Гидролиз лекарственных препаратов это

Метаболизм лекарственных препаратов у больных с патологией печени

1 ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр», отделение диагностики, реабилитации и апитерапии, г. Москва 2 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова», кафедра поликлинической терапии, г. Москва

В статье освещены вопросы метаболизма лекарственных препаратов у больных с различными заболеваниями печени, представлены патофизиологические механизмы нарушения биотрансформации веществ в зависимости от тяжести поражения гепатоцитов, названы причины медикаментозного взаимодействия фармакологических средств, приводящего к нежелательному повышению концентрации препарата в крови, усилению и удлинению терапевтического действия с повышением риска побочных эффектов.

Метаболизм (биотрансформация) – это комплекс физико-биохимических изменений, которым подвергаются лекарственные средства (ЛС) в печени для снижения растворимости в жирах и изменения биологической активности, в процессе которых образуются полярные водорастворимые вещества (метаболиты), выводящиеся из организма [1–3]. В результате биотрансформации лекарственных веществ происходит:

1. инактивация препаратов со снижением их фармакологической активности;
2. повышение активности лекарственных веществ;
3. образование токсических метаболитов.

Большинство ЛС растворимы в липидах, легко проникают через биологические мембраны и быстро достигают ткани-мишени, но неспособны элиминироваться из организма. Превращения данных ЛС происходит с образованием водорастворимых метаболитов, которые выводятся из организма с желчью и мочой [4, 7, 9].

Фармакологически активный препарат может превращаться в другое активное вещество, при этом метаболиты некоторых ЛС могут быть менее активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Биотрансформация других препаратов приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с введенными в организм ЛС [11, 12].

Различают два типа химических реакций метаболизма ЛС в организме:

1. Лежащая в основе синтетических реакций конъюгация ЛС с эндогенными субстратами (глюкуроновая, уксусная, серная кислота, аденозилметионин, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с ЛС происходит через функциональные группы: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения реакции молекула препарата становится более полярной и легче выводится из организма [14].
2. При несинтетических превращениях молекулы ЛС с исходно фармакологической активностью изменяются путем окисления, восстановления и гидролиза в сторону уменьшения, увеличения или полной потери активности.

Несинтетические реакции метаболизма ЛС разделяются на две группы: немикросомальные и микросомальные. Немикросомальные ферменты биотрансформируют в печени небольшое число лекарственных веществ путем конъюгации (исключая глюкуронидную), восстановления и гидролиза. Большинство микросомальных процессов биотрансформации происходит в печени реакциями окисления, восстановления и гидролиза [8, 10]. Окисление – это процесс присоединения к молекуле лекарственного вещества атома кислорода и/или отщепление атома водорода. Восстановление – это процесс присоединения к молекуле ЛС атома водорода и/или отщепление атома кислорода. Гидролиз – это процесс присоединения воды [15]. Микросомальному преобразованию подвергаются жирорастворимые ЛС, которые проникают через мембраны эндоплазматического ретикулума гепатоцитов и связываются с цитохромами [13].

Различают две фазы метаболизма ЛС. В первой фазе метаболизма при участии ферментов происходит процесс гидроксилирования, окисления, восстановления или гидролиза. В молекуле появляется химически активный радикал, к которому присоединяется конъюгирующая молекула во второй фазе [9]. Система гемопротеинов Р450 расположена в микросомальной фракции гепатоцитов – гладкой эндоплазматической сети. К ней относятся монооксигеназы, цитохром С – редуктаза, цитохром Р450 [14]. Цитохром Р450 активирует молекулярный кислород и окисляемый субстрат, изменяя их электронную структуру и облегчая процесс гидроксилирования. Ферментативная активность гепатоцита зависит от предшествующей терапии имеющихся заболеваний печени, генетики, что объясняет гепатотоксический избирательный эффект у некоторых больны.

Источник

Гидролиз лекарственных препаратов это

При производстве биологически активных веществ из белоксодержащего сырья наиболее важным является его глубокая переработка, предусматривающая расщепление белковых молекул до составляющих мономеров. Перспективным в этом отношении является гидролиз белкового сырья с целью производства белковых гидролизатов — продуктов, содержащих ценные биологически активные соединения: полипептиды и свободные аминокислоты. В качестве сырья для производства белковых гидролизатов могут быть использованы любые полноценные по аминокислотному составу природные белки, источниками которых являются кровь и ее составные компоненты; ткани и органы животных и растений; отходы молочной и пищевой промышленности; ветеринарные конфискаты; пищевые и малоценные в пищевом отношении продукты, получаемые при переработке различных видов животных, птицы, рыбы; отходы производства мясокомбинатов и клеевых заводов и др. При получении белковых гидролизатов для медицинских и ветеринарных целей служат, в основном, белки животного происхождения: крови, мышечной ткани и внутренних органов, белковые оболочки, а также белки молочной сыворотки.

Проблема гидролиза белков и ее практическая реализация с давних пор привлекают внимание исследователей. На основе гидролиза белков получают различные препараты, широко применяемые в практике: как кровезаменители и для парентерального питания в медицине; для компенсации белкового дефицита, повышения резистентности и улучшения развития молодняка животных в ветеринарии; как источник аминокислот и пептидов для бактериальных и культуральных питательных сред в биотехнологии; в пищевой промышленности, парфюмерии. Качество и свойства белковых гидролизатов, предназначенных для различного применения, обусловлены исходным сырьем, способом гидролиза и последующей обработкой полученного продукта.

Варьирование способов получения белковых гидролизатов позволяет получать продукты с заданными свойствами. В зависимости от содержания аминокислот и наличия полипептидов в диапазоне соответствующей молекулярной массы может быть определена область наиболее эффективного использования гидролизатов. К белковым гидролизатам, получаемым для различных целей, предъявляются разные требования, зависящие в первую очередь от состава гидролизата. Так, в медицине желательно применение гидролизатов, содержащих 15. 20% свободных аминокислот; в ветеринарной практике для повышения естественной резистентности молодняка преимущественным является содержание в гидролизатах пептидов (70. 80%); для пищевых целей важными являются органолептические свойства получаемых продуктов. Но основным требованием при использовании белковых гидролизатов в различных областях является сбалансированность по аминокислотному составу.

Гидролиз белка можно осуществить тремя путями: действием щелочей, кислот и протеолитических ферментов. При щелочном гидролизе белков образуются остатки лантионина и лизиноаланина, которые являются токсичными для организма человека и животных. При таком гидролизе разрушаются аргинин, лизин и цистин, поэтому для получения гидролизатов его практически не используют. Кислотный гидролиз белка является широко распространенным способом. Чаще всего белок гидролизуют серной или соляной кислотой. В зависимости от концентрации используемой кислоты и температуры гидролиза время процесса может изменяться от 3 до 24-х часов. Гидролиз серной кислотой проводят 3. 5 часов при температуре 100. 130 о С и давлении 2. 3 атмосферы; соляной — в течение 5. 24 ч при температуре кипения раствора под небольшим давлением.

При кислотном гидролизе достигается большая глубина расщепления белка и исключается возможность бактериального загрязнения гидролизата. Это особенно важно в медицине, где гидролизаты применяются, в основном, парентерально и необходимо исключить анафилактогенность, пирогенность и другие нежелательные последствия. В медицинской практике широко применяются кислотные гидролизаты: аминокровин, гидролизин Л-103, ЦОЛИПК, инфузамин, геммос и другие.

Недостатком кислотного гидролиза является полное разрушение триптофана, частичное оксиаминокислот (серина и треонина), дезаминирование амидных связей аспарагина и глутамина с образованием аммиачного азота, разрушение витаминов, а также образование гуминовых веществ, отделение которых затруднительно. Кроме того, при нейтрализации кислотных гидролизатов образуется большое количество солей: хлоридов или сульфатов. Последние являются особенно токсичными для организма. Поэтому кислотные гидролизаты нуждаются в последующей очистке, для чего в производстве обычно используется ионообменная хроматография.

Во избежание разрушения лабильных аминокислот в процессе получения кислотных гидролизатов, некоторые исследователи использовали мягкие режимы гидролиза в атмосфере инертного газа, а также добавляли к реакционной смеси антиоксиданты, тиоспирты или производные индола. Кислотный и щелочной гидролиз имеют, кроме указанных, еще существенные ограничения, связанные с реактивностью среды, что приводит к быстрой коррозии оборудования и вызывает необходимость соблюдения жестких требований техники безопасности для операторов. Таким образом, технология кислотного гидролиза достаточно трудоемка и требует использования сложной аппаратуры (ионообменные колонки, ультрамембраны и т.п.) и дополнительных этапов очистки получаемых препаратов.

Проведены исследования по разработке электрохимической ферментативной технологии получения гидролизатов. Использование этой технологии позволяет исключить из процесса применение кислот и щелочей, т. к. рН среды обеспечивается в результате электролиза обрабатываемой среды, содержащей незначительное количество соли. Это, в свою очередь, позволяет автоматизировать процесс и обеспечить более тонкий и оперативный контроль технологических параметров.

Как известно, в организме белок под действием пищеварительных ферментов расщепляется до пептидов и аминокислот. Аналогичное расщепление можно провести и вне организма. Для этого к белковому веществу (субстрату) добавляют ткань поджелудочной железы, слизистую оболочку желудка или кишечника, чистые ферменты (пепсин, трипсин, химотрипсин) или ферментные препараты микробного синтеза. Такой способ расщепления белка называется ферментативным, а полученный гидролизат — ферментативным гидролизатом. Ферментативный способ гидролиза является более предпочтительным, по сравнению с химическими методами, т. к. проводится в «мягких» условиях (при температуре 35. 50 о С и атмосферном давлении). Преимуществом ферментативного гидролиза является то обстоятельство, что во время его проведения аминокислоты практически не разрушаются и не вступают в дополнительные реакции (рацемизация и другие). При этом образуется сложная смесь продуктов распада белков с различной молекулярной массой, соотношение которых зависит от свойств применяемого фермента, используемого сырья и условий проведения процесса. Полученные гидролизаты содержат 10. 15% общего азота и 3,0. 6,0% аминного азота. Технология его проведения относительно проста.

Таким образом, по сравнению с химическими технологиями ферментативный способ получения гидролизатов обладает существенными достоинствами, главными из которых являются: доступность и простота проведения, незначительная энергозатратность и экологическая безопасность.

Источник

Гидролиз

Гидролиз необходим для биотрансформации лекарственных средств, имеющих строение сложных эфиров и замещенных амидов.

Происходит в цитозоле и ЭПР эпителия кишечника и гепатоцитов, а также в крови при участии эстераз и амидаз. При гидролизе молекулы лекарственных средств распадаются на фрагменты, один из которых — кислотный или спиртовый может проявлять фармакологическую актив­ность.

В медицине используют пролекарства, активируемые гидролаза­ми организма, например, левомицетина стеарат, не обладающий горь­ким вкусом левомицетина, в кишечнике освобождает активный анти­биотик. Растворимый препарат для инъекций левомицетина сукцинат образует левомицетин под влиянием гидролаз тканей.

Конъюгация

Наибольшее значение имеет глюкуронирование — присоединение активированной уридиндифосфатом (УДФ) глюкуроновой кислоты к алифатическим, ароматическим спиртам, карбоновым кислотам, ве­ществам с аминогруппой и сульфгидрильной группой. Глюкурониро­вание катализирует УДФ-глюкуронилтрансфераза. Этот фермент фун­кционирует в ЭПР и цитозоле клеток печени, почек, кишечника, кожи. О-. N— и S-глюкурониды хорошо растворяются в воде и подвергаются экскреции с мочой и желчью. Глюкурониды, экскретируемые с жел­чью, в кишечнике под влиянием фермента бактерий (3-глюкуронидазы превращаются в исходные липофильные вещества и повторно всасы­ваются в кровь, что дает начало энтерогепатической циркуляции (сер­дечные гликозиды наперстянки, левомицетин).

Сульфатирование представляет собой перенос неорганического сульфата от 3′-фосфоаденозил-5′-фосфосульфата на гидроксил алифатических спиртов и фенолов при участии фермента цитозоля — сульфотрансферазы.

Некоторые лекарственные средства в малых дозах образуют сульфоконъюгаты. в больших дозах — глюкурониды.

При зцетилировании уксусная кислота ацетилкоэнзима А присое­диняется к аминам, гидразинам, сульфаниламидам. Реакция катали­зируется ацетилтрансферазой цитозоля клеток. Ацетилированные метаболиты плохо растворяются в воде и элиминируются медленно.

Метилирование — перенос метила от S-аденозилметионина на ле­карственное средство под влиянием метилтрансферазы. Это един­ственная реакция, которая не сопровождается образованием поляр­ных метаболитов.

Примеры реакций биотрансформации ксенобиотиков приведены в табл. 3.2.

Индивидуальные особенности биотрансформации

Особенностью человека является относительно раннее появление в онтоге­незе ферментных систем, обеспечивающих метаболизм лекарственных средств. Система ферментов печени начинает функционировать в гестационном периоде (6-8 недель развития). Биотрансформацию осуществляет также плацента. К моменту рождения в печени могут окисляться многие химические соединения. Однако активность ферментов биотрансформации у новорожденных составляет только 20-80% активности у взрослых. Так, скорость гидроксилирования анили­на и деметилирования морфина достигает 30-40% скорости, регистрируемой у взрослых. Конъюгация с глюкуроновой и серной кислотами полностью развива­ется только к концу первого года жизни ребенка.

У новорожденных отмечаются качественные отличия в характере биотранс­формации. Функционирует атипичный изофермент цитохрома Р-450 ЗА7, пре­обладают реакции метилирования (теофиллин превращается в кофеин).

В пожилом возрасте биотрансформация лекарственных средств (анаприлин, транквилизаторы) замедляется вследствие снижения массы печени, перестрой­ки ее структуры, накопления в гепатоцитах липофусцина, ухудшения печеночно­го кровотока. Возможно качественное изменение реакций биотрансформации у пожилых людей. Известно, что у лиц молодого возраста преобладает ацетилирование изониазида, а у пожилых людей — окисление.

У животных-самцов в печени выше содержание цитохрома Р-450, поэтому реакции биотрансформации протекают быстрее, чем у самок. Мужские поло­вые гормоны — андрогены обладают свойствами индукторов метаболизма, жен­ские половые гормоны — эстрогены и гестагены действуют как ингибиторы. Ка­страция самцов замедляет биотрансформацию, а введение тестостерона этим жи­вотным приводит к восстановлению нормальной скорости реакций метаболизма.

При беременности биотрансформация ряда лекарственных средств (дифе-нин, гидрокортизон) замедляется, так как гормоны прогестерон и прегнандиол ингибируют цитохром Р-450 и глюкуронилтрансферазу (следует учитывать по­ниженное содержание альбуминов в крови беременных, увеличение у них объе­ма распределения лекарств, усиление почечной экскреции).

При голодании окисление лекарственных средств тормозится, так как воз­никает дефицит цитохрома Р-450 и микросомальных белков, изменяется структура ЭПР печени. Напротив, реакции глюкуронирования при безбелковой диете усиливаются. Недостаток в пищевом рационе липотропных веществ — метиони-на. холина, цианокобаламина сопровождается угнетением биотрансформации из-за ожирения печени. Ненасыщенные жирные кислоты, витамины А, В₁, С и Е стимулируют биотрансформацию. Углеводы повышают глюкуронирование, серосодержащие аминокислоты — сульфатирование.

В составе табачного дыма индукторами метаболизма являются полицикли­ческие углеводороды и кадмий, ингибиторами — окись углерода, акролеин и синильная кислота.

Существенные нарушения биотрансформации возникают при патологии пе­чени. У больных гепатитом и циррозом уменьшается активность цитохрома Р-450 и систем конъюгации, ухудшается белковосинтетическая функция печени, фор­мируются портокавальные анастомозы (между воротной и нижней полой вена­ми).

Возможны индивидуальные колебания скорости биотрансформации, обус­ловленные генетическими различиями активности ферментов. Мутация изофермента цитохрома Р-450 2D6 тормозит детоксикацию психотропных и противо» аритмических средств. Хорошо известны ситуации, когда проявляются различия активности ацетилтрансферазы. При лечении туберкулеза изониазидом (гидразид изоникотиновой кислоты) у части больных не появляются побочные эффек­ты, другие пациенты жалуются на головную боль, головокружение, тошноту, рво­ту, боль за грудиной, раздражительность, бессонницу, тахикардию, полиневрит. Побочное действие изониазида связано с тем, что его доза оказалась завышен­ной вследствие недостаточного ацетилирования в печени.

Различают медленных, средних и быстрых инактиваторов изониазида. Ско­рость ацетилирования мало сказывается на результатах лечения туберкулеза, но отражается на выраженности побочных эффектов. Медленным инактиваторам изониазид назначают в уменьшенной дозе, в комбинации с витамином В₆.

Регистрируется корреляция между медленным ацетилированием и заболе­ванием раком мочевого пузыря, между быстрым ацетилированием и развитием рака прямой кишки.

Различия в скорости ацетилирования установлены для противоаритмичес-кого средства новокаинамида, вазодилататора апрессина. Соотношение людей с различной активностью ацетилтранферазы неодинаково в этнических группах населения. Медленными инактиваторами изониазида являются 5% эскимосов, 45% американцев, 50% жителей Западной Европы и Индии, 5-10% японцев.

Последствия биотрансформации лекарственных средств

В результате биотрансформации не только изменяются химичес­кое строение и активность лекарственных средств, но и сами лекар­ства оказывают значительное влияние на функцию ферментов их метаболизма. Индукторы ускоряют биотрансформацию, а ингибиторы ее замедляют.

B настоящее время известно более 300 лекарственных средств со свойствами индукторов, как правило, это липофильные вещества с длительным периодом полуэлиминации — фенобарбитал, противоэпи-йдептические препараты (бензонал, дифенин. карбамазепин), транк­вилизаторы, глюкокортикоиды, анаболические стероиды, тестостерон, клотримазол, антибиотики (гризеофульвин, рифампицин). Индукторы типа фенобарбитала (противоэпилептические средства, транквилизаторы) повышают синтез нуклеиновых кислот, белка, фер­ментов, мембранных фосфолипидов, вызывают пролиферацию мемб­ран ЭПР, стабилизируют лизосомы. Индукторы типа полициклических углеводородов (входят в состав сигаретного дыма, образуются в пе­режаренном мясе) не увеличивают содержание компонентов ЭПР.

Индукторы стимулируют синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450, например, противоэпилептические средства, глюко­кортикоиды. клотримазол и рифампицин активируют изофермент ЗА4. Индукции подвергаются также ферменты конъюгации — глюкуронилт-рансфераза и глутатион-5-трансфераза. Скорость биотрансформации при действии индукторов возрастает в 2-4 раза.

Индукторы применяют для ускорения биотрансформации токсических эндо­генных веществ и ксенобиотиков, образующих безопасные метаболиты. Показа­ния для лечебно-профилактического назначения индукторов (фенобарбитал, бен­зонал) следующие:

• Резус-конфликт (активируется глюкуронилтрансфераза, что увеличивает глю-куронирование билирубина — продукта метаболизма гемоглобина);

• Наследственные гипербилирубинемии, когда в кровь поступает свободный липофильный билирубин, токсичный для ЦНС (индукторы для активации глю-куронилтрансферазы назначают беременной женщине и затем — новорож­денному);

• Гипервитаминоз Д, тиреотоксикоз, гиперкортицизм (синдром Кушинга), эндогенные интоксикации (ожоговая болезнь, лучевая болезнь, травмы, почечная недостаточность, острая кишечная непроходимость, сепсис);

• Хронические отравления ксенобиотиками, включая наркомании;

• Ишемия печени при оперативных вмешательствах и сердечной недостаточно­сти.

При применении индукторов необходимо учитывать их побочное действие. Фенобарбитал снижает у плодов и новорожденных детей содержание половых гормонов, вызывает задержку полового развития и нарушает формирование головного мозга.

Отрицательное значение индукции — ускорение метаболизма эндогенных веществ (витаминов D, К, фолиевой кислоты, стероидных гормонов), привыка­ние и несовместимость с препаратами, имеющими метаболический клиренс.

Описаны симптомы рахита у детей, больных эпилепсией и длительно лечив­шихся фенобарбиталом или дифенином; примеры уменьшения концентрации в крови и ослабления противосвертывающего эффекта антикоагулянта варфарина у пациентов, получавших в период антикоагулянтной терапии фенобарбитал или антибиотик рифампицин. После приема индукторов дозу варфарина прихо­дилось значительно повышать для поддержания терапевтической концентрации. После отмены индукторов метаболизм варфарина замедлялся, а содержание его в крови возрастало до уровня, приводящего к тяжелому геморрагическому состоянияю, если вовремя не была проведена коррекция дозы.

Индукторы цитохрома Р-450 могут стимулировать продукцию токсических метаболитов. Это сопровождается повреждением мембран гепатоцитов и дру­гих клеток организма свободными радикалами и электрофильными интермедиатами, образующими ковалентные связи с белками, нуклеиновыми кислотами и липидами. В итоге активируется перекисное окисление липидов, появляются неоантигены, усиливаются мутагенез и канцерогенез.

Ингибиторы обратимо или необратимо уменьшают активность фер­ментов метаболизма. Свойствами ингибиторов цитохрома Р-450 и глюкуронилтрансферазы обладают некоторые антидепрессанты, противоаритмическое средство хинидин, блокатор Н₁-рецепторов гистамина циметидин, препараты женских половых гормонов, гормональные противозачаточные средства, противоопухолевые препараты, антиби­отики левомицетин и эритромицин.

Антихолинэстеразные средства, снижая активность псевдохолинэстеразы. усиливают фармакологические эффекты местных анестетиков (новокаин, дикаин) и других сложных эфиров. Ингибитор альде-гиддегидрогеназы тетурам пролонгирует токсическое действие уксус­ного альдегида. Этот эффект используют для сенсибилизирующей терапии хронического алкоголизма.

Ингибирование ферментов метаболизма может становиться при­чиной серьезных осложнений терапии. Циметидин, замедляя инактивацию антикоагулянтов непрямого действия, повышает вероятность кровотечений. Левомицетин потенцирует гипогликемию у больных са­харным диабетом, получающих глибенкламид. Блокатор ксантиноксидазы аллопуринол может вызывать тяжелую интоксикацию азатиоприном и меркаптопурином.

Источник