3. ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ
На терапевтическую активность ЛВ оказывают влияние физиологические, биохимические и фармацевтические факторы. К физиологическим относятся возраст, пол, состояние организма (здоровый или с патологией).
К биохимическим — состояние клеточных мембран, активность клетки, наличие эндогенных субстратов, накапливаемых при различных заболеваниях (билирубин, жирные кислоты и т. д.).
Фармацевтические факторы — факторы, оказывающие влияние на процесс высвобождения и всасывания ЛВ из лекарственной формы.
Лечебный эффект лекарственного средства (ЛС) зависит от совокупного влияния различных факторов на нахождение ЛВ в организме.
При этом на каждом этапе нахождения ЛВ в организме влияние оказывают различные факторы (табл. 1).
«Жизненный цикл» лекарства в организме
Факторы, влияющие на
скорость и полноту степени
всасывания (абсорбция) ЛВ
Лекарство (ЛВ в ЛФ) в месте
Лекарство в биожидкости на
Физиологические и фармацевти-
Лекарство в биожидкости (в
Биохимические и физиологиче-
Элиминация продуктов био-
трансформации ЛВ (через почки,
ЖКТ, легкие и др.)
1-я стадия. Непосредственный путь введения ЛВ (пероральный, ректальный, нанесение на кожу или слизистую оболочку, инъекционный и т. д.). На данной стадии ЛВ высвобождается из формы (таблетки, суппозитория, мази и др.) и диффундирует до назначенного места всасывания (адсорбция).
2-я стадия. Характеризуется переходом ЛВ в биологическую жидкость и всасыванием его. Особенности реакции на ЛВ при старении во многом обусловлены фармакокинетическими причинами: нарушением всасывания, распределения, метаболизма и выведения ЛВ.
3-я стадия. Отличается от первых двух тем, что ЛВ или его метаболиты распределяются в кровеносном русле или тканях.
4-я стадия. Движение характеризуется биотрансформацией ЛВ и их метаболитов и элиминацией (выведение) конечных продуктов через почки, ЖКТ, легкие, потовые железы. При этом важными являются биохимические факторы.
Активность действующего вещества (лекарственного средства), его высвобождение из лекарственной формы и всасывание находятся в тесной зависимости от фармацевтических факторов,
к которым относятся:
— физическое состояние лекарственного вещества;
— простая химическая модификация лекарственного веще-
— вспомогательные вещества (их природа, физическое состояние и количество);
— лекарственная форма и пути ее введения в организм;
3.1. Физическое состояние лекарственного вещества
Под физическим состоянием лекарственных веществ понимают:
— степень измельчения или дисперсность лекарственных
— полиморфизм лекарственных веществ;
— агрегатное состояние (аморфность, кристалличность, форма и характер кристаллов);
— физико-химические свойства (рН, растворимость, опти-
ческая активность, электропроводимость, температура плавления);
— поверхностные свойства лекарственного вещества (поверхностное натяжение и т. д.);
— степень чистоты (вид и количество загрязнений, в том числе наличие микроорганизмов, аллергенов, вяжущих веществ и др.).
Физическое состояние лекарственных веществ оказывает
влияние на стабильность лекарственного препарата в процессе хранения, терапевтическую эффективность, скорость всасывания, распространения и выведения его из организма.
Наиболее существенно влияют на фармакотерапию степень измельчения и полиморфизм лекарственных веществ.
Дисперсность лекарственного вещества оказывает влияние не только на сыпучесть порошкообразных материалов, насыпную массу, однородность смешивания, точность дозирования, но и на скорость и полноту всасывания лекарственного вещества, а также его концентрацию в биологических жидкостях при любых способах его назначения в виде различных лекарственных форм.
Например, в таблетках, распавшихся в желудке, величина частиц значительно превосходит размер частиц порошка, вследствие чего и концентрация действующего вещества после приема таблетки ниже, чем после приема порошка.
Установлено, что при использовании микронизированного сульфадиазина его максимальная концентрация в крови людей достигается на два часа раньше, чем при его назначении в виде порошка обычной степени измельчения. При этом максимальные концентрации сульфадиазина в крови оказываются на 40 % выше, а общее количество всосавшегося вещества — на 20 % больше. Препарат кальциферол способен всасываться и оказывать лечебное действие только тогда, когда размер частиц менее 10 мкм.
При уменьшении частиц гризеофульвина с 10 до 2, 6 мкм резко возрастает его всасывание в желудочно-кишечном тракте, что позволяет в два раза снизить его терапевтическую дозу. Получая молекулярную степень дисперсности гризеофульвина в поливинилпирролидоне (ПВП), удалось увеличить в 7–11 раз биологическую доступность этого антибиотика даже по сравнению с микронизированной формой лекарственного вещества. Поэтому промышленность выпускает таблетки микронизированного гризеофульвина, дигоксина, кислоты ацетилсалициловой.
Влияние степени измельчения на процесс всасывания особенно ярко проявляется в мазях и суппозиториях, приготовленных на одной и той же основе, но с использованием фракций лекарственного вещества, размеры частиц которого заметно различаются.
Полиморфизм — это способность химического вещества образовывать в различных условиях кристаллы, отличающиеся друг от друга классом симметрии, или формой, физическими, а иногда и химическими свойствами.
Частицы лекарственных веществ в порошкообразном твердом состоянии имеют различное строение (кристаллическое или аморфное), которое зависит от особенностей молекулярной структуры того или иного вещества. Электронно-микроскопи- ческие исследования показали, что лекарственные вещества в большинстве случаев имеют кристаллическое строение вследствие фиксированного расположения атомов в молекуле и направленного роста кристаллов в определенных условиях в процессе кристаллизации. Аморфное состояние встречается реже.
Любое ЛВ в соответствующих условиях (растворитель, температура, давление и др.) кристаллизуется в определенной системе с соответствующими физико-химическими характеристиками (растворимость, температура плавления, удельная поверхность, прочность, форма и размер частиц и др.). При изменении условий вещество кристаллизуется в другой системе и обладает другими физико-химическими характеристиками, а следовательно, и другими показателями биологической доступности.
Явление полиморфизма среди лекарственных веществ характерно для салицилатов, барбитуратов, сульфаниламидов, гормональных средств. Для большинства модификаций нет специ-
альных названий и их обозначают буквами α, β и т. д. или циф-
рами I, II, III и т. д.
Полиморфные модификации одного и того же вещества характеризуются различными константами стабильности, температурой фазового перехода, растворимостью, что в конечном итоге и определяет как стабильность вещества, так и его фармакологическую активность.
Особое значение имеет растворимость различных полиморфных модификаций, так как от нее зависит абсорбция (всасывание) лекарственных веществ.
Процесс растворения также оказывает влияние на эффективность лекарственных препаратов. Растворимость веществ зависит в большой мере от их поверхностных свойств, в том числе от степени их измельчения. Значительное различие в величине частиц лекарственного вещества может привести к неодинаковой скорости всасывания и содержания в биологических жидкостях одного и того же препарата, а следовательно, к возможной его клинической неэквивалентности.
Обычно хорошо растворимые вещества быстрее высвобождаются из лекарственных форм, быстрее всасываются, быстрее проявляют лечебное действие. В то же время для пролонгирования действия более пригодны труднорастворимые лекарственные вещества. Чтобы получить такие лекарственные вещества, иногда создают среду, в которой препарат не растворяется.
На терапевтическую активность лекарственных веществ существенное влияние оказывают также их оптические свойства. Среди оптических изомеров нет химического различия, но каждый из них вращает плоскость поляризационного луча в определенном направлении. Несмотря на то, что химический анализ полностью подтверждает наличие одного и того же вещества в лекарственных препаратах с различными изомерами, они не будут терапевтически эквивалентны.
При всасывании препарата в желудочно-кишечном тракте большую роль играет степень ионизации вещества. В зависимости от концентрации водородных ионов лекарственные вещества могут быть в ионизированной или неионизированной форме. Показатель рН влияет также на растворимость, коэффициент распределения лекарственных веществ, мембранный потенциал и поверхностную активность.
3.2. Простая химическая модификация
Простая химическая модификация лекарственных средств — использование лекарственного средства в разных химических соединениях (соль, основание, кислота, эфир, комплексное соединение и др.), в которых полностью сохраняется ответственная за фармакологический эффект часть молекулы вещества.
Например: новокаин — основание и новокаина гидрохлорид — соль; кодеин — основание и кодеина фосфат — соль; кофеин — основание и кофеин-бензоат натрия — соль; кислота альгиновая и натриевая или кальциевая соли кислоты альгиновой.
При замене иона водорода в кислоте аскорбиновой на ион натрия последняя приобретает способность изменять в большей степени электролитный баланс организма и проявлять нехарактерные для нее свойства — угнетать функцию инсулярного аппарата у больных сахарным диабетом.
Растворы этмозина, амфотерицина Б и партусистена нельзя готовить на изотоническом растворе, так как происходит явление высаливания. Применять в качестве растворителя раствор глюкозы не рекомендуется при приготовлении растворов веществ щелочного характера. Она уменьшает активность эуфиллина, гексамитилентетрамина, кофеин-бензоата натрия и других лекарственных препаратов вследствие изменения рН среды. Сердечные гликозиды не следует также разбавлять раствором глюкозы, так как они легко подвергаются гидролизу. С раствором глюкозы и натрия хлорида нельзя сочетать эссенциале для инъекций (наблюдается опалесценция раствора).
Простая химическая модификация (замена препарата в виде соли с одним катионом аналогичным в химическом отношении препаратом в виде соли с другим катионом или препаратом в виде кислоты, эфира и т. д.) чаще имеет место в заводском производстве.
Биофармация уделяет серьезное внимание изучению фактора простой химической модификации, так как его влияние на фармакокинетику лекарственных веществ позволяет значительно повысить эффективность лекарственного вмешательства, уменьшить расход лекарственных препаратов, резко повысить стабильность многих лекарственных веществ и их препаратов.
На основании биофармацевтических исследований было доказано, что произвольная замена какого-либо иона в молекуле лекарственного вещества из технологических или экономических соображений недопустима.
3.3. Вспомогательные вещества
Биофармация впервые дала научное обоснование применению вспомогательных веществ и показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к ним, унаследованного фармацией еще из далекого прошлого.
Благодаря биофармацевтическим работам было установлено, что вспомогательные вещества — это не индифферентная масса, используемая в чисто технологическом отношении. Вспомогательные вещества обладают определенными физикохимическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия лекарственных веществ под влиянием различных причин и сочетаний (комплексообразования и адсорбции, молекулярных реакций
и т. д.), в результате чего могут резко изменяться скорость и полнота всасывания лекарственного препарата. Взаимодействие между лекарственными и вспомогательными веществами происходит как в процессе приготовления лекарственных препаратов, так
и в процессе их хранения.
Механизм влияния вспомогательных веществ на БД может быть различным. Основной причиной изменения биологической активности является химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «ЛВ—вспомогательное вещество» с образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл, макромолекул высокомолекулярного соединения (ВМС), хемосорбции и др. Образующиеся соединения могут быть весьма прочными или, наоборот, легко разрушаемыми, характеризоваться высокой поверхностной активностью или сбалансированной энергией системы, усиливать или ослаблять основную фармакологическую реакцию лекарственного вещества и т. д.
Вспомогательные вещества могут свести к минимуму терапевтическое действие лекарственного вещества, усилить его вплоть до токсического проявления или вовсе изменить.
Например, комплекс амфетамина с карбоксиметилцеллюлозой практически не всасывается и соответственно не обеспечивает фармакологический эффект.
Фенобарбитал в полиэтиленгликоле слабо растворяется и, как следствие, не всасывается. Комплексы теофиллинфенобарбитал и кальций тетрациклиновый — труднорастворимые соединения и практически не всасываются.
Глинистые минералы обладают адсорбционными свойствами и задерживают высвобождение алкалоидов, анестетиков,
антибиотиков и других препаратов. Магния трисиликат и магния оксид способствуют деструкции стероидных гормонов. Известные антиоксиданты натрия сульфит, бисульфит и метабисульфит, введенные в буферный раствор тиамина (рН = 3,5), разрушают его до тиазола.
Вспомогательные вещества могут не только снижать фармакологическое действие лекарственных средств, но и образовывать соединения, которые, наоборот, характеризуются высокой степенью растворения и БД (например, ПВП с преднизолоном; поливинилпирролидон с гризеофульвином; ПВП с салициламидом; сорбит с салициловой кислотой; норсульфазол с мочевиной).
Иногда при определенном композиционном составе вспомогательные вещества становятся действующими веществами, а активные ингредиенты — вспомогательными веществами.
Маннит выполняет роль наполнителей в таблетках, а в жидких лекарственных формах действует как слабительное. А такие действующие вещества, как уретан, антипирин, хинин, применяются для солюбилизации и пролонгирования ряда лекарственных веществ, изменяя уровень фармакокинетики.
В специальной литературе известны примеры влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность. Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает действие тестостерона, замедляет действие барбитала. Твин-80 усиливает абсорбцию витаминов A, D, Е.
В связи с производством новых основ изменилось представление о терапевтическом действии мазей. Применение эмульсионных основ обеспечивает более легкую диффузию лекарственного вещества через кожу и расширяет возможности введения лекарственных веществ как в масляную, так и в водную фазы.
Например, белковые препараты, гелеобразные структуры, растворы ВМС затрудняют резорбцию лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте (альмагель).
Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхностное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ лекарственного вещества к тканям (мази сульфаниламидов, фенолов, антибиотиков и др.).
Замена вазелин-ланолиновой основы на полиэтиленгликолевую в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20–80 раз повысить ее антимикробное действие.
Таким образом, нельзя провести четкой границы между действующим и вспомогательным веществами в лекарственной
форме и поэтому современная фармацевтическая наука выдвигает требование при разработке новых лекарственных средств: установить степень влияния вспомогательных веществ на терапевтическую эффективность лекарств. Необоснованное применение вспомогательного вещества может привести к снижению, усилению, изменению лечебного эффекта или полной потере лечебного действия лекарственного вещества.
3.4. Вид лекарственной формы и пути ее введения в организм
Многочисленными исследованиями влияния лекарственной формы на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов установлено, что оптимальная активность лекарственного вещества достигается только при его назначении в рациональной лекарственной форме.
Лекарственная форма — это рациональная, с фармакологической точки зрения, удобная для приема и хранения форма лекарственного вещества, обеспечивающая его оптимальный терапевтический эффект при минимуме побочного действия.
Лекарственная форма — это материальная норма проявления диалектического единства действующих и вспомогательных веществ, а также технологических операций, которые обеспечивают оптимальное терапевтическое действие лекарственного препарата.
Важнейшей задачей при разработке и приготовлении лекарственной формы является обеспечение оптимальных условий для высвобождения и последующего всасывания субстанции. Данным условиям подчинены все остальные требования, которым должна отвечать лекарственная форма.
Степень влияния лекарственной формы на процессы всасывания определяется способностью высвобождения активной субстанции из пероральной лекарственной формы и возможностью контакта со слизистыми желудка, кишечника и взаимодействия с их секретами. По степени высвобождения и соответственно лучшей биолог иче ской доступности все пероральные лекарственные средства можно расположить в таком ряду: растворы—эмульсии—суспензии—порошки— грану- лы—таблетки.
На основании многочисленных биофармацевтических исследований и научного обоснования влияния данного фактора
можно создавать лекарственные препараты с заданными фармакокинетическими свойствами, в которых заложен определенный фармакологический эффект: синергизм, потенцирование, антагонизм, пролонгирование, дифференцированное или направленное действие, расширение антибактериального спектра и др.
Замена таблетированных форм теофиллина, эуфиллина, дипрофиллина, дигоксина на ректальные суппозитории значительно увеличивает их биологическую доступность. Применение ректальных форм этих препаратов позволяет уменьшить их дозу. Суппозиториями можно заменить введение этих препаратов в виде инъекций, так как ректальный путь введения по биодоступности приравнивается к инъекционному и позволяет не травмировать больного. Широко известный противоишемический препарат «Тринитролонг» лучше вводить в виде пластинок. Эта лекарственная форма позволяет индивидуально дозировать препараты, обеспечивая бесперебойное и максимальное терапевтическое действие. Так, взамен обычных капсул амоксициллина (БД 75 %) выпускается препарат «Флемоксина солютаб» (БД 95 %).
Таким образом, лекарственная форма должна быть удобной для применения, выгодной и рациональной не только с экономической, эстетической сторон, но прежде всего с точки зрения фармакодинамики препарата и обеспечения современных требований фармакотерапии.
3.5. Технологический процесс
В аптеках и на заводах лекарственные препараты готовятся
в точном соответствии с положениями общей технологии и оце-
ниваются исходя из товароведческих принципов по массе, консистенции, геометрической форме, содержанию действующих веществ и др.
Открытие в условиях клиники зависимости терапевтической эффективности лекарственных препаратов от способов их приготовления означало принципиально новое понимание процессов фармацевтической технологии.
В настоящее время доказано, что способ получения лекарственного препарата во многом определяет стабильность лекарственного вещества, скорость его высвобождения из лекарственной формы, интенсивность всасывания и в конечном итоге его терапевтическую эффективность.
Например, благодаря популярности таблеток, их преимущественному применению по сравнению с другими лекарственными формами, они стали одной из основных лекарственных форм в середине XX в. и оказались наиболее изученными в фармацевтическом и биофармацевтическом отношениях. Более того, широкому исследованию подвергаются все стадии получения таблеток с целью выяснения влияния постадийных операций на их физико-механические свойства и фармакотерапевтическую эффективность. Особенно тщательному экспериментальному изучению подверглись такие операции, как грануляция, прессование, сушка и т. д. Теоретически и опытным путем уже в 60-е годы прошлого столетия была обоснована необходимость рационального селективного подхода к выбору стадий таблетирования при приготовлении таблеток.
Технологические стадии имеют свои параметры и режимы, которые указываются в технологическом регламенте. Несоблюдение этих параметров приводит к определенному изменению лекарственных веществ во время обработки, поскольку все виды механического, лучевого, теплового, звукового и других воздействий вызывают деструкцию (механо-крекинг) молекул. Известны явления криолиза, пиролиза, фотолиза, радиолиза, механолиза, вызывающие механические превращения в веществе, которые ответственны за инактивацию действующих веществ или за токсичность полученных соединений.
В результате механокрекинга молекул появляются свободные радикалы, которые могут вступать в химическую связь с кислородом, образуя токсичные пероксидные соединения, или могут взаимодействовать между собой, образуя неактивные полимеры.
3.6. Фармацевтические факторы и фармакокинетика
Современные биофармацевтические исследования направлены на установление зависимости между фармакокинетическими характеристиками препаратов с целью выбора физикохимических параметров, лекарственной формы и пути введения, вспомогательных веществ и технологического процесса.
Степень фармакологического действия препарата зависит прежде всего от количества лекарственного вещества, всасывающегося в организм. В свою очередь на процесс всасывания влияет
такой фармацевтический фактор, как лекарственная форма и путь ее введения, правильный подбор которых создает необходимые условия для высвобождения и транспорта веществ с места введения в область фармакологического действия. При высвобождении лекарственного вещества из лекарственной формы немаловажную роль играют также его физико-химические свойства (например, степень дисперсности, растворимость, липофильность и др.), природа вспомогательных веществ и их количество, а также эндогенные факторы организма.
Процесс всасывания зависит от физико-химических свойств лекарственного вещества. Повысить всасываемость ионогенных гидрофильных лекарственных средств можно путем использования липофильных противоионов, а чтобы ускорить трансдермальную доставку лекарственных веществ, прибегают к помощи так называемых промоторов. В качестве лекарств, используемых для введения в состав трансдермальных композиций, описаны диклофенак, атропина сульфат, скополамина гидробромид и др.
Попадая в кровоток, вещество взаимодействует с белками плазмы крови и ферментами, катализирующими метаболизм лекарственных препаратов, проходит определенный путь, в результате чего частично или полностью теряется его активность. Наибольшее терапевтическое действие оказывают лекарственные формы для инъекций, в частности внутривенные и внутрисосудистые. Сохранению максимальной терапевтической активности способствуют используемые в последние годы липосомальные лекарственные формы, которые доставляют соединения в область локализации патологического процесса и только там высвобождают лекарственные вещества. Появились данные о ниосомах (везикулы на основе неионогенных поверхностно-активных веществ — ПАВ —, в частности полиоксиэтиленалкильных эфиров), которые рассматриваются как интересная и перспективная лекарственная форма для оптимизации введения лекарственных средств через кожу и слизистые оболочки.
Стереофармакокинетика. При использовании в медицинской практике хиральных препаратов, имеющих в структуре один или несколько оптически активных центров (смесь энантиомеров), существенно меняется фармакологическая активность.
На метаболизм значительное влияние оказывает простая химическая модификация. Новая функциональная группа, введенная в молекулу вещества, в результате химических реакций, протекающих в организме, изменяет характер и силу терапевти-
ческого действия как в сторону повышения его фармакологической активности (пролекарства), так и в сторону его снижения. При этом изменяется эффект первого прохождения через печень, которая является основным органом метаболизма большинства лекарственных препаратов. В результате метаболизма соединение может стать электрофильным по химической природе и взаимодействовать с биологическими макромолекулами, вызывая токсические явления, мутагенез, канцерогенез и т. п.
При выделении препаратов также необходимо учитывать фармацевтические факторы. Среди физико-химических характеристик препарата, влияющих на экскрецию, большое значение имеет относительная молекулярная масса. Так, с мочой выводятся вещества, имеющие молекулярную массу менее 300. Если молекулярная масса более 300, пропорциональная часть лекарственного препарата выделяется с желчью.
Существенное влияние на выведение имеет рН мочи и лекарственных препаратов. Так, препараты, имеющие кислую среду, быстро выводятся при кислой реакции мочи, и, напротив, слабые основания — при щелочной среде. Например, элиминация морфина гидрохлорида, кодеина фосфата, хинина сульфата, новокаина увеличивается при кислой моче, а в щелочной среде быстрее выводятся производные барбитуровой кислоты, салицилатов и сульфаниламидные препараты.
4. БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ
И ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ЛЕКАРСТВ
Биодоступностъ (БД) — часть введенного лекарственного вещества, которая попадает в системный кровоток при пероральном, внутримышечном, ингаляционном и других путях введения. Очевидно, что при внутрисосудистом введении БД вещества будет равна 100 % , а при других путях введения (пероральном, ректальном, внутримышечном и т. д.) — значительно ниже.
В соответствии с рекомендациями ВОЗ, мерой биологической доступности является отношение (в процентах) количества всосавшегося лекарственного вещества, назначенного в исследуемой лекарственной форме (А), к количеству всосавшегося того же лекарственного вещества, назначенного в той же дозе, но в виде стандартной лекарственной формы (Б), т. е. БД = (А/Б) · 100.
Чаще всего БД лекарства определяют путем сравнительного изучения изменений концентрации лекарственного вещества в плазме крови при назначении исследуемой и стандартной лекарственных форм. Если в качестве стандартной лекарственной формы используется раствор для внутривенного введения (внутривенные инъекции, инфузии), который обеспечивает 100 % БД, можно определить абсолютную БД (АБД).
Она определяется путем измерения площади под кривой изменения концентрации вещества в плазме или сыворотке крови во времени. Площадь под кривой «концентрация — время» ( AUC — аббревиатура от англ. area under curve — площадь под кривой) — это площадь фигуры, ограниченной фармакокинетической кривой и осями координат ( AUC = С 0 /К е1 , где С 0 — начальная концентрация вещества в сыворотке крови; K e i — константа скорости элиминации). При линейности кинетики препарата в организме величина AUC пропорциональна общему количеству (дозе) препарата, попавшего в системный кровоток. Часто определяют площадь под частью кривой (от нуля до некоторого времени t). Этот параметр обозначают как AUC , например от 0 до 8 часов — AUC 8 . АБД равна отношению AUC после введения исследуемым методом (перорально, внутримышечно или другим) к AUC после внутривенного введения.
Важным показателем является также относительная БД (ОБД), которая характеризует относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого лекарственного препарата и препарата сравнения. ОБД определяется для различных серий лекарственных препаратов при изменении технологии производства и для препаратов, произведенных различными фирмами. Обычно ОБД устанавливают для лекарственных препаратов при одном и том же пути введения, но можно определять ОБД и при разных путях введения. Для определения ОБД используются данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, что позволяет устранить различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на БД лекарственного вещества.
ОБД также определяется, чтобы сравнить БД двух различных лекарственных форм для внесосудистого введения одного и того же лекарственного вещества.
Для препаратов, в значительной мере подвергающихся метаболизму в печени при пероральном приеме, используется понятие общая биодоступностъ . Общая БД — часть принятой внутрь дозы препарата, которая достигла системного кровотока в неизмененном виде и в виде метаболитов, образовавшихся в процессе всасывания в результате пресистемного метаболизма (эффекта первого прохождения).
С понятием биодоступности тесно связано понятие биоэквивалентности. Два лекарственных средства считаются биоэквивалентными, если они обеспечивают одинаковую БД лекарственного вещества после назначения в одинаковой дозе и одинаковой лекарственной форме. По регламенту ВОЗ (1994, 1996) и ЕС (1992), различия в фармакокинетических показателях для биоэквивалентных препаратов не должны превышать 20 %.
Перевод воспроизведенного препарата в категорию дженериков основывается на соответствии таких показателей, как эквивалентность, стабильность, соблюдение производителем требований GMP, соответствие современным фармакопейным требованиям исходных субстанций, готового продукта и упаковки. Доказательство взаимозаменяемости воспроизведенного и оригинального лекарственных препаратов в первую очередь должно быть основано на определении эквивалентности. Различают химическую, фармацевтическую, биологическую и терапевтическую эквивалентность.
Химические эквиваленты — лекарственные препараты, содержащие одни и те же лекарственные вещества (субстанции) в равных дозировках, выпускаемые в одинаковых лекарственных формах, полностью соответствующие по физико-химическим показателям требованиям нормативной документации, но изготовленные различными способами.
Мерой химической эквивалентности лекарственных препаратов являются товароведческие показатели (подлинность, количественное содержание лекарственного вещества и т. д.). Химическая эквивалентность не обязательно подразумевает биоэквивалентность лекарственных препаратов, поскольку различия во вспомогательных веществах и процессах производства могут привести к более быстрому или более медленному поступлению лекарственного вещества в кровь.
Фармацевтические эквиваленты — химические эквива-
ленты, которые обеспечивают одинаковую степень и скорость высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы. Мерой фармацевтической эквивалентности являются показатели фармацевтической доступности (распадаемость, растворение).
Источник
