Фармакологические испытания лекарственных средств

Лекарственные средства

Счетчик обращений граждан и организаций

Лекарственные средства

Контроль за проведением доклинических и клинических исследований лекарственных средств и лекарственных препаратов

В соответствии с п. 5.1.4.1 постановления Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 № 323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения» Росздравнадзор осуществляет федеральный государственный надзор в сфере обращения лекарственных средств посредством организации и проведения проверок соблюдения субъектами обращения лекарственных средств требований к доклиническим исследованиям лекарственных средств, клиническим исследованиям лекарственных препаратов, установленных Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и принятыми в соответствии с ним иными нормативными правовыми актами Российской Федерации.

В соответствии с п. 40 ст. 4 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» под доклиническим исследованием лекарственного средства подразумевается биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства.

В соответствии с п. 41 ст. 4 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» клиническим исследованием лекарственного препарата является изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами.

Источник

Клинические исследования лекарственных препаратов

Необходимость испытаний

Без клинических исследований нельзя предугадать, какое влияние окажет новый лекарственный препарат на организм человека.

Эксперименты на животных (доклинические исследования) позволяют сделать приблизительные выводы о воздействии лекарства. Вот почему исследования на людях становятся единственным способом получения доказательств безопасности и эффективности препарата.

Цель и задачи

Клиническое исследование лекарств – это научный эксперимент, проводимый на людях (добровольцах, пациентах) с целью установления лечебного эффекта и безопасности нового препарата или для расширения представления о существующем лекарстве.

Из цели вытекает ряд задач:

определить разовую, суточную, курсовую дозу препарата;

установить фармакокинетические показатели:

• способ введения вещества,
• скорость поступления из места введения в кровь,
• уровни концентрации в системном кровотоке, органе-мишени и тканях;
• период достижения максимальной концентрации,
• время и способ выведения из организма;

получить фармакодинамические показатели:

• механизм действия препарата и фармакологические эффекты,
• силу, длительность, вид воздействия вещества,
• реакцию организма на повторное введение,
• побочные реакции и осложнения,

составить перечень противопоказаний;

исследовать взаимодействие с иными лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;

получить сравнительные показатели с существующими аналогичными препаратами.

Нормативно-правовая база

Временные рамки

На создание препарата, включая клинические испытания отводится, в среднем, больше 10 лет. В определённых обстоятельствах допускают ускоренную регистрацию препарата. Международные требования разрешают это в отношении препаратов, необходимых для лечения тяжёлых заболеваний, когда варианты терапии ограничены.

В России Министерство здравоохранения допускает ускоренную регистрацию препарата, если он нужен при возникновении и ликвидации чрезвычайной ситуации. В данном режиме были зарегистрированы лекарственные препараты для лечения коронавируса и вакцины с целью профилактики заражения.

Место проведения

Чаще всего заказчиком клинических исследований становится фармацевтическая компания. Она заинтересована в быстром наборе пациентов и в качественном эксперименте. Поэтому клиники и центры с высококвалифицированными специалистами и с большим количеством пациентов, подходящих под критерии включения в исследование, становятся предпочтительными при выборе места научной деятельности. Наибольшее количество испытаний проводится в крупных клиниках, в федеральных и региональных научно-исследовательских центрах, высших медицинских учебных заведениях. Часто фармацевтические компании обращаются за услугами по организации и проведению клинических испытаний к контрактным исследовательским организациям (КИО/CRO), обладающим квалифицированными сотрудниками и значительным опытом при проведении клинических и других видов медицинских исследований, например, наблюдательных (неинтервенционных) программ.

Участники

Клинические исследования осуществляются специалистами по клиническим исследованиям – научными сотрудниками, врачами, обладающих требуемыми квалификацией и опытом.

Цель исследования определяет критерии отбора участников. Выделяются категории, которым противопоказано испытание. Организатор исследований обязуется обеспечить добровольцев необходимой медицинской помощью.

Важный принцип клинических испытаний – добровольность.

Он реализуется двумя положениями:

• пациент имеет право отказаться от исследования в любой момент.
• участие пациента может быть только добровольным;

Второй фундаментальный принцип клинических исследований – процедура получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Для этого существуют нормативные требования к перечню информации, которую необходимо донести до испытуемого. Информирование добровольца не должно пестрить множеством специальных терминов, затрудняющих восприятие информации. На время информирования отводится столько, сколько требуется для принятия обдуманного решения.

Человек узнаёт цель, задачи, сроки, особенности исследования, возможные последствия и т.п. д. Потенциальный участник письменно подтверждают факт ознакомления с информацией. Подпись, поставленная пациентом в информационном листке, является доказательством добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.

Этапы исследования

Выделяется четыре фазы клинических испытаний. Каждая из них может оказаться последней в случае появления признаков опасности препарата для здоровья человека.

• 1 фаза – как правило, на малой группе здоровых людей (добровольцев). Обычно это 20 — 100 человек.
• 2 фаза — на более многочисленной группе пациентов без сопутствующих заболеваний.
• 3 фаза — на сотнях и тысячах больных с сопутствующими заболеваниями.
• 4 фаза — крупномасштабный мониторинг после того, как препарат прошёл регистрацию, получил одобрение и поступил в продажу.

Первая фаза

Приоритетная задача

Главная задача 1 фазы клинических испытаний состоит в подтверждении безопасности исследуемого препарата. Акцент ставится не на эффективность, а на безопасность. Исследователи оценивают переносимость препарата человеческим организмом и выявляют неопасную максимальную дозу вещества.

Участники

Это этап, сопряжённый с риском. Вот почему участники 1 фазы клинических исследований должны иметь крепкое здоровье. Только для таких проверка препарата сведёт к минимуму риск для здоровья. Десятки добровольцев отбираются и проходят полное обследование. Во время эксперимента они находятся под постоянным наблюдением врачей.

Процесс

Исследуемая субстанция предлагается добровольцам в различных дозах. Параллельно берутся анализы, делаются электрокардиографические, ультразвуковые и другие методы исследования.

Учёные получают ответы на ряд вопросов.

• как усваивается лекарство в организме;
• сколько времени циркулирует в крови;
• как быстро достигает органа-мишени;
• когда достигает максимальной концентрации;
• как быстро концентрация вещества в крови снижается;
• каким образом вещество выводится наружу;
• какой способ выведения – почечный или внепочечный – преобладает.

По фармакодинамике:

• каковы эффекты применения лекарственного вещества, то есть какое действие оказывается на клетки-мишени — подавляющее, стимулирующее, раздражающее, разрушающее, замещающее;
• каковы общая и другие виды токсичности;
• есть ли нежелательные реакции, какие, когда появляются.

Согласно протоколу исследования добровольцу сначала вводится низкая доза препарата. После тщательных наблюдений и обследований начинается процесс постепенного возрастания дозы. Увеличивается и период приёма лекарства. За испытуемым осуществляется непрерывное наблюдение. По многочисленным пробам устанавливается максимально допустимая доза.

Итог

По статистике около 50% препаратов из тех, которые проверяются на 1 стадии, оказываются токсичными или гипотоксичными для человека и по этой причине снимаются с дальнейших клинических исследований.

Если препарат подтвердил безопасность, начинается 2 фаза клинических исследований.

Вторая фаза

Участники

Для второй стадии клинических испытаний отбираются сотни человек со сходной патологией и без выявленных сопутствующих заболеваний. Различия по возрасту, полу, расе учитываются при формировании групп пациентов.

Набирая группу добровольцев, учёные стараются смоделировать заболевание в чистом виде. Пациенты должны иметь только интересующее исследователей заболевание. Тогда станет возможным оценить действие препарата по отношению к конкретному патологическому процессу.

Приоритетная задача

Данная фаза исследований не менее ответственна предыдущей. Безопасность лекарства доказана на здоровых людях. А какова будет реакция у человека с заболеванием?

Ставится новая задача — выявление безопасности и эффективности лекарственного средства на определённом контингенте больных.

Процесс

На данном этапе осуществляются исследования по подбору дозы препарата для достижения терапевтического эффекта: разовой, суточной, курсовой. Устанавливается кратность приёма. При испытании дозы многократно корректируются.

Также препарат должен доказать лечебный эффект в сравнении с плацебо (веществом, не имеющим активной субстанции).

Эффект плацебо состоит в том, что пациент может так понадеяться на лекарство, что самовнушение окажет положительное влияние на самочувствие, и результаты внушения ошибочно будут приняты за лекарственное воздействие. Вот почему помимо тестируемого препарата пациентам дают фиктивное лекарство (пустые таблетки, инъекции, мази).

Участники эксперимента подписывают документ, где соглашаются принимать препарат, не зная настоящий он или нет. Какой будет таблетка неизвестно даже врачу. Информацией владеет только организатор клинического исследования. Такой метод называется двойным слепым: о виде препарата не знает ни врач, ни пациент. Нужно исключить из анализа клинических испытаний субъективный фактор, способный исказить результаты.

Итог

Если эффективность и безопасность препарата на 2 фазе подтвердились, учёные получают разрешение на 3 стадию клинических исследований. До неё доходят единицы из заявленных лекарств.

Источник

Регламент

S7A Фармакологические исследования безопасности лекарственных средств, предназначенных для человека

МЕЖДУНАРОДНАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО ГАРМОНИЗАЦИИ ТЕХНИЧЕСКИХ ТРЕБОВАНИЙ К РЕГИСТРАЦИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ ДЛЯ ЧЕЛОВЕКА

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

Фармакологические исследования безопасности лекарственных средств, предназначенных для человека

S7A

Действующая версия 4 этапа
8 ноября 2000 г.

Данное Руководство было разработано соответствующей Экспертной рабочей группой ICH, оно было представлено на рассмотрение регуляторным органам в рамках процесса ICH. На 4 этапе процесса финальный проект рекомендован для принятия регуляторными органами Европейского Союза, Японии и США.

S7A
История документа

Первая кодификация	История	Дата	Новая кодификация ноябрь 2005 г.
S7A	Одобрение Руководящим комитетом в рамках 2 этапа и вынесение на общественное обсуждение.	2 марта 2000 г.	S7A

Текущая версия в рамках 4 этапа

S7A

Одобрение Руководящим комитетом в рамках 4 этапа и рекомендация к принятию тремя регуляторными органами ICH.

8 ноября 2000 г.

S7A

Фармакологические исследования безопасности лекарственных средств, предназначенных для человека

Гармонизированное трехстороннее руководство ICH

По достижении 4 этапа процесса ICH в рамках встречи Руководящего комитета ICH 11 марта 2008 г., данное руководство рекомендовано к принятию тремя регуляторными органами ICH

Фармакологические исследования безопасности лекарственных средств, предназначенных для человека

1 ВВЕДЕНИЕ

1.1 Цели создания данного руководства

Настоящее руководство было разработано в целях защиты участников клинических исследований и пациентов, получающих выводимые на рынок лекарственные средства, от потенциальных нежелательных эффектов при этом избегая чрезмерного использования животных и других ресурсов.

В данном руководстве изложены определение, общие принципы и рекомендации по проведению фармакологических исследований безопасности.

1.2 Справочная информация

Фармакологические исследования проводятся во всем мире в течение многих лет в рамках доклинической оценки лекарственных средств, предназначенных для человека. При этом, отсутствуют принятые на международном уровне определения, цели или рекомендации в отношении дизайна и принципов проведения фармакологических исследований безопасности (Примечание 1).

Термин «фармакологические исследования безопасности» впервые появился в темах ICH «Время проведения доклинических исследований безопасности в рамках программы клинических исследований лекарственных средств с участием человека М(М3)» и «Доклиническая оценка безопасности лекарственных средств, полученных биологическим путем (S6)» в значении исследований, которые должны проводиться в целях изучения возможности применения лекарственного препарата у человека (1, 2). Подробная информация о фармакологических исследованиях безопасности, включая их определение и цели, вынесены за рамки данного руководства и могут стать предметом будущих обсуждений.

1.3 Область применения руководства

Данное руководство в целом относится к новым химическим соединениям и препаратам для человека, полученным биотехнологическим путем. Данное руководство распространяется на выводимые на рынок лекарственные средства, если это целесообразно (например, в случае нежелательных клинических явлений, новых категорий пациентов, нового пути введения, которые вызывают опасения, ранее не изучавшиеся).

1.4 Общий принцип

Важно принять рациональный подход к выбору и проведению фармакологических исследований безопасности. Проводимые исследования и их дизайн разнятся в зависимости от индивидуальных свойств и предполагаемого метода применения лекарственных средств. В этих целях должны применяться научно обоснованные методы, а при наличии признанных на международном уровне методов, применимых к лекарственным средствам, предпочтение отдается последним. Кроме того, приветствуется использование новых технологий и методологий, основанных на твердых научных принципах.

Некоторые конечные точки фармакологических исследований безопасности могут быть включены в дизайн токсикологических, кинетических, клинических исследований и т.д., а в других случаях конечные точки должны оцениваться в рамках специальных фармакологических исследований безопасности. Несмотря на то, что нежелательные эффекты вещества могут быть выявлены при уровне воздействия в терапевтическом диапазоне доз в рамках фармакологических исследований безопасности, они могут быть не столь очевидны, исходя из наблюдений и оценок, применяемых для выявления токсичности в рамках традиционных исследований токсичности на животных.

1.5 Определение фармакологической безопасности

Фармакологические исследования можно разделить на три категории: первичные фармакодинамические исследования, вторичные фармакодинамические исследования и фармакологические исследования безопасности.

В рамках данного документа к фармакологическим исследованиям безопасности относят исследования, в которых изучаются потенциальное нежелательное фармакодинамическое действие вещества на физиологические функции при воздействии препарата в диапазоне терапевтических доз и выше (определение первичных и вторичных фармакодинамических исследований см. в Примечании 2).

В некоторых случаях информация о первичных и вторичных фармакодинамических свойствах вещества может повлиять на оценку безопасности в рамках анализа потенциальных нежелательных эффектов у человека и должна учитываться при анализе результатов фармакологических исследований безопасности.

2 РУКОВОДСТВО

2.1 Цель исследований

Выделяют следующие цели фармакологических исследований безопасности: 1) выявление нежелательных фармакодинамических свойств вещества, которые могут повлиять на его безопасность для человека; 2) оценка нежелательных фармакодинамических и/или патофизиологических эффектов вещества в токсикологических и/или клинических исследованиях и 3) исследование механизма развития наблюдаемых и/или предполагаемых нежелательных фармакодинамических эффектов. Документ, описывающий цели и методологию эксперимента для проведения исследования и включающий в себя все внесенные в него поправки. План исследования для удовлетворения поставленным задачам должен быть четко определен.

2.2 Общие принципы выбора и дизайна фармакологических исследований безопасности

Поскольку фармакологические эффекты зависят от специфических свойств каждого исследуемого вещества, исследования следует подбирать и планировать соответственно. При этом надлежит учитывать следующие факторы (предложен неполный список):

1) Эффекты, связанные с терапевтическим классом исследуемого вещества, поскольку механизм действия может предполагать наличие специфических нежелательных эффектов (например, проаритмия – общая особенность всех противоаритмических препаратов);

2) Нежелательные эффекты, связанные с членами химического либо терапевтического класса, но не зависящие от первичных фармакодинамических эффектов (например, нейролептики и пролонгация интервала QT);

3) Связывание лиганда или результаты ферментного анализа, свидетельствующие о риске развития нежелательных эффектов;

4) Результаты предшествующих фармакологических исследований безопасности, вторичных фармакодинамических исследований, исследований токсичности либо применения у человека, являются основанием для дальнейших исследований с целью установления и характеристики актуальности данных результатов применительно к потенциальным нежелательным эффектам у человека.

На ранних этапах разработки не всегда имеется достаточно информации (например, о сравнительном метаболизме) для рационального выбора либо дизайна исследований в соответствии с вышеуказанными факторами. В таких обстоятельствах может быть применен более общий подход к фармакологическим исследованиям безопасности.

Иерархия систем органов может быть разработана в зависимости от значимости применительно к функциям, поддерживающим жизнедеятельность. Жизненно-важные органы или системы, функции которых критически важны для жизни, например, органы сердечно-сосудистой, респираторной или центральной нервной системы, — самые важные органы, подлежащие оценке в рамках фармакологических исследований безопасности. Другие системы органов, такие как почки или желудочно-кишечный тракт, функции которых могут быть временно нарушены под неблагоприятным действием фармакодинамических эффектов, не вызывая необратимого ущерба, в меньшей степени вызывают беспокойство исследователей. Фармакологическая оценка безопасности воздействия на другие системы может иметь особое значение при учете таких факторов, как возможное клиническое исследование либо категория пациентов (например, состояние желудочно-кишечного тракта у пациентов с болезнью Крона, функция почек у больных с первичной почечной гипертензией, состояние иммунной системы у пациентов с иммунодефицитными состояниями).

2.3 Тест-системы

2.3.1 Общие положения в отношении тест-систем

Следует учитывать выбор соответствующих моделей животных или иных тест-систем для получения научно-обоснованной информации. Факторы выбора могут включать фармакодинамическую восприимчивость модели, фармакокинетический профиль, биологический вид, линию, пол и возраст исследуемых животных, восприимчивость, чувствительность и воспроизводимость тест-системы и существующую информацию о веществе. Данные о человеке (например, метаболизм In vitro) по возможности также следует учитывать при выборе тест-системы. Сроки измерений должны учитывать фармакодинамические и фармакокинетические характеристики. Должно быть дано обоснование выбора конкретной модели животных или тест-системы.

2.3.2 Использование исследований in vivo и in vitro

В качестве тест-систем могут использоваться модели животных, а также препараты ex vivo и in vitro. Системы ex vivo и in vitro могут включать, в числе прочего, изолированные органы и ткани, клеточные культуры, фрагменты клеток, субклеточные органеллы, рецепторы, ионные каналы, транспортные белки и ферменты. Системы in vitro могут использоваться в дополнительных исследоаниях (например, для анализа профиля активности субстанции или изучения механизма эффектов, наблюдаемых in vivo).

При проведении исследований in vivo предпочтительнее использовать животных без анестезии. Данные, полученные при анализе не обездвиженных животных, применяемых в дистанционных исследованиях, другие подходящие методы исследования животных, находящихся в сознании, либо животных, находящихся в лабораторной среде, предпочтительнее данных, полученных от обездвиженных или находящихся в бессознательном состоянии животных. При использовании животных без анестезии важно избегать причинения дискомфорта или боли животным.

2.3.3 Дизайн исследования

2.3.3.1 Размер выборки и использование контрольных животных

Размер групп должен быть достаточным для того, чтобы обеспечить возможность разумной научной интерпретации полученных данных. Таким образом, количество животных либо изолированных препаратов должно быть достаточным для подтверждения либо исключения биологически значимого воздействия исследуемого вещества. Следует учитывать масштаб биологического эффекта, важного для человека. Дизайн эксперимента предполагает наличие соответствующих групп положительного и отрицательного контроля. В рамках надлежащим образом характеризованных тест-систем in vivo положительный контроль может не потребоваться. Невключение в исследование контрольной группы должно быть обосновано.

2.3.3.2 Путь введения

В целом, если это возможно должен использоваться предполагаемый клинический путь введения. Независимо от пути введения, уровень воздействия исходного вещества и его основных метаболитов должен быть аналогичным либо более высоким, чем достигаемый у человека, при условии наличия такой информации. Оценка эффектов, полученных при введении препарата более чем одним путем может быть оправдана, если исследуемое вещество предназначено для клинического применения с использованием разных путей введения (например, перорально и парентерально) или при наличии наблюдаемых либо предполагаемых существенных количественных и качественных различий системного или местного воздействия.

2.4 Дозировки и концентрации испытуемого вещества

Фармакологические исследования безопасности должны быть смоделированы таким образом, чтоб установить взаимосвязь доза-ответ для наблюдаемых нежелательных явлений. Сроки (т.е. время появления и продолжительность ответа) нежелательного эффекта по возможности должны исследоваться. Как правило, дозы, приводящие к появлению нежелательного эффекта, следует сравнивать с дозами, приводящими к развитию первичного фармакодинамического эффекта у исследуемого вида животного, либо к предполагаемому терапевтическому эффекту у человека, если это целесообразно. Признан факт наличия межвидовых различий фармакодинамической чувствительности. Следовательно дозы должны включать и расширять диапазон доз в исследованиях первичной фармакодинамики или терапевтический диапазон доз. В отсутствие нежелательного воздействия на фармакологические параметры безопасности, проходящие оценку в рамках данного исследования, максимальной исследуемой дозой должна быть доза, вызывающая нежелательные эффекты умеренной степени выраженности в данном или в других исследованиях аналогичной продолжительности и с тем же путем введения препарата. Нежелательные эффекты могут включать дозозависимые фармакодинамические эффекты либо иной вид токсичности. На практике некоторые эффекты токсического характера (например, тремор либо фасцикуляция при записи ЭКГ) могут помешать интерпретации результатов и привести к ограничению уровня дозы. Исследование в одной группе при лимитирующей дозировке , как описано выше, может быть достаточным в отсутствие нежелательного влияния на фармакологические конечные точки безопасности для данного тестируемого вида животных.

Исследования in vitro направлены на установление взаимосвязи концентрация-эффект. Диапазон выбранных концентраций должен учитывать максимальное использование шансов на выявление эффектов на тест-систему. На верхний предел диапазона могут повлиять физико-химические свойства исследуемого вещества и других факторов анализа. В отсутствие эффекта должно быть дано обоснование выбранного диапазона концентраций.

2.5 Продолжительность исследований

Фармакологические исследования безопасности обычно проводят в формате однократного введения препарата. В случае, если фармакодинамические эффекты возникают лишь после определенной продолжительности терапии, или если результаты доклинических исследований многократных доз или результаты применения у человека дают повод для беспокойства относительно безопасности фармакологических эффектов, продолжительность фармакологических исследований безопасности для проверки данных эффектов должна быть рационально обоснована.

2.6 Исследования метаболитов, изомеров и конечных продуктов

Как правило, любое исходное вещество и его основные метаболиты, позволяющие достичь ожидаемых системных концентраций у человека, должны проходить оценку в рамках фармакологических исследований безопасности. Оценка основных метаболитов часто осуществляется в рамках исследований исходного вещества на животных. Если основные метаболиты человека отсутствуют или присутствуют лишь в относительно низких концентрациях у животных, следует рассмотреть возможность оценки эффектов данных метаболитов на фармакологические конечные точки безопасности. Кроме того, если метаболиты, образующиеся у человека, существенно влияют на фармакологическое действие препарата, может возникнуть необходимость исследовать активные метаболиты. В случае, если исследования исходного вещества in vivo не обеспечили возможности адекватной оценки метаболитов, как указывалось выше, исследования метаболитов могут проводиться в системах in vitro с учетом практических соображений.

Исследования отдельных изомеров in vitro или in vivo также следует рассматривать в случаях, если препарат содержит смесь изомеров.

Фармакологические исследования безопасности конечного продукта должны проводиться только для составов, существенно влияющих на фармакокинетику и/или фармакодинамику активного вещества, по сравнению с составами, исследования которых проводились ранее (т.е. благодаря активным вспомогательным веществам, таким как усилители всасывания, лизосомам и другим изменениям, например, полиморфизму).

2.7 Основной набор фармакологических исследований безопасности

Цель основного набора фармакологических исследований безопасности состоит в том, чтобы изучить эффекты исследуемого вещества на жизненно-важные функции. В этом отношении в рамках основного набора исследований должны изучаться такие системы жизненно-важных органов как сердечно-сосудистая, дыхательная и центральная нервная система. В некоторых случаях, в зависимости от научной обоснованности, основной набор исследований дополняют (см. раздел 2.8) или сокращают (см. раздел 2.9).

Исключение некоторых тестов, либо исследование некоторых органов, систем или функций должно быть научно обосновано.

2.7.1 Центральная нервная система

Влияние исследуемого вещества на центральную нервную систему должно быть надлежащим образом изучено. Необходимо провести оценку моторной активности, поведенческих изменений, координации, сенсорных/моторных рефлексов и температуры тела. Например, можно использовать батарею стандартных тестов поведенческого фенотипирования (functional observation battery — FOB) (3), модифицированную батарею Ирвина (4), другие соответствующие испытания (5).

2.7.2 Сердечно-сосудистая система

Воздействие исследуемого препарата на сердечно-сосудистую систему должно быть должным образом изучено. Необходимо проведение оценки артериального давления, частоты сердечных сокращений, результатов электрокардиограммы. Также следует рассмотреть возможность проведения оценок in vivo, in vitro и/или ex vivo, включая методы анализа реполяризации и нарушения проводимости. (Примечание 3)

2.7.3 Дыхательная система

Необходима надлежащая оценка воздействия исследуемого вещества на дыхательную систему. Должна быть проведена оценка частоты дыхательных движений и других параметров дыхательной функции (например, дыхательного объема (6) либо насыщения гемоглобина кислородом). Клиническое наблюдение за животными как правило недостаточно для оценки дыхательной функции, поэтому количественный анализ данных параметров должен проводиться с использованием соответствующей методологии.

2.8 Последующее наблюдение и дополнительные фармакологические исследования безопасности

Нежелательные эффекты могут быть заподозрены на основании и фармакологических свойств либо химического класса исследуемого вещества. Кроме того, обеспокоенность могут вызвать результаты основных фармакологических исследований безопасности, клинических исследований, фармаконадзора, экспериментальных исследований In vitro или in vivo, а также анализа данных литературы. В случае, если потенциальные нежелательные эффекты вызывают обеспокоенность в отношении безопасности для человека, их следует изучить в рамках последующего наблюдения или дополнительных фармакологических исследований безопасности в установленном порядке.

2.8.1 Исследования последующего наблюдения после проведения основного набора фармакологических исследований безопасности

Исследования последующего наблюдения призваны обеспечить более полное понимание или получение дополнительных сведений в дополнение к основному набору по жизненно-важным функциям. В следующих подразделах представлен список исследований для дальнейшей оценки этих систем органов на предмет потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов. Эти списки не претендуют на полноту или обязательность, исследования следует подбирать в индивидуальном порядке с учетом таких факторов, как существующие результаты доклинических исследований либо исследований с участием человека. В некоторых случаях более целесообразно провести оценку этих эффектов в рамках других доклинических и/или клинических исследований.

2.8.1.1 Центральная нервная система

Фармакологические исследования поведенческих функций, обучаемости и памяти, лиганд-специфического связывания, нейрохимических параметров, визуального, слухового и/или электрофизиологического анализа и т.д.

2.8.1.2 Сердечно-сосудистая система

Сердечный выброс, сократимость желудка, сопротивляемость сосудов, воздействие экзогенных и/или эндогенных веществ на сердечно-сосудистую систему и т.д.

2.8.1.3 Дыхательная система

Сопротивление дыхательных путей, комплаэнс, давление в легочных артериях, газы крови, рН крови и т.д.

2.8.2 Дополнительные фармакологические исследования безопасности

Дополнительные фармакологические исследования безопасности проводятся с целью оценки потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов на функции систем органов, не изучавшиеся в основном наборе исследований или в исследованиях токсичности многократных доз, при наличии повода для беспокойства.

2.8.2.1 Мочевыводящая система и почки

Необходима оценка влияния исследуемого вещества на параметры функции почек, например, объем мочи, удельная плотность, осмоляльность, рН, баланс жидкости/электролитов, белки, цитология и биохимические анализы, например, азот мочевины крови, креатинин, белки плазмы.

2.8.2.2 Автономная нервная система

Необходима оценка влияния исследуемого вещества на параметры автономной нервной системы. Может быть проведен анализ связывания с рецепторами автономной нервной системы, функционального ответа на агонисты или антагонисты in vivo либо in vitro, прямая стимуляция автономных нервов и определение ответа со стороны сердечно-сосудистой системы, проверка барорефлекса и вариабельность частоты сердечных сокращений.

2.8.2.3 Желудочно-кишечная система

Необходима оценка влияния исследуемого вещества на желудочно-кишечный тракт. Например, может проводиться анализ желудочной секреции, риска травмирования желудочно-кишечного тракта, выделение желчи, время прохождения через кишечник In vivo, проходимость кишечника in vitro, измерение рН желудка и групповой анализ.

2.8.2.4 Другие системы органов

Воздействие исследуемого вещества на системы органов, не изучавшиеся нигде более, должно изучаться при наличии повода для беспокойства. Например, может быть проведено исследование потенциального риска развития зависимости, влияния на скелетно-мышечную , иммунную и эндокринную системы.

2.9 Условия, при которых в проведении исследований нет необходимости

Фармакологические исследования безопасности могут не потребоваться при изучении препаратов для местного применения (например, для кожи или глаз), в отношении которых фармакологические характеристики исследуемого вещества хорошо изучены и для которых предполагаются низкие системные концентрации либо распределение в органах и тканях.

Фармакологические исследования безопасности до первого введения человеку могут потребоваться для анализа цитотоксических препаратов, предназначенных для лечения пациентов на терминальной стадии онкологического процесса. Однако проведение фармакологических исследований безопасности может быть обосновано в отношении цитостатиков с инновационным механизмом действия.

Для биотехнологических препаратов, для которых достигается высокоспецифичное целенаправленное воздействие на рецепторы, часто бывает достаточным оценить фармакологические конечные точки безопасности в рамках токсикологических и/или фармакодинамических исследований, поэтому для данных препаратов программа фармакологических исследований безопасности может быть сокращена, либо их можно не проводить.

Для биотехнологических препаратов, представляющих собой новый терапевтический класс и/или препаратов, в отношении которых не достигается высокоспецифическое целенаправленное воздействие на рецепторы, может потребоваться более углубленная оценка фармакологических аспектов безопасности.

Могут быть и другие исключительные ситуации, в которых отсутствует необходимость проведения фармакологических исследований безопасности, например, в случае изучения новой соли с аналогичными фармакокинетическими и фармакодинамическими характеристиками.

2.10 Время проведения фармакологических исследований безопасности в контексте общего процесса клинической разработки

При планировании программы проведения фармакологических исследований безопасности следует ознакомиться с разделом 2.9. для определения целесообразности проведения конкретных исследований.

2.10.1 Исследования, проводимые до первого опыта введения человеку

Воздействие исследуемого вещества на функции, перечисленные в основном наборе фармакологических исследований безопасности, следует изучать до первого опыта применения у человека. Также должны проводиться все исследования последующего наблюдения либо дополнительные исследования, с учетом оснований для беспокойства. Информация по результатам токсикологических исследований с надлежащим дизайном и методикой проведения для оценки фармакологических конечных точек безопасности может привести к сокращению программы или устранению необходимости проведения фармакологических исследований безопасности.

2.10.2 Исследования в рамках клинической разработки

Могут потребоваться дополнительные исследования с целью уточнения наблюдаемых или предположительных нежелательных эффектов у животных и человека в рамках клинической разработки.

2.10.3 Исследования до регистрации

Фармакологические исследования безопасности с целью изучения эффектов на системы органов, перечисленные в разделе 2.8., должны проводиться до регистрации лекарственного препарата, если не установлено иных условий, которые должны быть обоснованы. Существующая информация о токсикологических исследованиях, надлежащим образом спланированных и проводимых с целью оценки фармакологических конечных точек безопасности, а также информация по результатам клинических исследований, может помочь при проведении оценки и устранить необходимость проведения фармакологических исследований безопасности.

2.11 Применение принципов надлежащей лабораторной практики (Good Laboratory Practice — GLP)

Важно обеспечить надлежащее качество и надежность доклинических исследований безопасности. Как правило это достигается за счет проведения исследований в соответствии с нормами GLP. В связи с уникальным дизайном и имеющимися практическими рекомендациями при проведении некоторых фармакологических исследований безопасности, их проведение в соответствии с нормами GLP может оказаться невозможным. Следует подчеркнуть, что качество и достоверность данных, полученных в фармакологических исследованиях безопасности, должны сохраняться даже в отсутствие формального соблюдения принципов GLP. Если исследования не проводятся в соответствии с GLP, необходимо обеспечить возможность реконструкции исследования за счет адекватной документации проведения исследования и архивирования данных. Любое исследование, либо его часть, не соответствующая GLP, должны быть надлежащим образом обоснованы с указанием потенциального влияния на оценку конечных точек фармакологических исследований безопасности.

Обычно основной набор фармакологических исследований безопасности проводится в соответствии с нормами GLP. Исследования последующего наблюдения и дополнительные исследования должны проводиться при максимальном соблюдении норм GLP. Фармакологические исследования безопасности могут входить в программу токсикологических исследований. В этом случае исследования проводятся в соответствии с нормами GLP.

Первичные фармакологические исследования не обязательно проводить в соответствии с нормами GLP.

Как правило, нет необходимости проводить вторичные фармакодинамические исследования в соответствии с GLP. Результаты вторичных фармакодинамических исследований, проводимых в процессе выбора вещества, способствуют фармакологической оценке безопасности при отсутствии оснований для беспокойства (например, по конечным точкам в рамках фармакологических исследований безопасности либо для данного химического или терапевтического класса), нет необходимости повторно проводить эти исследования в соответствии с GLP. В некоторых случаях результаты вторичных фармакодинамических исследований могут оказать существенное влияние на оценку безопасности с точки зрения потенциальных нежелательных эффектов у человека. Такие исследования обычно проводятся в соответствии с принципами GLP.

3 ПРИМЕЧАНИЯ

1. Общие фармакологические исследования представляют собой важный компонент оценки безопасности лекарственных средств. К общим фармакологическим исследованиям обычно относят исследования, направленные на изучение других эффектов препарата-кандидата, помимо первичного терапевтического эффекта. Фармакологические исследования безопасности были направлены на выявление нежелательного воздействия на физиологические функции. Все три региона приняли данные общих фармакологических исследований (Япония и ЕС) и фармакологических исследований безопасности (США) в рамках рассмотрения заявки на регистрацию препаратов. Министерство здравоохранения и социального благополучия Японии в 1991 г. издало «Руководство по общей фармакологии». В данном руководстве общие фармакологические исследования включают исследования, направленные на выявление неожиданных эффектов на функцию систем органов, а также на расширение фармакологической характеристики (фармакологический профиль). Однако при этом до сих пор не существует утвержденного на международном уровне определения «первичной фармакодинамики», «вторичной фармакодинамики» и «фармакологии безопасности». Назрела необходимость международной гармонизации номенклатуры и разработки международного руководства по фармакологическим аспектам безопасности.

2. Первичные фармакодинамические исследования представляют собой исследования принципа действия и/или воздействия исследуемого вещества на предполагаемую терапевтическую мишень. Вторичные фармакодинамические исследования представляют собой исследования принципа действия и/или его эффектов, не связанных с основной терапевтической мишенью (их иногда включают в категорию общих фармакологических исследований).

3. В научных кругах отсутствует единодушное мнение относительно оптимального подхода, а также нет признанного на международном уровне руководства по управлению рисками, связанными с желудочковой тахикардией, обусловленной реполяризацией (например, двунаправленная тахикардия). В готовящемся к выпуску руководстве (S7B) будут представлены некоторые современные методы и их преимущества и недостатки. Приветствуется предоставление регуляторным органам новых данных, подтверждающих целесообразность использования вышеуказанных методов.

4 ССЫЛКИ

1) ICH Harmonized Tripartite Guideline (M3) “Timing of Non-clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials for Pharmaceuticals” (1997)

2) ICH Harmonized Tripartite Guideline (S6) “Preclinical Safety Evaluation of Biotechnology-derived P

Источник