызванной Clostridium difficile, базируются на мнении экспертов. Метронидазол и ванкомицин остаются основами лечения как первого эпизода заболевания, так и первого его рецидива. В отношении повторных рецидивов рекомендуется курс ванкомицина с постепенной его отменой. В отношении вопроса ведения пациентов с повторными рецидивами инфекции существует множество способов лечения, при этом единого, унифицированного подхода до сих пор не разработано. Вместе с тем создаваемые новые препараты (фидаксимицин) и методы лечения (моноклональные антитела к этиологически значимому токсину) являются многообещающими и перспективными способами борьбы с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.

Best Strategies in Recurrent or Persistent Clostridium difficile Infection

Surg Infect (Larchmt). 2011 Jul 18.

Clostridium difficile, инфекция, рецидив, метронидазол, ванкомицин, фидаксимицин, моноклональные антитела, токсин Clostridium difficile, антибиотик-ассоциированная диарея

Источник

Инфекция Сlostridium difficile

Широкое применение антибиотиков в России в течение 2020 (не в последнюю очередь обусловленное пандемией вируса SARS-Cov-2) привело к тому, что врачи-гастроэнтерологи стали чаще встречаться с такими осложнениями антибиотикотерапии как антибиотик-ассоциированные диареи и колиты. Одной из наиболее частых причин этих нарушений ―15-25% случаев ― является инфекция Clostridium difficile (по новой классификации Clostridiodes difficile).

Clostridium difficile (C.difficile) представляет собой споропродуцирующую бактерию, впервые описанную в 1935 году. Она вызывает широкий спектр желудочно-кишечных нарушений: от бессимптомного носительства до крайне тяжелого (фульминантного) колита. Споры бактерий, попав в желудочно-кишечный тракт здорового человека, пройдут транзитом, не вызывая никаких изменений. У части здоровых лиц бактерия может выявляться в образцах стула, опять же не проявляясь симптомами. У людей, имеющих факторы риска, споры прорастают, что приводит к образованию вегетативных форм C.difficile. Часть бактерий способны продуцировать токсины, что приводит к развитию заболевания.

Некоторые эпидемиологические данные.

Заболеваемость C.difficile в США составляет 500-700 тыс. новых случаев ежегодно, при этом смертность от тяжелых форм достигает 15-20 тыс.случаев в год.
C.difficile является основной причиной внутрибольничных диарей в США и других развитых странах
В Европе и США 20-27% случаев клостридиальной инфекции ― внебольничные, т.е. возникшие на амбулаторном этапе. Из них почти треть эпизодов заболевания не имели указания на терапию антибиотиками в течение предшествующих 12 недель
Частота бессимптомного носительства C.difficile у здоровых лиц 2-8%, у госпитализированных пациентов ― до 20%.

Факторы риска развития заболеваний, вызванных C.difficile.

1) Терапия антибиотиками в течение 8 недель до начала появления кишечных симптомов. Антибиотикотерапия увеличивает риск развития инфекции в 8 раз.

2) Возраст старше 65 лет (для амбулаторных пациентов риск ниже, чем для госпитализированных)

3) Стационарное лечение более 4 недель (и нахождение в учреждениях длительного ухода, хосписах). Каждая неделя пребывания в стационаре увеличивает риск инфицирования на 8%. Нахождение в отделении интенсивной терапии увеличивает риск в 2 раза.

4) Химиотерапия и применение иммуносупрессоров

5) Прием препаратов из группы ингибиторов протонной помпы (риск возрастает в 2,9-3,6 раза)

6) Сопутствующие заболевания (хроническая болезнь почек, в том числе требующая проведения диализа, инсульт, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, алкоголизм, хроническая обструктивная болезнь легких, недостаточность питания, ВИЧ-инфекция, онкопатология, воспалительные заболевания кишечника и т.д.) и состояния (беременность).

Как видим, на первом месте среди факторов риска развития клостридиальной инфекции находятся антибиотики. Именно антибиотик-ассоциированные нарушения, вызванные C.difficile, чаще всего встречаются в практике гастроэнтеролога. Все антибиотики по риску развития инфекции C.difficile делятся на три группы:

1) высокий риск ― фторхинолоны (ципрофлоксацин и т.д.), цефалоспорины 2 и 3 поколений, клиндамицин, ампициллин, пенициллины широкого спектра действия с клавулановой кислотой;

2) умеренный риск ― макролиды, триметоприм/сульфаметоксазол, сульфаниламиды, другие пенициллины;

3) низкий риск ― аминогликозиды, бацитрацин, метронидазол, тейкопланин, ванкомицин, рифампицин, хлорамфеникол, тетрациклин, карбапенемы, даптомицин, тигециклин.

Пути заражения и патогенез.

C.difficile широко распространена в окружающей среде и передается фекально-оральным путем. Как уже говорилось выше, бактерия образует споры, которые в неактивном виде долго сохраняются в окружающей среде. Устойчивость спор к высоким температурам, ультрафиолетовому излучению и антибиотикам делает бактерии очень жизнеспособными.

Споры могут сохраняться в желудочно-кишечном тракте человека и быть причиной рецидива инфекции C.difficile после успешного лечения.

Вспышки инфекций в стационарах обусловлены передачей спор через руки медицинского персонала или ухаживающих лиц (в том числе родственников). Споры C.difficile найдены в палатах половины инфицированных лиц.

Патогенность C.difficile обусловлена наличием двух токсинов ― токсин А и токсин В. Бактерии, которые токсины не продуцируют, не вызывают развитие болезни. Часть бактерий продуцирует только токсин В, некоторые ― оба токсина. В последние годы описаны штаммы бактерий, которые могут также выделять двойной токсин (CDT).

После попадания спор в желудочно-кишечный тракт человека, они прорастают с образованием вегетативных форм бактерий. Далее происходит адгезия (прилипание) бактерий к клеткам эпителия толстой кишки и продукция токсинов. Важную роль играет нарушение конкуренции со стороны нормальной кишечной микробиоты, которая меняется после антибиотикотерапии.

Токсин А вызывает воспаление слизистой толстой кишки и секрецию жидкости, именно с ним связано развитие водянистой диареи при инфицировании C.difficile.

Токсин В токсичен в отношении клеток, причем не только кишечника. Повышенная продукция этого токсина может приводить к развитию осложнений и поражению других органов и систем (например, сердечно-сосудистой) при тяжелом течении болезни.

Классификация заболеваний, вызванных C.difficile.

Согласно международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) заболевание кодируется как «энтероколит, вызванный C.difficile» (код А 04.7).

Российская гастроэнтерологическая ассоциация в своих рекомендациях от 2016 года выделяет следующие проявления C.difficile-ассоциированной болезни в зависимости от тяжести ее течения:

1) Легкое/среднетяжелое ― диарея (неоформленный стул 3 и более раз в сутки) в сочетании с болью в животе

2) Тяжелое течение:

водянистая диарея с кровью
снижение уровня альбумина в крови
повышение уровня лейкоцитов
болезненность при пальпации живота
3) Осложненное течение

4) Рецидив болезни ― повторное развитие симптомов менее чем через 8 недель после окончания терапии.

Представляется сомнительными следующие формулировки диагноза у пациента с инфекцией C.difficile:

1) «Антибиотик-ассоциированная диарея» ― лишь около 20% случаев нарушений стула после антибиотиков связаны с C.difficile»

2) «Псевдомембранозный колит» ― лишь в 50% случаев в кишке выявляются «псевдомембраны» и только при тяжелом колите.

До получения новых данных можно использовать термин, предложенный Российской гастроэнтерологической ассоциацией: «C.difficile-ассоциированная болезнь». Также логичным представляется описательный диагноз «C.difficile-ассоциированная диарея» или «C.difficile-ассоциированный колит» в зависимости от тяжести заболевания.

Клиническая картина C.difficile-ассоциированной болезни.

Нарушения стула по типу диареи. Стул жидкий, часто водянистый, иногда со слизью/кровью. Симптомы часто проявляются после воздействия причинного фактора (например, антибиотики), в среднем через 5-10 дней. Описаны случаи дебюта нарушений стула с первых дней лечения и даже спустя 10 недель после окончания терапии антибиотиками.
Боли в животе возникают у пациентов с тяжелым течением болезни
Снижение массы тела
Повышение температуры тела могут отмечаться при более тяжелом течении C.difficile-ассоциированный болезни
Осложнения в виде токсической дилатации кишки, перфорации возникают редко.
Внекишечные проявления в виде артрита, абсцессов кожи редко встречаются при тяжелом (фульминантном) колите, вызванном C.difficile

Диагностика C.difficile-ассоциированной болезни.

1. Исследование кала. Образец кала для наилучшей диагностики инфекции C.difficile ― неоформленный (лучше жидкий) свежий кал. Для лиц с кишечной непроходимостью с отсутствием стула ― кишечный мазок.

Современные методы диагностики инфекции C.difficile в кале включают:

А. Полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для диагностики токсин-продуцирующих штаммов C.difficile.

Преимущества: метод с высокой специфичностью и чувствительностью, во многих рекомендациях рассматривается как «золотой стандарт» диагностики. Небольшие сроки выполнения.

Недостатки: требует специализированной лаборатории для молекулярно-генетической диагностики. Может быть причиной гипердиагностики, так как выявляет не сами токсины в кале, а только бактерии, которые могут их продуцировать.

Б. Иммуноферментный анализ (ИФА) кала для выявления токсинов А и В C.difficile.

Преимущества: наиболее доступный метод, достаточно высокая специфичность.

Недостатки: низкая чувствительность, т.е. не все случаи явной инфекции будут выявлены тестом. Чувствительность зависит от вида тест-системы. Не все коммерческие тест-системы определяют токсин В.

В. Исследование глутаматдегидрогеназы (ГДД) в кале.

ГДД ― фермент, продуцируемый C.difficile.

Преимущества: высокая чувствительность и специфичность метода. Очень быстрое исследование (до 30 минут).

Недостатки: ГДД продуцируется как токсигенными, так и нетоксичными штаммами C.difficile. В России этот метод пока практически недоступен.

2. Эндоскопическая диагностика толстой кишки (колоноскопия).

При C.difficile-ассоциированной диарее изменения со стороны слизистой оболочки толстой кишки обычно неспецифичны: отек, гиперемия (покраснение), иногда в виде очагов.

При C.difficile-ассоциированном колите, когда кишечное воспаление более выражено, могут выявляться эрозии и язвы. Тяжелое воспаление сопровождается образованием «псевдомембран». Это наложения на слизистой оболочке желто-зеленого, бело-желтого или розового цвета, которые с трудом отделяются. Псевдомембраны выявляются лишь в половине случаев колита, вызванного C.difficile, во всех остальных ситуациях эндоскопическая картина воспаления мало специфична. Это приводит к неверным диагнозам: язвенный колит, болезнь Крона, особенно если не было указания на прием антибиотиков.

Лечение C.difficile-ассоциированной болезни.

1. Процедуры по изоляции пациента и профилактике распространения инфекции (актуальны в стационаре):

мытье рук с мылом под проточной водой для всех посетителей, которые контактируют с пациентом (посетители и персонал) ― удаление спор бактерий C.difficile с кожи рук
использование перчаток и халатов персоналом и посетителями
выделение отдельного помещения и туалета (при невозможности – использование судна)
ежедневная обработка горизонтальных поверхностей в палате и оборудования хлорсодержащими растворами

2. Терапия заболевания включает:

отмена антибиотика, который спровоцировал инфекцию C.difficile (кроме жизнеугрожающих ситуаций)
использование антибиотиков для лечения инфекции C.difficile: ванкомицин, метронидазол, фидаксомицин*
фекальная трансплантация (пересадка кала)* ― в случае неэффективности стандартной терапии или при частых рецидивах инфекции, эффективность превышает 90%.
хирургическое лечение (колэктомия) в случае крайне тяжелого течения и/или неэффективности всех методов лечения

* не зарегистрированы в Российской Федерации

Профилактика возникновения инфекции C.difficile.

1) Использование антибиотикотерапии только по показаниям

2) Использовать минимально эффективную продолжительность лечения антибиотиками

Источник