ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС (ЧАСТЬ 3)
Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной (идиосинкразия) или приобретенной (сенсибилизация).
Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, synkrasis — смешение) — врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, либо отсутствием систем обезвреживания веществ определенной химической группы.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20–30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими, как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в
25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3–5 лекарств. Использование 3–5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16–20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка – при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро–, нефро–, гепато–, гемато– или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков, т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно–кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков. Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1–2 неделю беременности) и образования плаценты (3–6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
Источник
АНТИГИСТАМИННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА (Ч. 1)
Гистамин (греч. histos — ткань) является важнейшим биологически активным амином организма человека, участвующим не только в развитии иммунных и аллергических реакций.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии образовательного департамента Института фармации и трансляционной медицины Мультидисциплинарного центра клинических и медицинских исследований Международной школы «Медицина будущего» Первого МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский университет), к.фарм.н.
Он выделяется при различных повреждениях, травмах, активирует рецепторы боли и зуда, в желудке регулирует секрецию соляной кислоты и участвует в высвобождении нейромедиаторов в центральной и периферической нервной системе.
Широкий спектр жизненно необходимых процессов обеспечивается гаммой разнообразных проявлений фармакологических эффектов действия гистамина, которые играют важную роль в патогенезе клинической картины многих заболеваний, связанных с вовлечением его в различные биохимические реакции. В организм человека постоянно попадают потенциально опасные вещества, которые могут вызывать развитие множества защитных иммунных реакций, в которых гистамин принимает самое непосредственное активное участие. Он участвует в функционировании внутренних органов и местных защитных реакциях, потребность медиатора возникает при перераспределении кровоснабжения в работе мышц. При введении подопытным животным несколько миллиграммов гистамина в кровь развивается «гистаминовый шок» — падает кровяное давление, повышается проницаемость капилляров, происходит спазм бронхов, удушье, потеря сознания и остановка дыхания.
В главных клетках развития аллергических процессов (тучных клетках, базофилах и др.) медиатор гистамин синтезируется в аппарате Гольджи при декарбоксилировании аминокислоты гистидина, катализируемого гистидиндекарбоксилазой и находится в специальных секреторных гранулах этих клеток в связанном депонированном состоянии с белковым и протеогликановым матриксом. При сенсибилизации происходит повышение проницаемости перигранулярных и цитоплазматических мембран, что приводит к экзоцитозу в окружающую среду биогенных аминов, главным из которых является гистамин. Выделение гистамина, участвующего в аллергических реакциях, может быть весьма значительным.
Эндотелий капилляров под воздействием гистамина выделяет сосудорасширяющие вещества, возрастает приток и/или уменьшается отток крови, приводящий к гиперемии, отечности, покраснению и повышению температуры в данной области. Сильно расширяются капилляры, увеличивается проницаемость стенок мелких сосудов, сокращаются гладкие мышцы, особенно гладкие мышцы бронхов, усиливается миграция лейкоцитов. Под действием гистамина изменяется сократимость миокарда, снижается АД, раздражаются чувствительные нервные окончания, вызывая нередко боль и зуд.
Свое биологическое действие гистамин осуществляет через специфические гистаминовые рецепторы. Различают четыре вида гистаминовых рецепторов: Н1, Н2, Н3, Н4, все рецепторы участвуют в медитации центральной нервной системы (ЦНС).
Н1–рецепторы имеют широкую локализацию в гладкой мускулатуре внутренних органов и в эндотелии кровеносных сосудов. При возбуждении гистаминовых рецепторов I типа в гладких мышцах бронхов возникает повышение их тонуса и бронхоспазм; при возбуждении гладких мышц в сосудах — суживаются крупные сосуды (артерии) и расширяются мелкие, повышаются тонус вен, проницаемость капилляров, возникает отек, угнетается атриовентрикулярная проводимость. При раздражении нервных окончаний возникают зуд, чихание, боль.
Н2-рецепторы локализованы в базолатеральной мембране париетальных клеток слизистой оболочки желудка, при активации стимулируется секреция соляной кислоты. Через них осуществляется регуляция деятельности сердца и липидного обмена.
Н3–рецепторы локализованы в нейронах ЦНС, сердечно–сосудистой системе, верхних отделах дыхательных путей, слизистой ЖКТ, при их активации подавляются функции органов, осуществляется регуляция сна и бодрствования.
Н4–рецепторы имеются в ротовой полости, внутренних органах, костном мозге, зернистых лейкоцитах, нейтрофилах и эозинофилах, считается, что они участвуют в регуляции воспалительной реакции. В настоящее время роль гистаминовых рецепторов –Н3, –Н4 активно изучается. Препаратов, обладающих высоким аффинетом к ним, пока не найдено, и поэтому в клинической практике используются только лекарственные средства, блокирующие гистаминовые Н1– и Н2–рецепторы.
При попадании в организм из окружающей среды аллергенов (антигенов): пыльцы различных растений, домашней и бытовой пыли, шерсти, пуха, пера, слюны домашних животных, продуктов жизнедеятельности синантропных микроклещей, тараканов, при укусах кровососущих насекомых и употреблении пищевых продуктов индуцируется цепочка последовательных иммунологических реакций. Аллергены способствуют образованию аллергических антител, принадлежащие к иммуноглобулину Е (IgE), обладающие высоким сродством к специализированным рецепторам на поверхности тучных клеток, базофилов, эозинофилов и фиксируются на них, становясь рецепторами антигенов.
Повторно поступивший аллерген (антиген) перекрестно связывает между собой фиксированные на клетке соседние IgE и клетка получает сигнал к секреции биологически активных веществ, хранящихся в секреторных пузырьках (гистамин, серотонин, простагландины, лейкотриены и др.).
Секретируемые медиаторы воздействуют на другие клетки и ткани и вызывают быстро (через несколько минут) развивающиеся внешние проявления реакции: сокращение гладкой мускулатуры, изменение региональной микроциркуляции, повышение сосудистой проницаемости, отек ткани, раздражение периферических нервных окончаний, гиперсекрецию слизистых желез. Характерные проявления, которые создают клиническую картину аллергического заболевания, зависят от того, в каком органе или ткани произойдет встреча аллергена с фиксированными на клетках воспаления IgE антителами.
Гистамин является обязательным участником всех без исключения симптомов аллергических заболеваний, другие медиаторы в меньшей степени участвуют в развитии аллергической симптоматики, но только гистамин опосредует каждый из симптомов.
Классифицируют антигистаминные препараты по поколениям, с учетом продолжительности действия, выраженности фармакологического эффекта и в зависимости от разрешения применения в детском возрасте.
1. Антигистаминные средства I поколения:
1.1. Блокаторы Н1–гистаминовых рецепторов, короткого действия: Дифенгидрамин (Димедрол) — 4–5 ч, Прометазин (Пипольфен) — 4–6 ч,Хлоропирамин (Супрастин) — 4–6 ч;
1.2. Блокаторы Н1–гистаминовых рецепторов, средней продолжительности действия: Хифенадин(Фенкарол) — 6–8 ч, Диметинден (Фенистил) — 8–12 ч, Клемастин(Тавегил) — 8–12 ч;
1.3. Блокаторы Н1–гистаминовых рецепторов, длительного действия:Диметинден (Фенистил 24) — 24 ч, Мебгидролин (Диазолин) — 24–36 ч;
2. Антигистаминные средства II поколения, продолжительность действия 24 ч и более: Цетиризин (Зиртек), Лоратадин(Кларитин),Азеластин(Аллергодил),Левокабастин(Визин Алерджи, Тизин Алерджи);
3. Антигистаминные средства III поколения:
Левоцетиризин (Ксизал), Фексофенадин (Гифаст, Телфаст), Эбастин(Кестин), Дезлоратадин (Эриус) — 24 ч и более.
Важно! Антигистаминные препараты советуют применять во второй половине дня, до наступления максимальной активности гистамина, которая проявляется в вечерние и ночные часы (21–24 ч).
АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА I ПОКОЛЕНИЯ
Они отличаются от препаратов других поколений тем, что помимо антигистаминной активности обладают угнетающим влиянием на ЦНС с проявлением седативного и снотворного эффектов. При приеме внутрь препараты быстро всасываются, поэтому обладают коротким латентным периодом, это свойство используется для устранения быстроразвивающихся аллергических реакций.
Длительное применение этих препаратов несколько снижает их фармакологический эффект, развивается привыкание (толерантность). Такие препараты, как Дифенгидрамин (Димедрол), выпускаются в форме суппозиторий ректальных для детей, Прометазин (Пипольфен 2 мл) — в виде раствора для инъекций. Хлоропирамин (Супрастин), Клемастин (Тавегил) и Мебгидролин (Диазолин) в форме таблеток остаются востребованными из-за низкой курсовой стоимости и доступности.
√ Дифенгидрамин (Димедрол) — производное этаноламина, препарат обладает антигистаминным (противоаллергическим) действием, длительность 6–8 ч, оказывает умеренное седативное, снотворное, спазмолитическое, противокашлевое действие.
При местном введении препарат оказывает раздражающее действие, поэтому его нельзя вводить подкожно. 1% Дифенгидрамина раствор д/инъек. 1 мл вводят парентерально (в/в капельно или в/м), внутрь — табл. 30 мг, 50 мг.
При применении препарата необходимо соблюдать осторожность, особенно при выполнении работ, требующих повышенного внимания и быстрых психических реакций, поэтому его не назначают водителям транспорта, авиадиспетчерам и др. Из побочных эффектов наблюдаются сонливость, слабость, неуклюжесть, сухость в полости рта и др.
√ Клемастин (Тавегил, табл. 0,001 г, амп. 2 мл, раствор д/инъек. 1мг/мл) по строению и действию близок к Дифенгидрамину, но превосходит его по активности и продолжительности действия (8–12 ч). Препарат меньше угнетает ЦНС, тормозит экссудацию, формирование отека и уменьшает зуд. Обладает достаточно выраженной антихолинергической активностью, что проявляется в подсушивающем действии на слизистую оболочку носа.
√ Прометазин (Пипольфен) — производное фенотиазина, по силе антигистаминного действия превосходит Димедрол, в меньшей степени оказывает седативное, холино– и адреноблокирущее действие.
Обладает местным раздражающим эффектом, поэтому необходимо также соблюдать меры предосторожности. Назначается внутрь — табл. 25 мг, 50 мг, а также вводят парентерально (в/в капельно или в/м) 2,5% раствор д/инъек., амп. 1 мл, 2 мл.
√ Хлоропирамин (Супрастин, табл. 25 мг, 2% раствор д/инъек., амп. 20 мг/мл) — производное этилендиамина, препарат короткого действия, обладает антигистаминным действием, М-холиноблокирующим и спазмолитическим свойствами, оказывает умеренное седативное действие, поэтому может вызвать вялость, сонливость, сухость во рту и нарушение координации движения.
Детям до года назначают 2–5 мг; от 1 до 5 лет — 5–15 мг и от 5 до 12 лет — 5–30 мг; детям старше 12 лет и взрослым — до 50 мг (1 табл. 25 мг — 2 раза в день).
√ Хифенадин (Фенкарол) — отечественный оригинальный препарат с продолжительностью действия 6–8 ч, по фармакологическому действию несколько отличается от других препаратов. Он не только блокирует Н1–гистаминные рецепторы, но и активирует непосредственно в тканях фермент, разрушающий гистамин, диаминооксидазу (гистаминазу) на 33–45% и уменьшает содержание гистамина в тканях.
Важно! Хифенадин не рекомендуется назначать беременным женщинам в I триместре, в период лактации и при непереносимости препарата.
√ Диметинден (Фенистил) обладает противоаллергическим действием, антибрадикининовым, М–холинолитическим, седативным и противозудным эффектами. Противорвотным действием не обладает. Препарат показан для применения взрослым и детям в возрасте 12 лет и старше. Выпускается в виде 0,1% раствора во флаконах по 20 мл, дозируется каплями. В 1 мл раствора — 20 капель, до года можно 3–10 кап. 2–3 раза в день, 1–14 лет — 15–20 кап., от 14 лет и взрослым — по 20–40 кап. Выпускается пролонгированная форма (Фенистил 24) в капсулах ретард по 4 мг (одна капсула на ночь), капсулы необходимо глотать целиком, не разжевывая. Курс лечения 10–15 дней. С осторожностью следует применять при повышенном внутриглазном давлении, бронхиальной астме, гипертиреозе, артериальной гипертензии.
Диметинден + Фенилэфрин (Виброцил, капли 15 мл, спрей 10 мл) —комбинированный препарат. В данном препарате фенилэфрин — симпатомиметик, при местном применении оказывает умеренное сосудосуживающее действие (за счет стимуляции α1–адренорецепторов, расположенных в венозных сосудах слизистой оболочки носа), устраняет отек слизистой оболочки носа и его придаточных пазух.
√ Мебгидролин (Диазолин, драже 50 мл, 100 мл) — препарат относится к производным тетрагидрокарболина длительного действия (36–48 ч), лечебный эффект развивается через 15–30 мин. В отличие от препаратов короткого действия практически не оказывает угнетающего влияния на ЦНС, слабо блокирует М–холинорецепторы, не обладает выраженным снотворным и седативным эффектами.
При нарушении целостности драже может оказывать раздражающее действие, поэтому препарат рекомендуют проглатывать целиком, не раскусывая.
Важно! Мебгидролин противопоказан к применению беременным и в период грудного вскармливания.
При применении антигистаминных препаратов, блокаторов Н1–гистаминовых рецепторов могут возникать нежелательные явления: сонливость, ухудшение внимания, слабость, вялость, заторможенность, нарушение координации, снижение работоспособности, нарушение зрения, сухость во рту, тахикардия, нарушение дыхания, головокружение, судороги, изменение аппетита, диспептические нарушения и др. Препараты, обладающие седативным эффектом, которые вызывают сонливость, повышенную утомляемость, не следует назначать лицам, чья работа требует повышенной внимательности.
Источник
