Факторы изменяющие клиренс лекарственных веществ

49. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных средств.

1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции

2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

50. Коррекция лекарственной терапии при заболеваниях печени и почек. Общие подходы.

1. Отменить препараты, которые не являются необходимыми

2. При заболеваниях почек использовать препараты, выделяющиеся с печенью

3. Снизить дозу или увеличить интервал между введениями

4. Тщательный мониторинг за побочными и токсическими эффектами

5. При отсутствии фармакологического эффекта повышать дозу необходимо медленно и под контролем фармакологических и токсических эффектов

6. При возможности определить концентрацию вещества в плазме и корригировать терапию по Сlпрепарата индивидуально

7. Использовать косвенный способ оценки Cl

51. Коррекция режима дозирования лекарственных средств под контролем остаточной функции почек (по клиренсу креатинина).

52. Коррекция лекарственной терапии при поражениях печени и других патологических состояниях, влияющих на клиренс лекарств.

53. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность метаболических превращений лекарств.

Биотрансформация ЛС– химические превращения ЛС в организме.

Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения этих веществ из организма.

Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

54. Две фазы метаболических превращений лекарств в организме. Влияние биотрансформации на фармакологическую активность лекарств.

Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:

1) метаболическая трансформация(несинтетические реакции (фаза 1)— превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза

2) конъюгация (синтетические реакции (фаза 2)— биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений:

а) образование глюкуронидов

в) образование эфиров глицерина

г) образование сульфоэфиров

Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:

1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом

2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)

3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)

4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов ₂— адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)

5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).

Источник

Клиренс лекарственных средств

Клиренс лекарственных средств [ править | править код ]

Клиренс — важнейший фармакокинетический параметр, позволяющий подобрать длительное лечение. Чтобы обеспечить нужный терапевтический эффект и свести к минимуму риск побочного действия, средняя сывороточная концентрация препарата в стационарном состоянии должна находиться в пределах терапевтического диапазона. Если биодоступность равна 100%, в стационарном состоянии скорость элиминации препарата равна скорости его поступления.

Скорость поступления = С1 х Ссредн, (1.1)

где скорость поступления — количество введенного препарата в единицу времени, С1 — суммарный клиренс, а Ссредн — средняя сывороточная концентрация препарата в стационарном состоянии. Если известна требуемая средняя сывороточная концентрация, скорость поступления можно рассчитать по клиренсу.

Важнейшая с клинической точки зрения особенность клиренса — он, как правило, не зависит от концентрации препарата. Дело в том, что системы, отвечающие за элиминацию большинства лекарственных средств (ферментные, транспортные), обычно не насыщаются, и абсолютная скорость элиминации линейно зависит от сывороточной концентрации препарата. Иными словами, элиминация подчиняется кинетике первого порядка — доля препарата, удаляемая за единицу времени, постоянна. Если же системы элиминации насыщаются, постоянна не доля, а количество препарата, удаляемое за единицу времени. При этом элиминация подчиняется кинетике нулевого порядка, а клиренс зависит от сывороточной концентрации препарата:

где Кm — концентрация препарата, при которой скорость элиминации составляет половину от максимальной, а Vm — максимальная скорость элиминации.

Это уравнение аналогично уравнению Михаэлиса— Ментен, выражающему соотношение между скоростью ферментативной реакции и концентрацией субстрата. Подобрать схему лечения препаратами, элиминация которых не подчиняется кинетике первого порядка (то есть клиренс зависит от сывороточной концентрации), гораздо труднее (см. ниже).

Понятие клиренса лекарственного средства аналогично понятию клиренса в физиологии почек. Так, клиренс креатинина равен отношению скорости экскреции креатинина с мочой к концентрации креатинина в плазме. В общем случае клиренс лекарственного средства равен отношению скорости элиминации вещества всеми органами к концентрации препарата в биологической жидкости.

Cl=Скорость элиминации/ С (1.3)

Если клиренс постоянен, скорость элиминации прямо пропорциональна концентрации лекарственного средства. Важно отметить, что клиренс отражает не количество элиминировавшегося препарата, а объем биологической жидкости (плазма или цельная кровь), полностью очищающийся отданного вещества за единицу времени. Можно рассчитать клиренс для плазмы или цельной крови, а также клиренс свободного препарата.

Элиминация лекарственных средств осуществляется почками, печенью и другими органами. Рассчитав клиренс для каждого органа как отношение скорости элиминации данным органом к концентрации препарата (например, в плазме) и просуммировав клиренсы для всех органов, получим суммарный клиренс.

Clпоч + Сlпеч + Сlпр = Сl(1.4)

где Сlпоч — почечный клиренс, Сlпеч — печеночный клиренс, Сlпр — клиренс для прочих органов (лекарственные средства могут метаболизироваться в других органах, выводиться с калом, потом, слюной).

В стационарном состоянии суммарный клиренс можно определить с помощью уравнения 1.1. При однократном введении препарата, биодоступность которого равна 100%, а элиминация подчиняется кинетике первого порядка, суммарный клиренс можно рассчитать на основании закона сохранения массы и интегрирования уравнения 1.3 по времени.

где ПФК — площадь под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость сывороточной концентрации препарата от времени.

Примеры. Клиренс цефалексина (для плазмы) составляет 4,3 мл/мин/кг (Приложение II). У больного весом 70 кг клиренс цефалексина составит 300 мл/мин. Поскольку 90% препарата выводится с мочой в неизмененном виде, можно сказать, что за 1 мин почки очищают от цефалексина 270 мл крови. Если функция почек не меняется, клиренс постоянен, а скорость элиминации цефалексина зависит от сывороточной концентрации препарата (уравнение 1.3). Клиренс пропранолола (для цельной крови) составляет 16 мл/мин/кг (1120 мл/мин при весе 70 кг). Препарат элиминируется преимущественно печенью, то есть за 1 мин печень очищает от пропранолола 1120 мл крови. Клиренс не всегда соответствует плазмотоку (или кровотоку) через орган, отвечающий за элиминацию. Если препарат связывается с эритроцитами, скорость его доставки в этот орган существенно выше, чем можно предположить исходя из концентрации препарата в плазме. В стационарном состоянии соотношение клиренса для плазмы и цельной крови выглядит следующим образом:

Сlп/Clк= Ск/Сп=1+Ht х (Сэ/Сп — 1)

где Сlп — клиренс для плазмы, Сlк — клиренс для цельной крови, Сп — концентрация препарата в плазме, Ск — концентрация препарата в цельной крови, Сэ — концентрация препарата в эритроцитах, Ht — гематокрит.

Таким образом, клиренс для цельной крови равен частному от деления клиренса для плазмы на отношение концентраций препарата в цельной крови и плазме. Это соотношение, в свою очередь, можно рассчитать, зная гематокрит (в норме около 0,45) и соотношение концентраций препарата в эритроцитах и плазме. В большинстве случаев клиренс для цельной крови меньше печеночного кровотока (если препарат элиминируется печенью) или суммы печеночного и почечного кровотока (если препарат элиминируется печенью и почками). Клиренс такролимуса, который метаболизируется преимущественно в печени, для плазмы составляет 2 л/мин; иными словами, он более чем вдвое превышает печеночный плазмоток и даже превосходит печеночный кровоток (1,5 л/мин). Однако поскольку такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами, его клиренс для цельной крови равен всего 63 мл/мин. Следовательно, на самом деле такролимус удаляется из крови гораздо медленнее. Иногда рассчитанный для цельной крови клиренс препаратов, которые элиминируются путем метаболизма, превышает печеночный кровоток. Это означает, что препарат метаболизируется и вне печени. Так, клиренс эсмолола для цельной крови (11,9 л/мин) превышает сердечный выброс, поскольку препарат интенсивно метаболизируется эритроцитарными эстеразами.

Понятие клиренса очень важно и для оценки влияния различных физиологических и патологических состояний на элиминацию лекарственных средств отдельными органами. Скорость доставки препарата в орган равна произведению кровотока через этот орган (Q) на концентрацию препарата в артериальной крови (Са), а скорость удаления из органа — произведению кровотока через этот орган на концентрацию препарата в венозной крови (Q,). Разница между этими скоростями в стационарном состоянии и есть скорость элиминации данным органом:

Скорость элиминации = QxCa — QxCv = = Q х (Са — Cv). (1.7)

Разделив обе части этого уравнения на Са, получим клиренс препарата для данного органа (Сlорг).

Clopr = Q X ((Са-Cv)/Ca) = Q x E

Выражение (Сa — Cv) / Са представляет собой коэффициент экстракции препарата, (Сa — Cv) / Са = Е.

Печеночный клиренс [ править | править код ]

Уравнение 1.8 существенно, в частности, для понимания элиминации лекарственных средств, которые интенсивно удаляются печенью (путем метаболизма и экскреции с желчью). Концентрация этих препаратов в крови, оттекающей от печени, низкая, коэффициент экстракции близок к единице, а клиренс для цельной крови зависит только от печеночного кровотока. Скорость элиминации лекарственных средств с высоким коэффициентом экстракции печенью (дилтиазем, имипрамин, лидокаин, морфин, пропранолол) зависит не от способности печени элиминировать эти вещества, а от скорости их доставки с кровью в печень. Суммарный клиренс таких препаратов выше 6 мл/мин/кг (Приложение II).

В действительности ситуация может оказаться сложнее. Уравнение 1.8 не учитывает ни связывание лекарственных средств с компонентами крови и тканей, ни способность печени элиминировать лекарственные средства (вне зависимости от печеночного кровотока) — так называемый внутренний печеночный клиренс. Для лекарственных средств, элиминация которых подчиняется кинетике первого порядка, внутренний клиренс характеризует отношение констант, входящих в уравнение 1.2, Vm / Кm. В нескольких моделях, описывающих печеночную элиминацию, уравнение 1.8 было расширено с учетом связывания лекарственного средства с белками плазмы и внутреннего печеночного клиренса (Morgan and Smallwood, 1990). Согласно этим моделям, если способность печени метаболизировать препарат велика по сравнению со скоростью его доставки с кровью, клиренс примерно равен печеночному кровотоку. В противном случае клиренс зависит от концентрации свободного препарата в крови и внутреннего печеночного клиренса. С помощью таких моделей можно объяснить некоторые противоречивые результаты экспериментальных исследований на животных. Так, индукция микросомальных ферментов или заболевания печени могут приводить к изменению скорости метаболизма некоторых лекарственных средств in vitro, но суммарный клиренс in vivo при этом может не меняться. Это объясняется тем, что индукция микросомальных ферментов и заболевания печени приводят к изменению внутреннего печеночного клиренса, а клиренс препаратов с высоким коэффициентом экстракции ограничен только печеночным кровотоком и практически не зависит от внутреннего клиренса. Кроме того, при высоком коэффициенте экстракции на клиренс не влияет и связывание препарата с белками плазмы, которое может меняться, например, при различных патологических состояниях или конкуренции за участки связывания. Клиренс лекарственных средств с низким коэффициентом экстракции, напротив, чувствителен к изменению внутреннего печеночного клиренса и связывания с белками плазмы, но почти не зависит от печеночного кровотока (Wilkinson and Shand, 1975).

Почечный клиренс [ править | править код ]

Этот показатель отражает экскрецию лекарственного средства с мочой и позволяет оценить изменение фармакокинетики препарата при заболеваниях почек. Лекарственные средства выводятся почками путем клубочковой фильтрации, канальцевой секреции и канальцевой реабсорбции. Скорость фильтрации препарата зависит от СКФ и концентрации свободного препарата в плазме (препарат, связанный с белками плазмы, не проходит через клубочковый фильтр). Скорость канальцевой секреции определяется способностью транспортных систем канальцев секретировать препарат. Эта способность, в свою очередь, зависит от связывания препарата с белками плазмы, степени насыщения транспортных систем и скорости доставки препарата к канальцам. И наконец, лекарственное средство может реабсорбироваться из канальцев обратно в кровь. На почечный клиренс влияют те же факторы, что и на печеночный клиренс — связывание препарата с белками плазмы, почечный кровоток и внутренний почечный клиренс (последний, в свою очередь, зависит от числа функционирующих нефронов).

Источник

26. Факторы, изменяющие клиренс лекарственных веществ. Стратегия индивидуальной лекарственной терапии.

1. Взаимодействия ЛС на уровне: почечной секреции, биохимической трансформации, явлений ферментативной индукции

2. Болезни почек: нарушения кровотока, острые и хронические поражения почек, исходы длительных почечных заболеваний

3. Болезни печени: алкогольный цирроз, первичный цирроз, гепатиты, гепатомы

4. Болезни ЖКТ и эндокринных органов

5. Индивидуальная непереносимость

Признание важной роли концентрации как связующего звена фармакокинетики и фармакодинамики способствует созданию стратегии целевой концентрации — оптимизации дозы у данного больного на основе измерения концентрации ЛС. Она складывается из следующих этапов:

1. Выбор целевой концентрации

2. Расчет V_d и Cl на основе типовых значений и внесения поправок с учетом таких факторов как масса тела и функция почек.

3. Ввод загрузочной дозы или поддерживающей дозы, рассчитанных с учетом значений TC, V_d и Cl.

4. Регистрация реакции больного и определение концентрации ЛС

5. Пересмотр V_d и Cl на основе результатов измерения концентрации.

6. Повтор шагов 3-6 с целью подбора необходимой для оптимальной реакции на лекарство поддерживающей дозы.

27. Биотрансформация лекарственных средств, ее биологический смысл, основная направленность и влияние на активность лекарств. Основные фазы метаболических превращений лекарств в организме.

Биотрансформация ЛС – химические превращения ЛС в организме.

Биологический смысл биотрансформации ЛС: создание субстрата, удобного для последующей утилизации (в качестве энергетического или пластического материала) или в ускорении выведения ЛС из организма.

Основная направленность метаболических превращений ЛС: неполярные ЛС → полярные (гидрофильные) метаболиты, выводимые с мочой.

Выделяют две фазы метаболических реакций ЛС:

1) метаболическая трансформация (несинтетические реакции, фаза 1) — превращение веществ за счет микросомального и внемикросомального окисления, восстановления и гидролиза

2) конъюгация (синтетические реакции, фаза 2) — биосинтетический процесс, сопровождающийся присоединением к лекарственному веществу или его метаболитам ряда химических группировок или молекул эндогенных соединений путем а) образования глюкуронидов б) эфиров глицерина в) сульфоэфиров г) ацетилирования д) метилирования

Влияние биотрансформации на фармакологическую активность ЛС:

1) чаще всего метаболиты биотрансформации не обладают фармакологической активностью или их активность снижена по сравнению с исходным веществом

2) в некоторых случаях метаболиты могут сохранять активность и даже превосходить по активности исходное вещество (кодеин метаболизируется до более фармакологически активного морфина)

3) иногда в ходе биотрансформации образуются токсичные вещества (метаболиты изониазида, лидокаина)

4) иногда в ходе биотрансформации образуются метаболиты с противоположными фармакологическими свойствами (метаболиты неселективных агонистов ₂— адренорецепторов обладают свойствами блокаторов этих рецепторов)

5) ряд веществ является пролекарствами, которые исходно не дают фармакологических эффектов, но в ходе биотрансформации преобразуются в БАВ (неактивная L-допа, проникая через ГЭБ, превращается в мозге в активный дофамин, при этом нет системных эффектов дофамина).

28. Клиническое значение биотрансформации лекарств. Влияние пола, возраста, массы тела, экологических факторов, курения, алкоголя на биотрансформацию лекарств. Метаболическое взаимодействие лекарств. Болезни, влияющие на их биотрансформацию.

Клиническое значение биотрансформации ЛС: т.к. доза и частота приема, необходимые для достижения эффективной концентрации в крови и тканях, могут варьировать у больных из-за индивидуальных различий в распределении, скорости метаболизма и элиминации ЛС, важен их учет в клинической практике.

Влияние на биотрансформацию ЛС различных факторов:

а) функциональное состояние печени: при ее заболеваниях клиренс ЛС обычно уменьшается, а период полуэлиминации возрастает.

б) влияние факторов среды: курение способствует индукции цитохрома P450, в результате чего ускоряется метаболизм ЛС в ходе микросомального окисления

в) у вегетарианцев биотрансформация ЛС замедлена

г) у пожилых и молодых пациентов характерна повышенная чувствительность к фармакологическому или токсическому действию ЛС (у лиц пожилого возраста и у детей до 6 мес активность микросомального окисления снижена)

д) у мужчин метаболизм некоторых ЛС происходит быстрее, чем у женщин, т.к. андрогены стимулируют синтез микросомальных ферментов печени

е) высокое содержание в пище белков и интенсивная физическая нагрузка: ускорение метаболизма ЛС.

ж) алкоголь и ожирение замедляют метаболизм ЛС

Метаболическое взаимодействие ЛС:

1) индукция ферментов метаболизма ЛС – абсолютное увеличение их количества и активности вследствие воздействия на них определенных ЛС. Индукция ведет к ускорению метаболизма ЛС и (как правило, но не всегда) к снижению их фармакологической активности (рифампицин, барбитураты – индукторы цитохрома P450)

2) ингибирование ферментов метаболизма ЛС – угнетение активности ферментов метаболизма под действием некоторых ксенобиотиков:

а) конкурентное метаболическое взаимодействие – ЛС с высоким аффинитетом к определенным ферментам снижают метаболизм ЛС с более низким аффинитетом к этим ферментам (верапамил)

б) связывание с геном, индуцирующим синтез определенных изоферментов цитохрома P450 (цимедин)

в) прямая инактивация изоферментов цитохрома P450 (флавоноиды)

Болезни, влияющие на метаболизм ЛС:

а) болезни почек (нарушение почечного кровотока, острые и хронические заболевания почек, исходы длительных почечных заболеваний)

б) болезни печени (первичный и алкогольный циррозы, гепатиты, гепатомы)

в) болезни ЖКТ и эндокринных органов

в) индивидуальная непереносимость некоторых ЛС (отсутствие ферментов ацетилирования – непереносимость аспирина)

Источник