Больная тема: часть I
Поделиться:
Мы начинаем цикл статей, посвящённых разным группам лекарственных препаратов. В них мы расскажем о том, как лекарства действуют на организм (это называется «фармакодинамика»), как они усваиваются и добираются до «больного места» (это изучает фармакокинетика) и как их правильно применять, чтобы помочь, а не навредить своему организму. Несмотря на профессиональную помощь врачей, в конечном итоге ответственность за своё здоровье несём мы сами. А значит, будет полезным иметь общее представление о том, что и зачем мы глотаем, запивая водой, а также намазываем, втираем, капаем и так далее. Если вам не удастся запомнить всё, что написано в этой статье, разом, обязательно сохраните её в закладках и при необходимости используйте как шпаргалку. И, конечно же, не забудьте поделиться ссылкой со своими друзьями и родственниками.
Что такое боль
Для того, чтобы понять, как работают обезболивающие средства (они же анальгетики), сперва необходимо получить представление о том, что такое боль. В норме боль – это защитный механизм человеческого тела, сигнализирующий о внешних и внутренних повреждениях. Он помогает сохранить целостность организма, вызывая инстинктивные реакции (отдёрнуть руку, отпрянуть и.т.д.) и провоцируя более сложные схемы поведения, такие как ограничение физической активности, визит к врачу и прочее.
Болевой импульс рождается в особых рецепторах – ноцицепторах (от лат. nocens – «вредный»). Ноцицепторы представляют собой окончания двух типов тонких нервных волокон – А и С.
А-ноцицепторы расположены преимущественно в коже и суставах и реагируют в основном на механические повреждения (сдавливание, укол, порез, разрыв и пр.) и иногда – на термические повреждения (ожоги).
В свою очередь, С-ноцицепторы более универсальны, так как реагируют и на механические, и на термические, и на химические раздражители. Они пронизывают всё тело человека. Именно они «отвечают» за боль во внутренних органах и глубинных тканях, а также за головную боль (менингеальные ноцицепторы). Очевидно, что внутри тела человека нет иголок или зажигалок, способных стать раздражителями. Вместо них выступают различные химические соединения, которые оказывают влияние на ноцицепторы. Особо активны химические раздражители при наличии воспаления – их называют «медиаторами воспаления».
Хорошо, с рецепторами разобрались, идём дальше. Импульс от раздражённого рецептора бежит по нервному волокну в спинной мозг. «Бежит» в данном случае не преувеличение: проводимость А-волокон (назовём их условно «кожными») колеблется в районе 3–45 м/сек., а проводимость С-волокон («внутренних») достигает 2 м/сек. Такая «разница в скорости» вполне объяснима: эволюционно внешние повреждения организма требуют моментальной реакции, так как связаны с нападением хищников.
На «входе» в спинной мозг импульсы попадают в своеобразные «ворота».
Похожее на студень скопление нервных клеток под названием «желатинозная субстанция», можно сказать, определяет – что уже считать болью, а что ещё нет.
Основной параметр – интенсивность поступающих с периферии импульсов. Если воздействие слабое, то желатинозная субстанция тормозит трактовые (проводящие) нейроны, и ощущения боли не возникает. В случае мощного потока импульсов она снижает свою собственную активность, и сигналы беспрепятственно проходят наверх, к «начальству» – головному мозгу. Получается, что желатинозная субстанция в спинном мозге – это своеобразный «менеджер среднего звена», от которого зависит эффективность всей системы.
Затем, наконец, импульс попадает в похожий на куриное яйцо таламус и в некоторые части коры головного мозга. В этот момент мы и говорим: «Ай!».
Мы будем не раз возвращаться к этой упрощённой схеме возникновения боли, потому что разные виды препаратов с обезболивающим эффектом действуют на различных этапах передачи сигнала – одни снижают интенсивность импульсов ещё на этапе рецепторов, а другие «глушат» их уже в спинном мозге.
Чтобы не запутаться
Существует несколько разных классификаций лекарственных препаратов, которые распределяют их по группам, исходя из той или иной логики. Мы не будем углубляться в эти тонкости и доказывать правоту той или иной классификации, а пойдём по простому пути, взяв за основу механизм достижения обезболивающего эффекта. Это позволяет нам выделить две основные группы обезболивающих: опиоидные и неопиоидные. Фактически «настоящими» анальгетиками можно считать именно опиоиды (морфин, фентанил, трамадол и пр.), в то время как все остальные препараты имеют комплексное предназначение, частью которого является анальгетический эффект. К примеру, неопиоидные по своей природе анальгетики-антипиретики (анальгин, парацетамол) – это, прежде всего, жаропонижающие препараты. На это недвусмысленно намекает содержащийся в этом слове корень «пир» (греч. – «огонь»). Обезболивание – это их второе свойство, наряду со способностью снижать температуру. А нестероидные противовоспалительные препараты (тоже не опиоиды) нужны прежде всего для борьбы с воспалением, следствием которой является ослабление боли.
Но опиоиды просто так в аптеке не купишь из-за их мощного эффекта и способности вызывать зависимость. Для их применения нужны достаточные основания и письменное назначение врача. Поэтому мы начнем с неопиоидных обезболивающих, объединённых единым принципом действия – с ингибиторов циклооксигеназы.
Важное предупреждение: все описываемые в статье особенности лекарств имеют общий характер и относятся к целым группам препаратов. То, как подействует конкретное лекарство именно на ваш организм, зависит от целого ряда факторов. Во-первых, у разных препаратов в рамках одной группы лекарственных средств могут существенно различаться и фармакодинамика («как работает»), и фармакокинетика («как усваивается»). Всё потому, что действующие вещества в этих лекарствах разные. Во-вторых, даже у одного и того же препарата фармакокинетика может быть разной в зависимости от лекарственной формы (например, таблетки или сироп). И третье – это индивидуальные особенности организма. Биохимия человеческого тела – это невероятно сложный комплекс процессов, «настройки» которого могут отличаться в зависимости от возраста, пола, перенесённых ранее болезней, режима питания и даже времени цикла у женщин. Поэтому не стоит принимать лекарства только на основе прочитанного в интернете и без какого-либо контроля врача. Это может быть не только неэффективным, но и опасным занятием.
Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) – принцип действия
Ингибиторами ЦОГ с обезболивающим эффектом являются препараты сразу двух формальных групп:
Антипиретики : метамизол натрия («Анальгин», «Баралгин» и т.д.), парацетамол («Панадол», «Эффералган» и пр.).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): диклофенак («Диклак», «Вольтарен»), пироксикам («Финалгель», «Хотемин» – оба для наружного применения), мелоксикам («Мовалис», «Генитрон»), ибупрофен («Нурофен, «МИГ», «Долгит» – наружное), кетопрофен («Кетонал», «Фастум» – наружное), напроксен («Мотрин», «Налгезин»), целекоксиб («Целебрекс», «Дилакса»), нимесулид («Нимесил», «Найз»).
Ингибиторы циклооксигеназы влияют на самый первый этап возникновения боли – раздражение рецепторов. Помните, мы говорили о том, что у сидящих глубоко в тканях тела С-ноцицепторов бывают химические раздражители? Вот с ними как раз и связан обезболивающий механизм действия ингибиторов ЦОГ. В теле человека существуют особые белки – простагландины. Помимо всякой другой полезной работы, они выполняют три функции, связанные с воспалением (будучи «медиаторами воспаления»): «выгоняют» жидкость из сосудов в межклеточную среду (отёк), усиливают локальный кровоток (покраснение и рост температуры) и раздражают ноцицепторы, вызывая ощущение боли.
Любые белки в организме человека образуются при помощи ферментов. А необходимыми для образования простагландинов ферментами как раз и являются те самые циклооксигеназы (ЦОГ). Ингибиторы ЦОГ временно «выключают» эти ферменты, тем самым сильно замедляя выработку простагландинов и снимая раздражение с ноцицепторов. Нет медиаторов воспаления – нет боли.
Но здесь есть один подвох. «Ответственной» за воспаление является только циклооксигеназа-2, а ее коллеги ЦОГ-1 и ЦОГ-3 влияют на выработку других, «безобидных» простаноидов (простагландины – это вид простаноидов). Например, тех, что участвуют в непрерывном восстановлении слизистой желудка. Большинство лекарств-ингибиторов ЦОГ «не разбираются» в номерах циклооксигеназ и «косят» всех подряд, таким образом вызывая целый ряд неприятных побочных эффектов, например, проблемы c желудком. Их называют неселективными ингибиторами ЦОГ. К ним относится большинство лекарств этого класса. И лишь самые передовые препараты этой группы ведут себя иначе – их называют селективными ингибиторами ЦОГ-2. Они прицельно подавляют лишь тот тип циклооксигеназы, который «помогает» воспалению (то есть ЦОГ-2), а остальные не трогают. Благодаря этому тяжесть побочных эффектов у этих лекарств существенно ниже. В качестве примера можно привести такие препараты, как целекоксиб, нимесулид и мелоксикам.
В следующей статье мы поговорим о том, как усваиваются ингибиторы ЦОГ (об их фармакокинетике), а также о том, как их правильно принимать, чтобы достичь максимального заявленного производителем эффекта. Следите за обновлениями на нашем сайте!
Марк Волков, редактор онлайн-журнала для фармацевтов и медицинских работников «Катрен Стиль».
Источник
Фтг лекарственных препаратов это
Автор: К.С.ДАВЫДОВА, филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН
Большая часть лекарственных средств ( ЛС ) на современном фармрынке являются воспроизведенными (генерическими) препаратами. Согласно данным розничного аудита (IMS Health и DSM Group) доля дженериков в настоящее время составляет от 77 до 88% в натуральном выражении [5] (существуют данные и про долю в 95% [9], однако ее достоверность вызывает сомнения), при этом согласно прогнозам эта доля будет неуклонно расти. По объему генерического сектора Россия занимает 3 место в мире после Китая и Индии [2,3]. В то же время структура рынка стран большой семерки формируется следующим образом: в США — 12% дженериков, в Японии — 30%, в Германии — 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64% (рис. 1) [8].
Среди препаратов, которые ежегодно регистрируются в России, отмечается значительно большее количество дженериков, чем оригинальных препаратов. Отдельные оригинальные препараты имеют значительное количество воспроизведенных ЛС. Так, оригинальное лекарственное средство Вольтарен (действующее вещество – диклофенак натрия) сегодня имеет 207 дженериков, зарегистрированных к медицинскому применению. Также в РФ зарегистрировано около 150 генерических ЛС эналаприла, около 100 — нифедипина, атенолола, ципрофлоксацина и порядка 50 – нитроглицерина, аспирина и парацетамола (причем количество комбинированных генерических последних двух ЛС превышает 300) [1,4]. В ряде стран с развитой системой контроля качества, эффективности и безопасности ЛС, число дженериков инновационного препарата в большинстве случаев не превышает 4-5 [10,19].
Генерические ЛС выводятся на рынок после истечения срока патентной защиты. Они должны полностью соответствовать оригинальному продукту по составу действующих веществ (вспомогательные вещества могут быть иными) и лекарственной форме, соответствовать фармакопейным требованиям, быть произведенными в условиях GMP. В Федеральном законе о лекарственных средствах №86-ФЗ от 1998 г. дается определение воспроизведенных ЛС: «воспроизведенные лекарственные средства — лекарственные средства, поступившие в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальные лекарственные средства». Однако такое определение не характеризует дженерик как копию или аналог инновационного препарата. В новом Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 2010 г. смысл термина раскрывается более полно, согласно современным международным рекомендациям: «воспроизведенное лекарственное средство — лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства».
Воспроизведенные ЛС имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов – «генерики», «дженерики», «генерические лекарственные средства», «многоисточниковые (мультиисточниковые) лекарственные средства» [8,9], однако согласно Федеральному закону № 61-ФЗ именно термин «воспроизведенные лекарственные средства» должен применяться в первую очередь. В то же время Всемирная организация здравоохранения в качестве основного понятия таких ЛС рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) [20]. Оригинальное (инновационное) лекарственное средство – это ЛС, которое было впервые зарегистрировано на основе полной документации в отношении его качества, безопасности и эффективности, защищенное патентом на срок до 20 лет [11].
Основными характеристиками оригинального ЛС являются: длительность разработки (10-15 лет) на основании отбора действующего вещества из значительного количества молекул; фармакологический эффект, токсичность, мутагенность и тератогенность которого проверены в доклинических исследованиях на животных; прохождение всех фаз клинических исследований в соответствии со стандартами GСP.
Несмотря на то что инновационное и воспроизведенное ЛС содержат одно и то же действующее вещество в одинаковой дозировке и лекарственной форме, эффективность и безопасность генерических препаратов может существенно различаться. Основными причинами таких различий могут быть фармацевтическая технология производства лекарственного препарата, вспомогательные вещества (неактивные ингредиенты, наполнители, консерванты, красители и др.), их природа и количество, полиморфизм, солевая форма, упаковка препарата, условия его хранения и транспортировки. Из-за этих отличий эффективность генерических препаратов и выраженность их побочных эффектов может сильно варьировать.
При этом следует отметить, что стоимость воспроизведенного ЛС ниже, чем оригинального, что определяется рядом причин. Для этого необходимо рассмотреть, из чего складывается стоимость оригинальных ЛС и дженериков. 80% стоимости оригинального ЛС составляет стоимость исследований эффективности и безопасности препарата, а 20% стоимости – это стоимость синтеза лекарственного вещества. Процесс создания оригинального ЛС является очень длительным и дорогостоящим. Сначала создается молекула, потом она оценивается в исследованиях на клетках и тканях, затем на животных. После этого следуют три этапа клинических исследований на здоровых добровольцах и пациентах. После завершения клинических исследований ЛС проходит регистрацию. Исследование оригинального ЛС продолжается и после регистрации. С соблюдением правил GCP проводятся и пострегистрационные исследования [23].
Известно, что только 1 из 5 000 молекул доходит до рынка в виде ЛС. Этот путь продолжается 12-15 лет, его стоимость составляет от 800 млн. до 1 млрд. долл. Прибыльными являются только 1-2 из вновь созданных ЛС [8]. Объяснением более низкой стоимости генерических ЛС являются: отсутствие клинических исследований; отсутствие масштабных доклинических исследований фармакологической активности, поисковых исследований; отсутствие изучения полного профиля безопасности.
Несмотря на широкое использование понятия эквивалентность, «эквивалентности» дженериков как термина не существует. Всемирная организация здравоохранения предлагает применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных препаратов [23]. Взаимозаменяемое генерическое ЛС – это терапевтически эквивалентное генерическое ЛС, которым можно заменить препарат сравнения в клинической практике [22]. Видов «эквивалентности» воспроизведенных ЛС выделяют несколько – терапевтическая, фармацевтическая, биологическая, а также т.н. «эквивалентность in vitro» (in vitro equivalence), введенная в употребление в документе «WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (2006). Annex 7. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability» [23].
Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями инструкции по применению [7,22]. Терапевтическая эквивалентность означает, что два препарата обеспечивают одинаковый терапевтический эффект и безопасность. Терапевтически эквивалентные лекарственные препараты должны отвечать следующим требованиям: иметь доказанную эффективность и безопасность; быть фармацевтически эквивалентными; быть биоэквивалентными; иметь сходные инструкции по применению; производиться в условиях стандарта GMP [6]. Доказанную клиническую эффективность и безопасность устанавливают на основании клинических исследований.
ЛС считаются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одни и те же действующие вещества в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме и отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов [1]. То есть фармацевтическая эквивалентность – это полное соответствие состава и лекарственной формы препаратов. Для некоторых лекарственных форм фармацевтическая эквивалентность будет обеспечивать терапевтическую эквивалентность и, соответственно, взаимозаменяемость двух препаратов (препараты для местного применения, порошки для изготовления растворов, инъекционные растворы и некоторые другие) [23].
Отдельно стоит выделить фармацевтическую альтернативность ЛС. Лекарственные средства являются фармацевтически альтернативными, если они содержат одинаковое количество одной и той же активной субстанции (субстанций), но различаются по лекарственной форме (например, таблетки и капсулы) и/или по химической форме (различные соли, эфиры) [1].
Оценка биоэквивалентности ЛС является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных ЛС. Биоэквивалентность ЛС обозначает их одинаковую биодоступность. Под биодоступностью понимают количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы ЛС. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований [17,18,21].
В некоторых международных руководствах введено понятие регуляторной процедуры «биовейвер», в соответствии с которой определение взаимозаменяемости генерических ЛС проводится на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности in vitro (изучение сравнительной кинетики растворения) либо другими методами in vitro в качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности in vivo при их государственной регистрации [16].
Самое главное, к чему надо стремиться, — дженерики, как и инновационные (оригинальные) препараты, должны отвечать требованиям, предъявляемым в рамках Общего (или единого) технического документа (CTD): эффективность, безопасность, качество 14, поэтому весь объем исследований должен быть достаточным для подтверждения данных требований.
Литература
1. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты. // Ведомости НЦЭСМП. – М., 2007. – №1. – С. 27-35.
2. Баула О.Ю. Современные регуляторные требования к исследованиям и регистрации генерических лекарственных средств. – М., «Фармсодружество», 2007.
3. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии. «Ремедиум». – 2003. — № 7–8. — С. 4–9.
4. Верткин А.Л., О.Б.Талибов. Генерики и эквивалентность – что стоит за терминами. Неотложная терапия. — 2004; — № 1–2. – С.16–17.
5. Новикова Н.Н. // Фармацевтический Вестник. – М., 2008. – №4. – С. 4.
6. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств // Рациональная фармакотерапия. – Киев, 2007. — №2. – С. 40-48.
7. Семинар-тренинг ВОЗ по проведению теста растворения, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации. // Аптека, — Киев, 2007. – № 31. – С. 10-17.
8. Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность лекарственных препаратов. // Медицинская газета «Здоровье Украины». – Киев, 2008. – №5. – С. 12-16.
9. Тарловская Е.И. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. // Российский Медицинский Журнал. – М., 2008, – т. 16. – №5. – С. 30 – 35.
10. Чумак В.Т. Оборот лекарственных средств в Украине. Проблемы и перспективы. Материалы І Международной конференции «Клинические испытания лекарственных средств в Украине». — Киев, 2006.
11. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council, Art. 10.1. – 2004.
12. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q (R1). – Geneva: ICH, 2002.
13. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S (R2). – Geneva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E (R1). – Geneva: ICH, 2002.
15. Interchangeability of multisource drug products containing highly variable drugs. WHO/FIP Training Workshop on Dissolution, Pharmaceutical Product Interchangeability and Biopharmaceuticals Classification System (BCS) — Kiev, 2007.
16. Yu G., Amidon J. Polli. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions. // Pharmaceutical Research. – 2002. – Vol. 19, №. 7.
17. Chen M., Lesko L. Individual bioequivalence revisited. // Clin Pharmacokinet – 2001. – № 40: – pp. 701-706.
18. Chen M., Shah V., Patnaik R. Bioavailability and Bioequivalence: An FDA Regulatory Overview. // Pharmaceutical Research. – 2001. – Vol. 18, №. 12.
19. Laroche M., Merle L. Generic and brand-name drugs. Are different criteria sufficiently taken into account before granting market authorisation? // Acta Clin Belg Suppl. – 2006. – № 1: – pp. 48-50.
20. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. — WHO Technical Report Series, № 937. – WHO, 2006.
21. Quality of bioequivalence data. WHO workshop on assessment of bioequivalence data submitted to regulatory authorities – Kiev, 2009.
22. WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. – WHO, 2006.
23. WHO Technical Report Series 937, annex 7 « Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability». WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. – WHO, 2006.
Рисунок — в приложении
Файл: Загрузить (85 кбайт)
Источник
