Герпесвирусные инфекции у детей: современные возможности терапии
В статье рассматриваются некоторые аспекты этиопатогенеза герпесвирусных заболеваний у детей, современные подходы к лекарственной терапии и профилактике рецидивов.
This article discusses some aspects of the pathogenesis of herpes-associated diseases in children, modern approaches to drug therapy and relapse prevention.
В последние годы среди основных возбудителей вирусных инфекций у детей особое место занимают герпес-вирусы, что связано с их повсеместным распространением, широким разнообразием, полиорганностью поражения, многообразием клинических проявлений, а также высокой частотой хронического течения. Герпес-ассоциированные заболевания входят в число наиболее распространенных и плохо контролируемых инфекций человека. Это связано с тем, что герпес-вирусы могут длительно бессимптомно циркулировать в организме человека с нормальной иммунной системой, а при иммуносупрессии способствовать развитию тяжелых заболеваний, вплоть до угрожающих жизни генерализованных инфекций. Так, по данным Всемирной организации здравоохранения (World Health Organization, WHO), смертность от герпетической инфекции составляет около 16% и находится на втором месте после гепатита среди вирусных заболеваний [1].
Герпес-вирусы (от греч. ?ρπειν (herpein) — ползать) — семейство ДНК-вирусов, объединены в семейство Herpesviridae, которое включает в себя 8 классифицируемых видов вирусов человека: вирусы простого герпеса — вирус простого герпеса (ВПГ-1) и вирус генитального герпеса (ВПГ-2), вирус варицелла зостер, вирус Эпштейна–Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса человека 6-го, 7-го, 8-го типов, а также около 80 неклассифицируемых вирусов герпеса человека и животных. К подсемейству α-герпес-вирусов относятся ВПГ-1, ВПГ-2 и вирус варицелла зостер, которые характеризуются быстрой репликацией в различных типах клеток и обладают цитопатическим действием на культуры инфицированных клеток. Бета-герпес-вирусы (цитомегаловирус, вирусы герпеса 6-го и 7-го типов) также поражают различные виды клеток, приводят к увеличению их размеров (цитомегалия), могут способствовать развитию иммуносупрессивных состояний. К подсемейству γ-герпес-вирусов относятся вирус Эпштейна–Барр и вирус герпеса 8-го типа — вирус, ассоциированный с саркомой Капоши (KSHV). Их характеризует тропность к лимфоидным клеткам (Т- и В-лимфоцитам), в которых они могут длительно персистировать. В некоторых случаях способны вызывать развитие лимфомы, саркомы [2].
Для синтеза вирусных белков и образования оболочки вируса, его капсида и ДНК «дочерних» вирионов необходимы аминокислоты, липопротеиды и нуклеозиды клетки-хозяина. По мере истощения внутриклеточных резервов эти молекулы поступают в инфицированную клетку из межтканевых пространств. В связи с тем, что герпес-вирусы напрямую зависят от интенсивности внутриклеточного обмена организма человека, они колонизируют преимущественно клетки эпителия, слизистых оболочек, крови и лимфоидной ткани, которые обладают наиболее высоким темпом обмена веществ.
Вирионы герпес-вирусов термолабильны — они инактивируются в течение 30 мин при температуре 50–52 °C, в течение 20 ч — при температуре 37,5 °C, но хорошо переносят лиофилизацию. На металлических поверхностях (монеты, дверные ручки, водопроводные краны) герпес-вирусы выживают в течение 2 ч, на пластике и дереве — до 3 ч, на влажных медицинских материалах (вата и марля) — до их высыхания при комнатной температуре (до 6 ч). Уникальность герпес-вирусов заключается в том, что они способны непрерывно или циклично размножаться в инфицированных клетках тропных тканей (персистенция), а также пожизненно сохраняться в морфологически и иммунохимически видоизмененной форме в нервных клетках регионарных нервных ганглиев (латенция) и реактивироваться под влиянием различных экзо- и эндогенных провоцирующих факторов. Однако способность к персистенции и латенции у различных штаммов неодинаковая: наиболее активны в этом отношении вирусы простого герпеса, наименее — вирус Эпштейна–Барр.
По данным многочисленных исследований, к 18 годам более 90% жителей городов инфицируются одним или несколькими штаммами вирусов. Основной путь инфицирования — воздушно-капельный, при прямом контакте или через предметы обихода (общие посуда, полотенца, носовые платки и пр.). Отмечается также оральный, генитальный, трансфузионный, трансплантационный и трансплацентарный пути передачи инфекции. ВПГ 1-го и 2-го типов, цитомегаловирус входят в число возбудителей TORCH-инфекций, способствуют развитию серьезных заболеваний новорожденных и детей младшего возраста. Вирусы простого герпеса, цитомегаловирус, вирус Эпштейна–Барр рассматриваются как индикаторы СПИДа в связи с их частым обнаружением при данном заболевании [3, 4]. С герпес-вирусами связывают развитие синдрома хронической усталости (Chronic fatigue syndrome — CFS) [5].
Клинически герпес-инфекция у детей может протекать в виде ветряной оспы (вирус варицелла зостер), инфекционного мононуклеоза (вирус Эпштейна–Барр), внезапной экзантемы (вирус герпеса человека 6-го и 7-го типов), афтозного стоматита (ВПГ 1-го или 2-го типа), мононуклеозоподобного синдрома (цитомегаловирус). У подростков и взрослых людей часто инфекция протекает бессимптомно, что объясняется как биологическими свойствами штаммов, так и индивидуальными особенностями иммунного ответа. Часто при снижении иммунореактивности организма герпес-вирусы выступают в качестве вирусов-оппортунистов, приводя к более тяжелому течению основного заболевания, развитию осложнений. Велика роль герпесвирусных инфекций, особенно цитомегаловирусной, в формировании младенческой смертности. Наибольшую угрозу для жизни и здоровья детей представляют герпетические нейроинфекции — летальность при них достигает 20%, а инвалидизация — 50%. Тяжело протекают офтальмогерпес (развитие катаракты или глаукомы — до 50%), генитальный герпес, генерализованная форма Эпштейна–Барр-вирусной инфекции (инфекционного мононуклеоза) [1, 6].
Герпесвирусная инфекция относится к трудноконтролируемым заболеваниям. Несмотря на разнообразие лекарственных препаратов, использующихся для лечения данной патологии, средств, обеспечивающих полное излечение, не существует. Это обусловлено генотипическими особенностями возбудителя, формированием резистентности герпес-вирусов и молекулярной мимикрией.
Открытые с помощью методов молекулярной биологии механизмов репликации герпес-вирусов, а также изучение взаимодействия вируса с клеткой позволили создать целый ряд эффективных химиотерапевтических средств, обладающих противогерпетической активностью. Однако, эффективно купируя острые проявления инфекции, они не предотвращают рецидивирования, не всегда снижают частоту рецидивов.
Учитывая, что при герпес-ассоциированных инфекциях, как и при других хронических заболеваниях с длительной персистенцией вируса, развиваются иммунодефицитные состояния, для повышения эффективности лечения в схемы терапии наряду с противовирусными препаратами приходится включать препараты, способствующие коррекции иммунного статуса больного. Все это диктует необходимость правильно подбирать лекарственное средство, его дозу и длительность приема, при необходимости использовать комбинацию различных препаратов, избегая при этом полипрагмазии. Определенную сложность терапии в детском возрасте вызывают возрастные ограничения для ряда лекарственных средств, наличие нежелательных лекарстввенных реакций (НЛР) и противопоказаний.
В настоящее время для лечения герпесвирусных заболеваний и профилактики рецидивов используют следующие группы препаратов (табл.).
При лечении герпес-инфекций следует придерживаться комплексного подхода. Длительность и интенсивность терапии определяются возрастом больного, клинической формой заболевания, тяжестью его течения, а также наличием осложнений и сопутствующей патологии. Лечебно-профилактические мероприятия следует разделять на несколько этапов.
- Острый период болезни (рецидив) — охранительный режим, лечебное питание, противовирусные препараты, интерфероны и их индукторы. По показаниям назначаются иммуноглобулины, антибактериальные препараты местного и системного действия, глюкокортикоиды, нейро- и ангиопротекторы, гепатопротекторы, кардиотропные препараты, ингибиторы протеаз. Симптоматическая терапия может включать жаропонижающие, отхаркивающие и муколитические препараты.
- Ремиссия, стихание основных клинических проявлений (иммуномодуляторы, адаптогены растительного происхождения, пре- и пробиотики, витамино-минеральные комплексы).
- Профилактика рецидивов (специфическая профилактика — вакцинация, санация хронических очагов инфекции, восстановление иммунного статуса и пр.).
Следует отметить, что сочетанное применение противовирусных препаратов и иммунобиологических средств имеет ряд преимуществ. Во-первых, комплексная терапия обеспечивает синергидный эффект. Во-вторых, позволяет снизить дозу противовирусного химиопрепарата, уменьшая вероятность развития НЛР, сокращая его токсическое воздействие на организм и снижая вероятность возникновения устойчивых штаммов герпес-вирусов. Кроме того, это значительно сокращает продолжительность острого периода болезни и сроки лечения.
Одним из препаратов, показавшим свою эффективность при лечении герпес-ассоциированных заболеваний у детей, является инозин пранобекс. Инозин пранобекс — это синтетическое комплексное производное пурина, обладающее иммуностимулирующей активностью и неспецифическим противовирусным действием. Препарат восстанавливает функции лимфоцитов в условиях иммунодепрессии, повышает бластогенез в популяции моноцитарных клеток, стимулирует экспрессию мембранных рецепторов на поверхности Т-хелперов, оказывает стимулирующее влияние на активность цитотоксических Т-лимфоцитов и естественных киллеров, функции Т-супрессоров и Т-хелперов, повышает продукцию иммуноглобулина G, интерферонов, интерлейкинов (ИЛ-1 и ИЛ-2), снижает образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10), потенцирует хемотаксис нейтрофилов, моноцитов и макрофагов. Механизм противовирусного действия препарата связан с ингибированием вирусной РНК и фермента дигидроптероатсинтетазы, участвующего в репликации, усилении подавленного вирусами синтеза мРНК лимфоцитов, что сопровождается угнетением биосинтеза вирусной РНК и трансляции вирусных белков.
Инозин пранобекс малотоксичен, хорошо переносится, в России рекомендован в виде таблеток детям с 3-летнего возраста (масса тела более 15 кг). За рубежом он доступен и в форме сиропа и не имеет возрастных ограничений. Препарат назначается по 50–100 мг/кг/сут внутрь в 3–4 приема в течение всего острого периода болезни (5–10 дней в зависимости от длительности вирусемии и выраженности синдрома интоксикации). В качестве поддерживающей терапии для восстановления иммунологических показателей возможно назначение препарата по иммуномодулирующей схеме (50 мг 2 раза в день в течение 14–28 дней). Доказана высокая эффективность курсовой терапии инозином пранобексом (50 мг/кг массы тела в сутки в 3–4 приема внутрь, три курса лечения по 10 дней с интервалом 10 дней) [7], комбинированной курсовой терапии с использованием инозина пранобекса и рекомбинантного интерферона α-2β (3 курса по 10 дней с интервалом 14 дней) у детей с микст-вирусными инфекциями [8].
Применение инозина пранобекса как препарата с иммунотропным и противовирусным действием на различных этапах лечебно-профилактических мероприятий позволяет избежать полипрагмазии, тем самым снизить медикаментозную нагрузку на организм и уменьшить риск нежелательных эффектов.
Литература
- Кускова Т. К., Белова Е. Г. Семейство герпес-вирусов на современном этапе // Лечащий Врач. 2004, № 5, с. 64–69.
- Hjalgrim H., Askling J., Rostgaard K. et al. Characteristics of Hodgkin’s lymphoma after infectious mononucleosis // N. Engl. J. Med. 2003; 349: 1324–1332.
- Никольский И. С., Юрченко В. Д., Никольская К. И. Характеристика активной хронической Эпштейна–Барр вирусной инфекции: клинико-иммунологический синдром // Современные инфекции. 2003, № 3, с. 60–62.
- Katz B. Z., Shiraishi Y., Mears C. J., Binns H. J., Taylor R. Chronic fatigue syndrome after infectious mononucleosis in adolescents // Pediatrics. 2009, Jul; 124 (1): 189–193.
- Lerner A. M., Begar S. N., Deeter R. G. IgM serum antibodies to Epstein-Barr virus are uniquely present in a subset of patients with the chronic fatigue syndrome // In Vivo. 2004, Mar-Apr; 18 (2): 101–106.
- Maakaroun N. R., Moanna A., Jacob J. T., Albrecht H. Viral infections associated with haemophagocytic syndrome // Rev. Med. Virol. 2010, Mar; 20 (2): 93–105.
- Симованьян Э. Н., Денисенко В. Б., Григорян А. В. Эффективность применения инозина пранобекс у часто болеющих детей с хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекцией: результаты рандомизированного исследования // Вопросы современной педиатрии. 2011, Т. 10, № 2, С. 16–21.
- Нестерова И. В., Ковалева С. В., Чудилова Г. А., Ломтатидзе Л. В., Клещенко Е. И., Шинкарева О. Н. Динамика изменений фенотипа и функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов у иммунокомпрометированных детей с повторными ОРВИ, ассоциированными с герпесвирусными инфекциями, на фоне комбинированной интерфероно- и иммунотерапии // Цитокины и воспаление. 2014, Т. 13, № 1, с. 113.
Т. А. Бокова, доктор медицинских наук, профессор
ГБУЗ МО МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва
Источник
Герпесвирусные инфекции у детей
В каждом человеке, в норме, постоянно проживают огромное количество вирусов, грибов и бактерий. К таким постоянным «жильцам» нашего организма относятся вирусы герпесов.
В семействе герпесвирусов существует несколько видов, и у всех есть одна общая черта — однажды попав в человека, они уже никогда его не покидают. При обследовании людей на инфицированность данными вирусами выясняется, что у 70,4% есть вирусы герпеса 1-2 типа, у 97,9% варицелла зостер — это вирус ветряной оспы, у 95% цитомегаловирус, у 97,5 % вирус герпеса 6 типа, у 95% вирус Эпштейна-Барра.
Первичное инфицирование герпесвирусами происходит в раннем детском возрасте. Иногда заселение вируса в организм происходит бессимптомно, а иногда сопровождается характерной, для данного вируса, клинической картиной. В зависимости от реактивности организма, состояния его иммунитета заболевание может протекать достаточно тяжело.
Так, для первичного острого заболевания, вызванного вирусами герпеса 1 типа, характерно тяжелое поражение слизистой полости рта. У ребенка несколько дней держится высокая температура, он отказывается от еды, выражена интоксикация, во рту появляются болезненные язвочки, увеличиваются и болят подчелюстные и шейные лимфоузлы. Улучшение может наступать только к 5-7 дню, а у некоторых детей выздоровление затягивается до 2-3 недель. В дальнейшем, при неблагоприятных условиях, вирус может вновь поднимать голову (рецидивировать), но проявления его, как правило, бывают уже не такими тяжелыми — чаще всего это пузырьковые высыпания на губах, которые в простонародье называют «простуда».
Вирус ветряной оспы (Varicella zoster), тоже относится к семейству герпесвирусов.
При встрече с ним ребенок заболевает ветряной оспой. После этого к вирусу вырабатывается иммунитет, заболеть ветрянкой второй раз человек уже не должен (крайне редко диагностируют повторные случаи заражения), но вирус из организма до конца не уходит, а остается дремать в нервных ганглиях. При ослаблении иммунитета (чаще уже у пожилых людей), эта вирусная инфекция рецидивирует в виде опоясывающего лишая. Пузырьковые элементы появляются на коже по ходу периферических нервов и в половине случаев по ходу межреберных нервов. Сыпь охватывает туловище наподобие пояса (слово «zoster» по-гречески означает пояс). Это состояние сопровождается сильными болями — невралгией и, иногда, общей интоксикацией.
Вирус герпеса 6 типа при первичном инфицировании может вызывать у ребенка острое инфекционное заболевание, которое называется внезапная экзантема (младенческая розеола, шестая болезнь). Сначала возникает высокая температура, которая держится в среднем 3 дня. Катаральных явлений при этом чаще всего нет, лишь небольшая краснота в горле. Затем, на спаде температуры, появляется красная пятнистая сыпь, которая сохраняется 1,5-2 дня и исчезает. Если ребенок при этом получал антибиотик, эта сыпь может быть ошибочно расценена, как лекарственная. Осложнения редки. Переходя в латентную стадию вирус чаще всего никак себя не проявляет. Но обсуждается его причастность к некоторым заболеваниям (например, к синдрому хронической усталости).
Цитомегаловирус и Вирус Эпштейн Барра. Чаще всего они тихо заселяются в организм, но иногда у детей проявляются таким заболеванием, как Инфекционный мононуклеоз. Протекать оно может тяжело. Отмечается длительная высокая лихорадка, генерализованное увеличение лимфоузлов, и особенно лимфоузлов шеи. Они увеличиваются так, что визуально деформируют шею, при этом почти не болят. Также сильно увеличиваются другие лимфоидные образования – миндалины и аденоиды. Из-за этого ребенок не может дышать носом, храпит ночью. На миндалинах могут появиться налеты, чаще всего пленчатые. Может увеличиваться печень, селезенка, иногда возможно появление сыпи, желтухи.
После перенесенной любой из вышеперечисленных инфекций, при обследовании в анализах крови определяются антитела, специфичные для конкретного вируса, причастного к заболеванию. Интерпретировать результаты анализов может только врач. И если антитела положительные, это еще не значит, что инфекция жива, и с ней надо продолжать бороться. Чаще всего это память о встрече с вирусом и только врач может вам сказать — активен он еще, или уже нет.
Не надо лечить анализы! Надо лечить ребенка, если того требует его состояние.
В каждом конкретном случае врач назначит лечение, иногда требуется госпитализация в связи с тяжелым течением инфекции.
Задача родителей обратиться во время к врачу.
А после выздоровления соблюдать определенные правила, чтобы иммунный ответ был адекватный и инфекция больше «не поднимала голову».
После перенесенной инфекции долгое время у ребенка сохраняется снижение иммунной защиты организма и ему необходимо:
- избегать контактов с другими инфекционными больными, переохлаждений и перегреваний около 3-х месяцев;
- при необходимости рекомендуется мед.отвод от прививок;
- желательно соблюдать противогерпетическую диету.
Диета против герпеса основана на соотношении двух незаменимых аминокислот — аргинина и лизина.
Лизин подавляет вирусы герпеса, аргинин способствует их размножению. Продукты, богатые лизином: молоко, простокваша, ряженка, сыр, творог, йогурты, содержащие живые бактерии, картофель, рыба, свинина, овощи, белое куриное мясо, соевые бобы, чечевица, пивные дрожжи.
Аргинин: шоколад, сахар, изюм, кунжут, семечки, орехи (особенно в арахисе), крупы, пшеничный хлеб, апельсины и мандарины.
Источник