Гепатотоксичность лекарственных средств это

Лекарственная гепатотоксичность

Лекарственная гепатотоксичность — это появление структурно-функциональных поражений печени, вызванных приемом фармацевтических препаратов. Заболевание проявляется дискомфортом и болями в области правого подреберья, желтухой, диспепсическими расстройствами. Зачастую развивается интоксикационный синдром, присоединяется неврологическая симптоматика. Для диагностики проводятся лабораторные исследования (гемограмма, печеночные пробы, определение маркеров вирусных гепатитов) и инструментальные методы (УЗИ, биопсия). Лечение предполагает отмену провоцирующих лекарственных средств, назначение гепатопротекторов и инфузионной терапии.

МКБ-10

Общие сведения

Медикаментозные поражения печени являются актуальной проблемой современной гепатологии и занимают более 10% всех побочных лекарственных реакций. В России частота гепатотоксичности среди госпитализированных пациентов составляет 3-5%. В исследованиях американских авторов установлено, что более 50% случаев острой печеночной недостаточности и 2-5% случаев желтухи — результат негативных лекарственных воздействий. Из-за стремительного роста ассортимента медикаментов за последние 30 лет зарегистрирован 11-кратный рост лекарственной гепатотоксичности.

Причины

Вызывать поражение печени могут более 1200 видов лекарственных препаратов, около 200 из которых имеют доказанный гепатотоксический эффект. Наиболее часто негативные реакции вызваны приемом нестероидных противовоспалительных средств, антибиотиков и медикаментов, влияющих на ЦНС. Это обусловлено не только их потенциальной гепатотоксичностью, но и повсеместным бесконтрольным использованием. Развитию состояния способствуют:

• Длительная терапия. Ряд заболеваний требует продолжительного или пожизненного применения кортикостероидов и других гормонов, цитостатиков. Эти лекарства метаболизируются печенью, постепенно повреждая гепатоциты и нарушая их функции. Ситуация осложняется невозможностью отмены препарата.
• Полипрагмазия. Одновременное употребление более 6 наименований лекарственных средств повышает вероятность побочных реакций до 80%. Гепатотоксичность возникает, потому что ферментные системы не могут справиться с большой химической нагрузкой. Реакция возможна при приеме даже невысоких терапевтических доз.
• Полиморбидность. Больные, которые имеют несколько хронических заболеваний, в том числе болезни печени, более подвержены гепатотоксичности. Системные патологии нарушают нормальный метаболизм лекарств, способствуют их избыточному накоплению в организме.
• Самолечение. Многие люди покупают несколько безрецептурных лекарственных средств в аптеках и принимают их, не посоветовавшись с врачом. Такие непроверенные медикаментозные комбинации значительно повышают риск гепатотоксичности, особенно при превышении дозировки или кратности приема.

Факторы риска

К факторам риска относят генетические особенности работы печеночных ферментов, которые отвечают за метаболизм ксенобиотиков. Лекарственные поражения чаще отмечаются у пациентов пожилого возраста, что обусловлено полиморбидностью и замедленным выведением медикаментов из организма. Вероятность лекарственной гепатотоксичности возрастает у людей с избыточной массой тела, что связано со способностью жировой ткани задерживать химические вещества.

Патогенез

Высокая чувствительность печеночной паренхимы к действию лекарств объясняется тем, что этот орган является первым на пути метаболизма ксенобиотиков. В гепатоцитах происходят реакции биотрансформации большинства лекарственных препаратов. Биохимические реакции сопряжены с риском образования свободных радикалов, других потенциально токсичных соединений, которые повреждают гепатоциты.

Патофизиологи различают 2 основных механизма повреждающего действия медикаментов. Специфическое поражение основано на непосредственном влиянии химических веществ на гепатоциты, сопровождающемся их разрушением. При неспецифической гепатотоксичности происходит общее отравление организма и нарушение показателей гомеостаза. Эти изменения провоцируют вторичное повреждение паренхимы органа.

Классификация

Все реакции гепатотоксичности по направленности действия систематизируют на 2 группы: цитотоксические (стеатоз, некроз, канцерогенез) и холестатические (задержка желчевыделения, желтухи). Для постановки диагноза и определения рациональных подходов к лечению применяется классификация по морфологическим признакам лекарственных поражений. Согласно ей выделяют следующие варианты:

• Гепатит. Острые и хронические воспалительные процессы в печеночной паренхиме занимают около 40% в структуре гепатотоксичности. Они развиваются при назначении ряда лекарственных средств: противотуберкулезных антибиотиков, цитостатиков, гипотензивных и антиаритмических лекарств.
• Жировая дистрофия. Специфические изменения в паренхиме, сопровождающиеся некрозом гепатоцитов, в основном обусловлены лечением цитостатиками и антибиотиками. Реже стеатогепатит вызывают НПВС, противоэпилептические препараты.
• Веноокклюзионная болезнь. Обструкция печеночных венул становится результатом длительного использования иммунодепрессантов и цитостатиков. Такой вид гепатотоксичности чаще наблюдается у пациентов онкологических стационаров.
• Фиброз. Склероз паренхимы с последующей портальной гипертензией — типичное последствие иммуносупрессивной терапии. Реже патологическое состояние связано с употреблением жирорастворимых витаминов, препаратов железа, противоподагрических средств.
• Холестазы. По характеру повреждения различают каналикулярную (преходящую дозозависимую желтуху) и стойкую дуктулярную форму. Холестатическая гепатотоксичность проявляется как осложнение приема нейролептиков, гормонов, иммуносупрессантов.

Симптомы лекарственной гепатотоксичности

Для заболевания характерны разнообразные клинические признаки, которые определяются морфологическим вариантом поражения и тяжестью основной патологии. Симптомы острого поражения появляются спустя 4-5 дней от начала лечения препаратом. При хроническом повреждении печени состояние ухудшается после нескольких месяцев лечения. Типичным симптомом является тяжесть и дискомфорт справа в подреберье.

При лекарственной гепатотоксичности беспокоят тошнота и рвота, снижается аппетит. Наблюдается неустойчивый стул с чередованием запоров и диареи. При задержке выделения желчи каловые массы приобретают светло-серый цвет, «сальный» блеск. Часто заметна желтушная окраска слизистых оболочек, кожи и склер. Одновременно с желтухой ощущается мучительный кожный зуд.

Общие симптомы гепатотоксичности представлены слабостью, головной болью, повышением температуры тела. Иногда на коже образуются сосудистые звездочки, синяки. Системная токсичность лекарственных препаратов проявляется неврологическими симптомами. Отмечается беспричинное возбуждение или, наоборот, угнетенное состояние больного. При тяжелых токсических поражениях нарушается ориентация в пространстве, возникает тремор.

Осложнения

Вовремя не диагностированная лекарственная гепатотоксичность осложняется серьезными структурными поражениями органа. Патология лежит в основе около 25% случаев фульминантной печеночной недостаточности. В США и странах Европы лекарственные реакции на фармацевтические препараты являются основной причиной трансплантации печени. Общая смертность при осложненных формах гепатотоксичности составляет 5-11%.

Диагностика

Постановка диагноза лекарственной гепатотоксичности представляет сложности даже для опытных гепатологов, поскольку четкие критерии этого состояния отсутствуют. Принципы диагностического поиска базируются на исключении альтернативной причины поражения печени. Для обследования подбирается комплекс лабораторных и инструментальных методов:

• Анализы крови. В гемограмме обнаруживают умеренный лейкоцитоз, повышение СОЭ. При длительном течении заболевания наблюдается анемия, тромбоцитопения. В биохимическом анализе крови выявляют гипопротеинемию, гипоальбуминемию, реже — увеличение острофазовых белков.
• Печеночные пробы. Для лекарственных форм поражения гепатоцитов характерен лабораторный синдром цитолиза — повышение уровней ферментов АЛТ, АСТ, ГГТП в 2-3 раза и более. Типично увеличение показателей обеих фракций билирубина. На синдром холестаза указывает рост щелочной фосфатазы и холестерина.
• Анализы на маркеры гепатитов. Для исключения вирусной этиологии процесса проводится ИФА для определения антител и антигенов HAV, HBV, HCV. У некоторых больных медикаментозное поражение сочетается с гепатитами, поэтому для оценки активности процесса рекомендована реакция ПЦР.
• УЗИ печени. К ультразвуковым критериям диагностики лекарственной гепатотоксичности относят увеличение размеров органа и неоднородную структуру паренхимы. Для хронических процессов патогномонично уплотнение глиссоновой капсулы, периваскулярный фиброз. Реже отмечается расширение внутрипеченочных желчных ходов.
• Биопсия печени. Инвазивный метод применяется в сложных случаях, когда нельзя исключить вирусное, сосудистое или аутоиммунное повреждение гепатоцитов. При микроскопическом исследовании биоптатов определяют перипортальные или ступенчатые некрозы, мононуклеарную инфильтрацию, признаки фиброза.

Лечение лекарственной гепатотоксичности

Первым шагом в лечении клинических проявлений гепатотоксичности является отмена или замена препарата, вызвавшего симптомы. В ряде случаев медикаментозная терапия является жизненно необходимой, поэтому врач должен тщательно взвесить все плюсы и минусы назначенного лечения. Традиционно используются патогенетические схемы, которые включают следующие группы лекарственных средств:

• Гепатопротекторы. Препараты повышают функциональную способность органа, стабилизируют мембраны гепатоцитов и стимулируют клеточную регенерацию. Чаще всего рекомендуют средства на основе эссенциальных фосфолипидов, метионина, растительных экстрактов.
• Урсодезоксихолевая кислота. Показана при гепатотоксичности, протекающей с выраженным синдромом холестаза. УДХК нормализует процессы желчеобразования и желчевыделения, обладает иммуномодулирующими свойствами. Лекарство ускоряет выздоровление при любом морфологическом типе заболевания.
• Инфузионные растворы. Кристаллоиды и синтетические коллоиды вводятся при выраженной желтухе, токсической энцефалопатии. Для быстрого связывания и выведения лекарственных метаболитов применяют растворы альбумина.

Прогноз и профилактика

Вероятность полного выздоровления определяется формой и длительностью состояния. При остро возникшей гепатотоксичности не успевают произойти необратимые изменения печеночной ткани, поэтому у большинства пациентов происходит полный регресс клинической симптоматики. Менее благоприятный прогноз при прогрессирующем фиброзе или веноокклюзионной болезни, когда возникает стойкое снижение функций органа.

Первичная профилактика лекарственной гепатотоксичности предполагает подбор рациональных комбинаций медикаментов, исключение фармацевтических средств с высоким риском побочных эффектов. При необходимости одновременного применения более 5 лекарств требуется консультация клинического фармаколога. На фоне длительной массивной медикаментозной терапии целесообразно превентивный прием гепатопротекторов.

Источник

Лекарственная гепатопатоксичность и нестероидные противовоспалительные препараты

Проблема лекарственной гепатотоксичности занимает важное место в клинической практике не только гастроэнтерологов и гепатологов, но и врачей всех специальностей, занимающихся лечебной работой. Возможность развития лекарственного поражения печени надо иметь ввиду при назначении практически любого медикаментозного средства как при отсутствии первичного заболевания данного органа, так, особенно, и при его наличии. Лекарства потенциально отрицательно влияющие на печень условно можно разделить на препараты с прямым гепатотоксическим воздействием и препараты непрямого действия (факультативного), в последнем случае отрицательный эффект проводимой терапии проявляется через развитие идиосинкразических реакций.

При прямом гепатотоксическом воздействии препарата развитие лекарственных реакций зависит от величины принятой дозы, от времени его приема. Гепатотоксические реакции подобного типа воспроизводятся в эксперименте и развиваются у большинства людей, принявших токсическое количество медикамента. В отличие от этого, при идиосинкразии лекарственные реакции прямо не связаны с величиной принятой дозы препарата, при этом развитие гепатотоксических реакций происходит только у лиц особо чувствительных к медикаментозному средству.

К группе истинных гепатотоксических препаратов с цитотоксическим воздействием относится тетрациклин, а с преимущественно холестатическим воздействием -анаболические стероиды, литохолевая кислота. Во вторую группу препаратов входят лекарственные средства, вызывающие поражения печени за счет развития аллергических реакций по типу гиперчувствительности или за счет повреждения клеток печени токсичными метаболитами , образующимися в процессе биотрансформации препаратов (хлорпромазин).

Из антибиотиков наиболее изучено гепатотоксическое воздействие тетрациклина. Его большие дозы (превышающие 2 г в сутки перорально и 1 г при внутривенном введении) вызывают развитие острой жировой дистрофии печени с центральными и промежуточными некрозами. Препараты с антиметаболическим действием (метотрексат, 6-меркаптопурин и т. д.) приводят к развитию в печени помимо ожирения воспалительной инфильтрации, некрозов, фиброза центральных трактов, альтерации эпителия мелких сосудов. Необходимо учитывать, что при клиническом использовании данных лекарственных средств гепатотоксические реакции могут развиваться не только в ходе лечения, но и в течение 2-3 недель после отмены препаратов, поскольку в этих случаях могут возникать определенные диагностические сложности.

Факультативные гепатотоксические реакции могут вызываться любым лекарственным агентом. Причем характер морфологических измений ткани печени прямо не связан с определенным лекарственным средством. Гораздо более важное значение здесь имеет индивидуальная чувствительность организма (идиосинкразия). Например, поражения печени, вызванные примением метилдопы могут различаться в диапозоне от сравнительно легких форм гепатита до развития подострой дистрофии печени. Подобный тип воздействия на печень может быть характерен для нестероидных противоспалительных препаратов (НПВП).

Одной из важнейших проблем современной клинической медицины является успешное купирование боли, которая является основным проявлением многих заболеваний. В большинстве случаев резкое снижение качества жизни пациента связано имеено с этим тягостным чувством (вплоть до развития суицидальных мыслей). Это положение привело к широкому использованию клиницистами различных обезболивающих препаратов. Лидирующею позицию в этом отношении в клинической практике врачей разных специальностей занимают НПВП. Фармакологический аспект действия НПВП связан с блокадой активности фермента циклооксигеназы и подавлением синтеза простангландинов (важнейших медиаторов боли и воспаления). Помимо клинической эффективности широкое применение данной группы препаратов обусловлено как удобством их практического применения со стороны пациентов, так и относительно невысокой стоимостью. Хотя наиболее широкое использование НПВП нашли в ревматологической практике, с течением времени поле их применение постоянно расширяется. Например, в настоящее время НПВП прочно вошли в общепризнанные схемы лечения болевой формы хронического панкреатита.

Нестероидные противовоспалительные препараты редко вызывают развитие поражений печени, сопровождающихся развитием тяжелого цитолитического синдрома или холестаза. Причем подобные изменения возникают прежде всего при примении очень больших доз препаратов, что обуславливает высокую токсическую концентрацию препарата в гепатоцитах. Терапевтические дозы НПВП могут вызывать гепатотоксические реакции лишь при наличии факторов эндогенной предрасположенности (наличие первичного заболевания печени у пациентов, генетическая предрасположенность и т. д.) , а также при паралельном употреблении алкоголя пациентами, приеме иных лекарственных препаратов с гепатотоксическим действием, при наличии сопутствующей энтеропатии. Последнее сопровождается возможным негативным влиянием НПВП на энтероциты, развитием каскада воспалительных реакций, что приводит к повышению концентрации в сыворотке крови цитокинов, в частности туморнекротизирущего фактора, обладающих выраженным гепатотоксическим действием. Кроме того, прием НПВП приводит к снижению локального синтеза простагландинов, нарушениям в системе микроциркуляции. Необходимо также учитывать воздействие НПВП на ферментные системы митохондрий, нарушению вследствие этого нормального функционирования системы окислительного фосфолирирования, усилению альтерирующего эффекта свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов. Ряд НПВП может ингибировать активность фосфодиэстеразы гепатоцитов, что приводит в конечном счете к накоплению в них токсических продуктов метаболизма. И, наконец, НПВП могут связываться с желчными кислоты, что нарушает трансмембранный транспорт последних и дополнительно усиливает всасывание НПВП в повздошной кишке вследствие энтеропеченочной рециркуляции. В генезе НПВП-ассоциированных гепатотоксических реакций важную роль играют иммунопатологические механизмы (реакции гиперчувствительности), при этом комплексы токсичных метаболитов НПВП выступают в роли гаптенов. То есть в развитии подобных форм извращенного иммунного ответа важнейшая роль принадлежит индивидуальной чувствительности пациента (идиосинкразия).

Поскольку мировой рынок насыщен огромным разнообразием различных лекарственных препаратов, в том числе и относящихся к группе НПВП, лечащий врач стоит перед нелегкой дилеммой выбора оптимального для конкретного больного лекарственного средства. В решении данного вопроса помимо клинических особенностей конкретного случая, экономической стороны проблемы огромное значение принадлежит вопросу безопасности лечения, прогнозированию возможной опасности развития осложнений лекарственной терапии. Поскольку то или иное решение о выборе лекарственного средства впрямую связано с экономическим эффектом продвижения конкретного фармакопрепарата на рынке, то проблема напрямую сопряжена с экономическими интересами фармакологических фирм, что может порождать многочисленные спекуляции. Подобная ситуация объективно приводит к нередко тенденциозному характеру анализа клинической документации по данному вопросу, что искажает реальную ситуацию.

Суммарная оценка результатов проведения 5 крупнейших популяционных исследований в США, охватывавших в общей сложности около одного миллиона пациентов, продемонстрировала что частота гепатотоксических реакций возникающих на фоне применения рассматриваемой группы препаратов относительно низка и составляет 1 случай на 10000 пациентов-лет. Причем наиболее часто гепатотоксические реакции развивались при использовании сулиндака (в 5-10 раз чаще, чем при применении других НПВП). Кроме того, анализ случаев НПВС-ассоциированных случаев гепатотоксичности подтвердил прямую зависимость развития данного типа поражений печени от длительности лечения. Каково же реальное значение влияния некоторых селективных ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ-2 ингибиторов) на развитие таких нежелательных эффектов лекарственной терапии как гепатотоксические реакции? Необходимо оговорить, что данный класс лекарственных препаратов создан исключительно для уменьшения негативного воздействия лечения на органы желудочно-кишечного тракта. Огромное практическое значение имеет выяснение истинной роли ЦОГ-2 ингибиторов в развитии гепатотоксических реакций, в частности широко представленного на отечественном рынке препарата нимесулид. Синтезированный в начале 80-х годов прошлого века, препарат обладает хорошей биодоступностью, быстро всасывается из кишечника. Практически весь нимесулид метаболизирутся в печени, только 1-3% препрата выводится в неизменном виде через почки. Препарат оказывает выраженное обезболивающее и противоспалительное действие. Помимо обратимого ингибирования ЦОГ-2, эффект действия препарата определяется блокадой фосфодиэстеразы, ингибированием действия металлопротеиназ, снижением активности свободных радикалов кислорода. К наиболее важным преимуществам препарата относится достоверно меньшее развитие на фоне его приема НПВП-индуцированных гастродуоденальных эрозий и язв.

Первые сообщения о возможном гепатотоксическом действии нимесулида относятся к 90-м годам прошлого века. Хотя подобные наблюдения и носили немногочисленный характер в некоторых случаях они сопровождались развитием фульминантной печеночной недостаточности, летальными исходами. О более значительном количестве клинических случаев связанных с серьезными нимесулид-ассоциированными гепатотоксическими реакциями стало известно после 1998 года, что, очевидно, указывает на повышенное внимание со стороны медицинской общественности к данной проблеме. Контролирущими медицинскими органами ряда стран (Финляндии, Испании, Турции, Израиля) было рекомендовано преостановить аптечную продажу данного препарата. Однако, в других странах никаких запретительных мер в отношении оптовой или розничной продажи нимесулида не последовало. Если реально оценивать имеющиеся факты по данной проблеме, то можно прийти к выводу, что примение нимесулида на популяционном уровне не преставляет существенную угрозу для пациентов. Так, на основании исследования, проводившегося в Северной Италии частота серьезных гепатотоксических реакций на фоне приема данного препарата составляет 0,1 случай на 10 000 больных, что во всяком случае не выше, чем при применении других НПВП.

Согласно результатам крупного популяционного исследования, проводившегося в Италии и охватившего почти 400000 пациентов, принимавших препараты из рассматриваемой группы, гепатотоксичность других представителей НПВП оказалась более высокой. Так, частота лекарственных поражений печени на фоне приема нимесулида составила 35,3 на 100000 человек-лет, диклофенака-66,8, а ибупрофена-44,6.

Кроме того, если учитывать частоту тяжелых осложнений со стороны печени в ходе лекарственной терапии (прежде всего по числу летальных исходов), то , по сравнению с НПВП, на популяционном уровне более опасным оказывется применение парацетамола (ныне широчайшим образом рекламирующегося даже для самолечения).

За все годы примения нимесулида в России, а количество проданных в России упаковок препарата исчисляется десятками миллионов, не было зарегистрировано ни одного тяжелого случая лекарственного поражения печени данным препаратом. По международным данным, анализ случаев тяжелых гепатотоксических реакций, возникших на фоне приема нимесулида, показывает что ряд пострадавших в этих случаях пациентов или имели первичные заболевания печени или принимали параллельно лекарства с выраженным гепатотоксическим действием. Не вполне логичным представляются попытки запретить исльзование нимесулида ввиду риска развития лекарственных поражений печени, оставив в аптечной сети, например, диклофенак (препарат не только с более выраженным гепатотоксическим , но и ульцерогенным воздействием). Объяснения подобным попыткам следует искать, очевидно, не только в излишней эмоциональности медицинской общественности, но и в маркетинговой политике некоторых фармацевтических компаний. Самым сильным аргументом против импульсивных попыток запрета препарата нимесулида служит рассмотрение соотношения риска использования препарата и пользы от его применения. Так при применении традиционных препаратов тяжелые, угрожающие жизни НПВП-ассоциированные осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечения, перфорации) в течение года лечения возникают у 1% больных. Серьезность данной проблемы подчеркивает тот факт, что обусловленные приемом НПВП гастродуоденальные кровотечения составляют около половины от их общего количества, а количество пациентов ежегодно погибающих от последствий гастродуоденальных НПВП-ассоциированных осложнений ежегодно измеряется тысячами. Европейское медицинское агентство (ЕМЕА) в сентябре 2007 года специально рассмотрело инфомацию о результатах использования нимесулида и сделало заключение, что соотношение польза\риск примения препарата положительно. Аналогичное решение приняла и Ассоциация Ревматологов России в ноябре 2007 года.

В настоящее время в мире применяется огромное количество самых разнообразных лекарственных препаратов, при этом многие из них (цитостатики, антибиотики, гормоны) потенциально могут вызывать развитие различных серьезных осложнений медикаментозной терапии, в том числе и со стороны печени. Очевидно, что решающее значение в продолжающемся и даже все более расширяющемся использовании в клинической практике данных групп лекарственных средств связано с возможностью достижения с их помощью положительной динамики в течение заболевания, реальной практической пользой для пациентов. Клиническая практика и диалектика подтверждают положение о том, что наиболее безобидными в аспекте развития осложнений медикаментозной терапии оказываются малоэффективные или совсем неэффективные лекарства. В то же время, при использовании современных препаратов, доказавших свою высокую эффективность, всегда можно ожидать тех или иных, подчас и весьма серьезных, осложнений лекарственной терапии. В конечном счете, определять решение врача о выборе препарата, помимо других многочисленных аспектов, должно возможное соотношение пользы\риска для пациента. С этих позиций, возможность применения врачами нимесулида, высокоэффективного препарата, почти в 2 раза снижающего риск развития тяжелых гастродуоденальных осложнений по сравнению с другими НПВП, представляется вполне клинически обоснованной. Другой вопрос заключается в том, что при его применении клиницисты, равно как и при использовании других современных препаратов, должны стремиться максимально снизить риск развития осложнений лекарственной терапии ( в том числе и со стороны печени). В каждом конкретном клиническом случае следует оценивать возможную пользу и возможный вред назначения препарата, учитывая индивидуальные особенности больного (аллергологический анамнез, состояние печени, другие сопутствующие заболевания и их лечение), а также определить оптимальную длительность лекарственной терапии.

В начале 21 века врачебное сообщество имеет все основания, пользуясь успехами доказательной медицины, реально оценивать преимущества и недостатки тех или иных методов исследования и лекарственных средств, не поддаваясь при обсуждении вопроса излишней эмоциональности или доверчивости.

Список литературы

1. Краткое руководство по гастроэнтерологии / Под.ред. Ивашкина В.Т., Комарова Ф.И., Рапопорта С.И. — М.: Издательский дом «М-Вести», 2001. — 458 с.
2. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида (НИМЕСИЛ, Berlin Chemie) у больных с язвенным анамнезом: первое проспективное исследование безопасности селективных ЦОГ-2 ингибиторов у больных с высоким риском развития НПВП-индуцированных гастропатий. Научн. Практ. Ревматол., 2003, 1, 45-48
3. Муравьев Ю.В. Гепатотоксичны ли нестероидные противовоспалительные препараты? Научн. Практ. Ревматол. 2002, 4, 36-41.
4. Подымова С. Д. Болезни печени.-М.: «Медицина» 1998. — 704 с.
5. Alegria P., Lebrei L., Chagas C. Celecoxib-induced cholestatic hepatotoxicy in a patient with cirrosis. Ann. Inter. Med., 2002, 137, 75 (abstract).
6. Boelsterli U. Mechanisms of NSAID-induced hepatotoxicity: focus on nimesulide. Drug Saf. 2002, 25, 633 — 648.
7. Huster D., Schubert C., Berr F. et al. Rofecoxib-induced cholestatic hepatitis: treatment with molecular absorbent recycling system (MARS). J. Hepatol., 2002, 37, 413-414 (abstract).
8. Leite A., Sipahi A., Damiao A., et al. Protective effect of metronidazole on uncoupling mitochondrial oxidative phosphorylation induced by NSAID: a new mechanism. GUT, 2001,48, 163-167.
9. Rodrigo L., de Francisco R., Perez-Pariente J., et al. Nimesulide-induced severe hemolytic anemia and acute liver failure leading to liver transplantation. Scand J Gastroenterol., 2002, 37, 1341 — 1343 (abstract).
10. Weiss P., Mouallem M., Bruck R., et al. Nimesulide-induced hepatitis and acute liver failure. Isr. Med. Ass. J., 1999, 1, 89-91 (abstract).

Источник