Фармацевтическая химия лекарственных средств

Фармацевтическая химия

Вы будете перенаправлены на Автор24

Объекты изучения и задачи фармацевтической химии как науки

Фармацевтическая химия — это раздел комплексной науки фармации, который базируется на общих законах химии и изучает строение, химические и физические свойства лекарственных веществ (ЛВ), способы их получения, изменения, происходящие с ЛВ при хранении в различных условиях, взаимосвязь между химической структурой вещества и его фармакологическим воздействием на живой организм, а также разрабатывает и совершенствует методы, позволяющие осуществлять контроль качества ЛВ.

Объектами исследования фармацевтической химии являются:

1. Лекарственные вещества (ЛВ).
2. Лекарственные средства (ЛС).
3. Лекарственные препараты (ЛП).
4. Лекарственные формы (ЛФ).

Лекарственные вещества (ЛB) — это единичные химические субстанции естественного происхождения (растительного, микробного или животного), а также вещества, синтезированные искусственным путем, которые обладают тем или иным фармакологическим воздействием на живой организм.

Лекарственные средства (ЛС) — это органические и неорганические соединения, полученные из лекарственных веществ, которые обладают биологической активностью и оказывают фармакологическое действие при условии использования их в конкретных дозировках, при определенной кратности и длительности применения.

Лекарственная форма (ЛФ) — это определенная форма, придаваемая ЛС, удобная для хранения и применения, с помощью которой достигается требуемый фармакологический эффект, а также уменьшается вероятность развития нежелательных (побочных) реакций со стороны организма.

Лекарственные препараты (ЛП) — это официально зарегистрированные фармацевтической компанией лекарственные средства, выпускаемые в определенной дозировке, конкретной лекарственной форме, готовые к употреблению.

Готовые работы на аналогичную тему

Лекарственные препараты могут применяться с лечебной, диагностической или профилактической целью.

Задачи, стоящие перед фармацевтической химией:

• изучение свойств уже известных лекарственных веществ с целью определения возможности их применения в ранее не задействованных областях;
• целенаправленный поиск новых, ранее не применявшихся, лекарственных веществ и изучение возможности их применения в медицинских целях;
• разработка новых и усовершенствование уже применяющихся в практике методов и способов оценки качества ЛС с целью обеспечения их безопасности и эффективности.

Методы фармацевтической химии

В фармацевтической химии используются следующие методы исследования:

• фармацевтический анализ;
• фармацевтический синтез.

Фармацевтический анализ – это раздел фармацевтической химии, изучающий химические характеристики и изменения лекарственных веществ на всех этапах производства, начиная оценкой качества сырья и заканчивая оценкой качества полученного итогового лекарственного средства, а также изучающий их стабильность и определяющий условия хранения и сроки годности готовой лекарственной продукции.

Критериями фармацевтического анализа в зависимости от этапа и решаемых задач могут быть такие показатели как избирательность, специфичность, чувствительность, время, затраченное на выполнение анализа, точность анализа, израсходованное количество исследуемого препарата (в том числе его конкретной лекарственной формы).

Избирательность метода особенно очень важна при анализе смесей нескольких веществ, так как это позволяет получить точные значения для каждого из компонентов смеси. Только избирательная методика анализа может быть применена для определения точного содержания главного компонента в условиях присутствия других примесей или продуктов разложения.

Для точного определения степени чистоты препарата требуются методики, которые будут отличаться высокой точностью и чувствительностью, что позволит обнаружить даже минимальное количество примесных веществ.

Фактор времени, затраченного на проведение анализа, играет значительную роль при проведении экспресс-анализа в аптечных условиях, а также при выполнении постадийного контроля производства. Для этого требуются методы, которые позволят провести анализ в максимально короткие сроки, но при этом и с допустимой точностью.

Фармацевтический синтез – это сложный физико-химический процесс, состоящий из множества стадий (зачастую более 20), включающий в себя определенную последовательность технологических операций, конечным итогом которого является выход готовых лекарственных средств.

Ведущими в фармацевтическом синтезе являются все же различные химические реакции.

Химические реакции, которые используются для синтеза лекарственных веществ, можно подразделить на три главные группы: реакции замещения, окислительно-восстановительные реакции и реакции превращения.

Реакции замещения. Это те реакции, которые основаны на замещении атомов водорода в гетероциклическом или ароматическом ядре, в алифатической цепи или же в функциональной группе какими-либо другими заместителями. Реакции замещения используются с целью придания синтезируемому веществу каких-либо конкретных новых свойств, в обычных условиях для него не характерных, или же для получения промежуточного продукта с заданными свойствами, которые будут необходимы для его последующего превращения в конечное лекарственное вещество.

Реакции превращения заместителей основаны на химических превращениях заместителей, которые имеются в молекуле промежуточного продукта. С помощью этих реакций ему присваиваются новые свойства или изменяется его реакционная способность.

Окислительно-восстановительные реакции (или реакции окисления-восстановления) представляют собой единый процесс, результатом которого является восстановление одной группы атомов путем приобретения при этом электронов, а другая группа атомов, соответственно, наоборот, окисляется. При таких реакциях изменяется не только степень окисления, но и в целом состав молекулы.

Источник

ГЛАВА 1. ПРЕДМЕТ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АПФ — ангиотензинпревращающий фермент

АФК — активные формы кислорода

БАД — биологически активные добавки

БИК — инфракрасная (ИК) спектрометрия в ближнем диапазоне

ВОЗ — Всемирная организация здравоохранения

ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография

ГСО — государственный стандартный образец

ГФ — Государственная фармакопея

ГХ — газовая хроматография

ДНК — дезоксирибонуклеиновая кислота

ЕФ — Европейская фармакопея

ИБС — ишемическая болезнь сердца.

ИЮПАК (IUPAC — International Union of Pure and Applied Chemistry) — Международный союз теоретической и прикладной химии

ЛАЛ (LAL — Limulus Amebocite Lisate) — водный экстракт (лизат) амебоцитов мечехвоста полифема

ЛВ — лекарственное вещество

ЛС — лекарственное средство

ЛФ — лекарственная форма

МНН — международное непатентованное название

МФ — Международная фармакопея

НД — нормативный документ

НПВС — нестероидные противовоспалительные лекарственные средства

ОФС — общая фармакопейная статья

ПАБК — n-аминобензойная кислота

ПАСК — n-аминосалициловая кислота

ПОЛ — пероксидное окисление липидов

ПСЭ — периодическая система элементов

РНК — рибонуклеиновая кислота

РСО — рабочий стандартный образец

РФП — радиофармацевтические препараты

рК_а — отрицательный логарифм константы кислотности Ка

рК_b — отрицательный логарифм константы основности Кb

Трилон Б — динатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты

ТСХ — хроматография в тонком слое сорбента

ФВ — фармакопея Великобритании

ФС — фармакопейная статья

ФСП — фармакопейная статья предприятия

ФЯ — фармакопея Японии

CRS (Chemical Reference Substance) — химическая субстанция, используемая в качестве стандартного образца

GCP (Good Clinical Practice) — надлежащая клиническая практика

GDP (Good Distribution Practice) — надлежащая практика оптовой торговли

GLP (Good Laboratory Practice) — надлежащая лабораторная практика

GMP (Good Manufacturing Practice) — надлежащая производственная практика

GPP (Good Pharmacy Practice) — надлежащая фармацевтическая практика

Mr — относительная молекулярная масса

Pg (ПГ) — простагландины

ppm (parts per million — частей на млн) — единица измерения концентрации, миллионная доля, например мкг/г

QSAR (Quantitative Structure-Activity Relationship) — количественная корреляция структура-активность (ККСА)

ПРЕДИСЛОВИЕ

Работу по созданию учебника авторы осуществляли в рамках существующей учебной программы. При этом был использован богатый опыт, накопленный фармацевтами многих поколений, нашедший отражение в отечественной и зарубежных фармакопеях, текущей фармацевтической периодике и информационных банках данных по законодательным актам, стандартам, постановлениям. В результате обобщения этих материалов авторы пытались продемонстрировать учащимся всю систему управления качеством за период «жизни» лекарственных средств (ЛС) — от прогноза их создания до реализации в аптеке.

Особенность изложения учебного материала — использование сведений, содержащихся в мировых фармакопеях: Государственной фармакопее РФ (XI, XII, ч. 1), Европы, США, Японии, а также в монографиях и текущей научной периодике. То, что авторы при подготовке учебника использовали зарубежные фармакопеи, вполне оправдано, поскольку отечественная фармакопея в полном объеме не переиздавалась с 1968 г.

Авторы учебника — преподаватели кафедры фармацевтической и токсикологической химии медицинского факультета Российского университета дружбы народов (РУДН) и фармацевтического училища № 10 Департамента здравоохранения г. Москвы (Мосгорздрав):

Плетенева Татьяна Вадимовна — заведующая кафедрой фармацевтической и токсикологической химии РУДН, доктор химических наук, профессор.

Успенская Елена Валерьевна — доцент кафедры фармацевтической и токсикологической химии РУДН, кандидат химических наук.

Мурадова Людмила Ивановна — директор (по 2011 г.) Фармацевтического училища № 10 Департамента здравоохранения г. Москвы; заслуженный работник здравоохранения РФ.

ВВЕДЕНИЕ

В последние десятилетия в фармации произошли значительные изменения, которые в первую очередь обусловлены появлением на отечественном фармацевтическом рынке новых лекарственных средств различных химических классов, внедрением в отечественную фармацию международных стандартов создания лекарственных средств и управления их качеством.

Современную нормативную документацию на лекарственные средства разрабатывают с учетом мировых достижений в области синтеза и анализа лекарственных и вспомогательных веществ. На международных форумах фармацевты постоянно обсуждают проблему гармонизации (согласования) фармакопей разных стран. Объединенная Европа унифицировала действия фармацевтических фирм различных государств при создании и контроле качества лекарственных средств в рамках Европейской фармакопеи (ЕФ). Это особенно важно в эпоху совершенствования аналитического приборостроения. Именно развитие и применение совершенных аналитических методов позволяют осуществлять скрининг химических соединений-«претендентов» и выбор из них наиболее эффективных и безопасных, контролировать в конечном продукте различные примеси, например остаточные органические растворители или токсичные оптические изомеры. Несомненным достижением в этом плане стало внедрение в систему контроля качества лекарственных средств экспресс-метода — ИК-спектрометрии в ближнем диапазоне, которая позволяет на базе спектральных библиотек после соответствующей статистической обработки спектров обнаружить фальсифицированные лекарственные средства без вскрытия упаковки.

Материалы, изложенные в главах учебника, посвящены различным вопросам фармацевтической химии: путям создания новых лекарственных средств, их классификации, государственной системе контроля качества, структуре фармакопейных статей, контролю качества лекарственных средств заводского и аптечного производства.

ГЛАВА 1. ПРЕДМЕТ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ХИМИИ. ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Фармацевтическая химия — наука о способах получения, свойствах, молекулярно-ионных механизмах биотрансформации лекарственных веществ, а также о методах контроля качества фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов.

Фармацевтическая химия — раздел химической науки, она тесно связана с ее отдельными дисциплинами (рис. 1.1). Используя достижения базовых химических дисциплин, фармацевтическая химия решает задачу целенаправленного поиска новых лекарственных средств.

К примеру, современные компьютерные методы позволяют прогнозировать фармакологическое действие (терапевтический эффект) лекарственных средств. В химии сформировалось отдельное направление, связанное с поиском взаимно однозначных соответствий между структурой химического соединения, его свойствами и биологической активностью (метод QSAR или ККСА — количественная корреляция структура-активность).

Взаимосвязь «структура-свойство» можно обнаружить, например, сравнивая величины топологического (показателя, отражающего структуру лекарственного вещества) и терапевтического (отношение летальной дозы к эффективной LD₅₀ /ED₅₀) индексов.

Рис. 1.1. Взаимосвязь фармацевтической химии с другими химическими дисциплинами

Фармацевтическая химия связана с другими естественнонаучными и медико-биологическими дисциплинами (рис. 1.2).

Рис. 1.2. Взаимосвязь фармацевтической химии с естественнонаучными и специальными дисциплинами

Так, знание математики позволяет, в частности, применять метрологическую оценку результатов анализа лекарственных средств (ЛС), а знание физики — использовать фундаментальные законы природы и применять современные приборы при анализе и исследованиях ЛС. Ряд дисциплин медико-биологического профиля — биология, микробиология, физиология, патология — являются основой для понимания метаболизма лекарств.

Очевидна взаимосвязь между фармацевтической химией и специальными дисциплинами. Постоянный контроль (мониторинг) качества реагентов, вспомогательных веществ, промежуточных продуктов, фармацевтических субстанций и готовых лекарственных форм — важная составляющая технологических процессов фармацевтических предприятий.

Фармакогностические исследования не возможны без анализа растительного и других видов природного сырья. Организация фармации использует информацию фармацевтической химии для совершенствования системы стандартизации и контроля качества ЛС. Определение биологически активных соединений и их метаболитов в жидких средах организма (кровь, моча, слюна) во времени (фармакокинетика) позволяет решать задачи фармакологии, к примеру проводить оценку биоэквивалентности дженериковых ЛС их оригинальным аналогам.

Фармацевтическая химия лежит в основе развития нового направления исследования ЛС — фармакогенетики, позволяющей рационализировать применение ЛС с учетом индивидуальной генетической чувствительности.

Тесная взаимосвязь со всеми перечисленными дисциплинами обеспечивает решение современных проблем фармацевтической химии. В конечном счете эти проблемы сводятся к созданию новых, более эффективных и безопасных ЛС и разработке экспрессных и достоверных методов фармацевтического анализа.

В фармацевтической химии применяют общие (используемые и в других химических дисциплинах) и специальные (сугубо фармацевтические) термины. Рассмотрим некоторые из них, наиболее важные для курса фармацевтической химии, термины в соответствии с ОСТ 91500.05.0002-2001 «Государственный информационный стандарт лекарственного средства. Основные положения».

Биодоступность — полнота и скорость всасывания лекарственных веществ (ЛВ), которые характеризуются его количеством, поступившим в организм, после применения лекарственного препарата.

Биоэквивалентность — равенство биодоступности в допустимых пределах одних и тех же лекарственных препаратов, приготовленных разными производителями.

Валидация — оценка и документальное подтверждение соответствия производственного процесса и качества продукции утвержденным требованиям.

Воспроизведенные ЛС (дженерики) — ЛС, поступившие в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальные ЛС.

Вспомогательное вещество — относительно индифферентное в химическом и биологическом отношении вещество, разрешенное к медицинскому применению в целях получения лекарственной формы, придания или сохранения определенных свойств лекарственного препарата.

Качество лекарственного препарата — совокупность свойств, которые придают лекарственному препарату способность соответствовать своему назначению и отвечают требованиям, установленным стандартом.

Лекарственная форма — состояние, придаваемое ЛС или лекарственному растительному сырью, удобное для применения, обеспечивающее необходимый лечебный эффект.

Лекарственное (фармацевтическое) сырье — ЛС, лекарственное растительное сырье, вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению для производства лекарственных препаратов или другой фармацевтической продукции или полуфабрикатов. Фактически понятие «сырье» включает все исходные материалы, поступающие в производство для переработки с целью получения готового продукта или полуфабриката.

Лекарственные средства — вещества, применяемые для профилактики, диагностики и лечения болезни, предотвращения беременности, полученные из крови, плазмы крови, а также органов, тканей человека или животного, растений, микроорганизмов, минералов методами синтеза или с применением биологических технологий.

Лекарственные препараты — дозированные ЛС в определенной лекарственной форме, готовые к применению.

В зарубежной литературе иногда используют термин «фармацевтические (или лекарственные) продукты». Это связано с тем, что около 95% ЛС представляют собой лекарственные формы промышленного производства. Таким образом, можно отличить

готовые промышленные формы от лекарственных субстанций и ЛС, изготовленных в аптеках.

Наркотическое средство — ядовитое или сильнодействующее ЛС, требующее ограниченного применения и отнесенное к наркотическим в соответствии с законодательством. Наркотические средства реализуют по особым правилам, установленным Министерством здравоохранения и социального развития РФ.

Психотропные вещества — вещества, включенные в перечень, составленный и обновляемый в соответствии с Конвенцией о психотропных веществах 1971 г. и законодательством РФ.

Патентованные лекарственные средства — ЛС, право на производство и продажу которых охраняется патентным законодательством РФ.

Незаконные копии лекарственных средств — ЛС, поступившие в обращение с нарушением патентного законодательства РФ.

Оригинальные лекарственные средства — ЛС, поступившие в обращение с зарегистрированными собственными названиями.

Радиоактивное средство — ЛС, применяемое в медицинской практике в связи с его способностью к ионизирующему излучению.

Сертификат — письменное свидетельство (гарантия) того, что качество ЛС (эффективность, безопасность) отвечает установленным требованиям спецификаций, а производственный процесс — правилам GMP.

Сертификация лекарственных средств — процесс компетентного подтверждения специально аккредитованными органами безопасности и соответствия качества ЛС требованиям нормативных документов (НД).

Сильнодействующее средство — ЛС с высокой биологической активностью, прописывание, отпуск, хранение и учет которого производятся по особым правилам, установленным Минздравом России.

Срок годности — утвержденное законодательным органом на основании результатов специальных исследований время хранения ЛС (препарата), в течение которого оно сохраняет свои физико-химические, микробиологические и терапевтические свойства без изменений или в установленных для них пределах при условии соблюдения условий хранения.

Стабильность — способность ЛС (препарата) сохранять свои физико-химические и микробиологические свойства в течение определенного времени с момента его выпуска.

Фармакопейная статья — нормативный документ, который определяет состав, упаковку, срок годности и требования к качеству лекарственного препарата (лекарственной субстанции или вспомогательного вещества) и имеет статус государственного стандарта.

Ядовитое средство — ЛС с очень высокой биологической активностью, прописывание, отпуск, хранение и учет которого производятся по особым правилам, установленным Минздравом России.

К сожалению, иногда в НД встречаются устаревшие термины, не соответствующие правилам ИЮПАК. Например, натрия гидроксид называется «едкий натр», пероксид — «перекись», дисульфит (пиросульфит) — «метабисульфит». Следует иметь в виду, что гидросульфит NaHSO₃ в фармацевтической литературе называют иногда устаревшим термином «метабисульфит» (Na₂S₂O₅).

В фармакопейных статьях при характеристике растворимости ЛВ ошибочно применяют термин «медленно растворимый». Следует помнить, что этот термин характеризует не степень растворимости (в системе «раствор ЛВ — твердое ЛВ» устанавливается динамическое равновесие — термодинамическая характеристика), а скорость растворения (кинетическая характеристика).

Кроме того, не только в химии, но и в дисциплинах медико-биологического профиля (фармакология, токсикология) давно осуществлен переход на международную систему единиц измерения. В частности, доза препарата выражается не в единицах массы, а отношением количества вещества к единице массы тела (моль/кг). Концентрация ЛС, значения его биоэквивалентности также должны быть представлены с использованием единиц количества вещества (моль) или их производных (ммоль, мкмоль). В противном случае не представляется возможным сравнивать биологические активности различных веществ.

Этих ошибок удастся избежать, осуществляя подготовку НД в строгом соответствии с международными требованиями к терминологии и единицам измерения.

Известно несколько типов классификации ЛС. Среди них для фармацевтической химии важна химическая классификация, согласно которой вещества объединены в группы в соответствии с их химической природой. При химической классификации рассматривают два больших класса: ЛС неорганической и органической природы.

Фармакологическая классификация ЛС отражает преимущественное действие препарата на ту или иную систему организма (сердечно-сосудистую, нервную и т.д.). Внутри групп фармакологической классификации препаратов может рассматриваться фармакотерапевтическая классификация — лекарственные препараты группируют в зависимости от применения для лечения определенного заболевания (противомикробные, противовирусные препараты, снотворные, гипотензивные, кардиотонические, местноанестезирующие, анальгезирующие средства и т.д.).

Источник