Факторов окружающей среды окислению лекарственных средств способствует

I. СВЯЗАННЫЕ С ВНЕШНЕЙ СРЕДОЙ (экзогенные).

И. СВЯЗАННЫЕ С ОРГАНИЗМОМ БОЛЬНОГО (эндоген­ные факторы)

ВЛИЯНИЕ ЭКЗОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ

1. ФАКТОРЫ ВНЕШНЕЙ СРЕДЫ (экзогенные).

Атропин блокирует холинорецепторы в потовых железах, за счет этого происхо­дит снижение потоотделения. При повышенной температуре окружающей среды это способствует значительному увели­чению температуры тела человека, вплоть до теплового уда­ра.

При снижении барометрического давления (восхождение в горы, кратковременная работа в горных условиях и т.д.) понижается парциальное давление кислорода, то есть возникает дефицит кислорода (гипоксия) в организме человека, который находится в этих условиях. При гипоксии усиливается действие седативных препаратов, например, валерианы, пустырника.

в) ВЛАЖНОСТЬ ВОЗДУХА.

Ослабляется действие гор­мональных мазей при повышенной влажности, усиливается и действие холиноблокаторов в условиях сухого воздуха.

Фотосенсибилизация, как по­бочный отрицательный эффект лекарственных средств, под воздействием солнечных лучей увеличивается при приеме препаратов зверобоя, тетрациклина, фторхинолонов, никотинамида.

д) МАГНИТНОЕ ПОЛЕ.

Изменение магнитного поля Земли (так называемые магнитные бури) снижает эффектив­ность сердечно-сосудистых препаратов при патологии сердечной мышцы, например дигоксина.

Калийсодержащие продукты (бананы, картофель) могут заменить дефицит К при приме­нении калийвыводящего диуретика гипотиазида: ингибиторы моноаминооксидазы и продукты, содержащие тирамин (сыр, творог, копчености) — повышают системное АД, шоколад, содержащий серотонин, кофе — возбуждает ЦНС.

ВЛИЯНИЕ ЭНДОГЕННЫХ ФАКТОРОВ НА ДЕЙСТВИЕ ПРЕПАРАТОВ

Источник

Антиоксиданты

АНТИОКСИДАНТЫ ПРОТИВ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ

Антиоксиданты — защита организма от окислительного стресса

доступным языком о сложном.

Свободные радикалы (оксиданты, окислители) — это частицы (атомы, молекулы или ионы), как правило, неустойчивые, содержащие один или несколько неспаренных электронов на внешней электронной оболочке, поэтому их молекулы обладают невероятной химической активностью. Поскольку у них есть свободное место для электрона, они всегда стремятся отнять его у других молекул, тем самым окисляя любые соединения, с которыми соприкасаются.

Антиоксиданты или противоокислители — вещества, которые ингибируют процессы окисления.

Рис. 1. Свободные радикалы повреждают оболочку клетки, вызывая преждевременную потерю ею влаги и других жизненно важных элементов.

Существует достаточно веществ самого разного происхождения, способных блокировать реакции свободно-радикального окисления и восстанавливающих окисленные соединения. Сегодня, к примеру, даже далекие от биолог ии люди знают, что организм любого человека остро нуждается в антиоксидантных витаминах: С, Е и бета-каротине. Без них сейчас не обходятся ни один поливитаминный комплекс и ни одно средство от морщин. А с недавних пор стали привлекать к себе особое внимание и вещества микробного происхождения — антиоксидантные ферменты пробиотических микроорганизмов, чей потенциал оказался очень высок. Так в чем же заключаются антиоксидантные свойства перечисленных веществ?

Содержание страницы:

Для тех, кто профессионально интересуется вопросами фундаментальных исследований регуляции окислительных процессов, а также вопросами практического применения антиоксидантов для предотвращения и лечения разнообразных патологий, обусловленных нарушением уровня свободных радикалов и перекисного окисления в организме, рекомендуем ознакомиться с материалами Международной конференции «БИОАНТИОКСИДАНТ» .

На протяжении всей жизни в организме человека протекает множество химических реакций, и для каждой из них требуется энергия. Для получения её организм использует разные вещества, но для её высвобождения, всегда нужен незаменимый компонент – кислород. Окисляя органические соединения, поступающие с пищей, именно он дает нам энергию и жизненные силы. Однако насколько кислород крайне необходим для нас, настолько же и опасен: даруя жизнь, он ее и отбирает.

Как кислород заставляет ржаветь железо, а масло — становиться прогорклым, в процессе жизнедеятельности нашего организма он способен окислять молекулы до невероятно активной формы — состояния т.н. «свободных радикалов», которые в небольшом количестве необходимы организму для участия во многих его физиологических процессах. Однако часто под воздействием различных неблагоприятных факторов число свободных радикалов начинает возрастать сверх необходимой меры и тогда они превращаются в настоящих беспощадных агрессоров, которые разрушают всё, что попадает им «под руку»: молекулы, клетки, кромсают ДНК и вызывают настоящие клеточные мутации.

Свободные радикалы провоцируют в организме основное большинство процессов, похожих на настоящее ржавление или гниение — это разложение, которое с годами, буквально в полном смысле слова, «разъедает» нас изнутри. Сейчас без современного учения о свободных радикалах невозможно разобраться в механизмах старения организма.

Так что же такое «свободные радикалы»? Свободные радикалы (ещё их называют — оксиданты) – это атомы, молекулы или ионы, которые на внутренней своей орбите имеют один неспаренный электрон , поэтому их молекулы обладают невероятной химической активностью. Поскольку у них есть свободное место для электрона, они всегда стремятся отнять его у других молекул, т.о. окисляя любые соединения, с которыми соприкасаются.

Радикал, отнявший чужой электрон, становится неактивным и, казалось бы, выходит из игры, однако лишенная электрона (окисленная) другая молекула взамен ему сразу становится новым свободным радикалом и затем, уже она, перенимая эстафету, следом встает на путь очередного «разбоя». Даже молекулы, которые раньше всегда были инертными и ни с кем не реагировали, после такого «разбоя» запросто сами начинают вступать в новые причудливые химические реакции.

В настоящее время развитие многих болезней связывают с разрушительным действием оксидантов — свободных радикалов.

К этим болезням относятся рак, сахарный диабет, астма, артриты, атеросклероз, болезни сердца, болезнь Альцгеймера, тромбофлебиты, рассеянный склероз и другие.

Обозначение и виды свободных радикалов

Для обозначения свободных радикалов в России употребляется сокращение АФК , «активные формы кислорода», в Европе — ROS, reactive oxygen species (что означает в переводе то же самое). Название не совсем точное, так как свободными радикалами могут быть производные не только кислорода, но и азота, хлора, а также реактивные молекулы — например, перекись водорода. Ниже приведены названия некоторых свободных радикалов и радикалобразующих веществ (активные формы кислорода, азота и др.):

Супероксидный радикал или супероксид анинон (O₂ — ); гидроксильный радикал или гидроксил (ОН _* ); гидропероксильный радикал (гидродиоксид) или пероксильный радикал (HO_{2 *} ); Перекись (пероксид) водорода (H₂O₂); Окись азота (нитроксид радикал или нитрозил-радикал) NO _* ; нитродиоксид радикал NO_{2 *} ; пероксинитрил ONOO — ; азотистая кислота HNO₂ ; гипохлорит ClO _* ; гипохлорная кислота HOCl; Липидные радикалы: (алкил) L _* , (алкоксил) LO _* , (диоксил) LOO _* ; алкилгидропероксид RO₂H; этоксил C₂H₅O _*

Пероксидные радикалы (ROO _* ). Образуются при взаимодействии О₂ с органическими радикалами. Например, липидный пероксил радикал (диоксил) LOO _* . Имеет более низкую окислительную способность по сравнению с O H _* , но более высокую диффузию. Прим.: Следует не злоупотреблять производными от «пероксид» и «гидропероксид». Группа из двух связанных между собой атомов кислорода называется «диоксид». В соответствии с этим радикал ROO _* рекомендуется называть «алкилдиоксилом» (RО_{2 *} ). Допускается и название «алкилпероксил».

Алкоксильные радикалы (RO _* ). Образуются при взаимодействии с липидами и являются промежуточной формой между ROO _* и O H _* радикалами. Например, липидный радикал (алкоксил) LO _* индуцирует ПОЛ (перекисное окисление липидов), обладает цитотоксическим и канцерогенным действием.

Таблица 1. Названия некоторых радикалов и молекул согласно рекомендациям Комиссии по Номенклатуре Неорганической Химии (1990)

Первичные, вторичные и третичные свободные радикалы.

Первичные свободные радикалы постоянно образуются в процессе жизнедеятельности организма в качестве средств защиты против бактерий, вирусов, чужеродных и переродившихся (раковых) клеток. Так, фагоциты выделяют и используют свободные радикалы в качестве оружия против микроорганизмов и раковых клеток. При этом фагоциты сначала быстро поглощают большое количество О₂ (дыхательный взрыв), а затем используют его для образования активных форм кислорода. По мнению ученых, считается нормальным, если примерно 5% веществ, образовавшихся в ходе химических реакций, — это свободные радикалы. В малом количестве они необходимы нашему организму, потому что только при их участии иммунная система может бороться с болезнетворными микроорганизмами. Но избыток их губителен и, к сожалению, неизбежен.

Таблица 2. Первичные радикалы, образующиеся в нашем организме

Вторичные радикалы, в отличие от первичных, не выполняют физиологически полезных функций. Напротив, они оказывают разрушительное действие на клеточные структуры, стремясь отнять электроны у «полноценных» молекул, вследствие чего «пострадавшая» молекула сама становится свободным радикалом (третичным), но чаще всего слабым, не способным к разрушающему действию.

Таблица 3. Вторичные радикалы

Именно образование вторичных радикалов (а не радикалов вообще) вызывает оксидативный стресс , ведущий к развитию патологических состояний и лежащий в основе канцерогенеза, атеросклероза, хронических воспалений и нервных дегенеративных болезней. Факторы, вызывающие оксидативный стресс, — нарушение окислительно­-восстановительного равновесия в сторону окисления и образования вторичных свободных радикалов — многочисленны и напрямую связаны с нашим образом жизни.

ИСТОЧНИКИ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ

Источники из окружающей среды:

Это: радиация, курение, напитки с высокой окислительной способностью, хлорированная вода, загрязнение окружающей среды, окисление почвы и кислотные дожди, непомерное количество консервантов и полуфабрикатов, антибиотики и ксенобиотики, компьютеры, телевизоры, мобильники. сигаретный дым, ионизированный воздух; Высокообработанная, просроченная, испорченная еда и лекарства. Кроме всего этого свободные радикалы могут также образовываться в нормальных процессах метаболизма, под влиянием солнечных лучей (фотолиз), радиоактивного облучения (радиолиз) и даже ультразвуков.

Например, казалось бы, полезное для загара, но однако мощное ультрафиолетовое излучение солнца способно «выбивать» электроны из молекул клеток кожи и как результат «родные» молекулы превращаются в свободные радикалы. Основной белок кожи — коллаген, при столкновении со свободными радикалами кислорода, становится химически активным настолько, что способен связаться с другой молекулой коллагена. Образовавшиеся в результате такого процесса молекулы, обладая всеми свойствами обычной молекулы коллагена, тем не менее, в силу размеров менее эластичны, а их накопление ведет к появлению морщин.

Рисунок 2 — Источники повреждения ДНК (DNA) свободными радикалами

Источники внутри организма:

В процессах образования энергии в митохондриях, например из углеродов; В процессе распада вредных жиров в организме при сжигании многонасыщенных жирных кислот; В воспалительных процессах, при нарушениях метаболизма – диабет; В продуктах обмена веществ в толстом кишечнике.

Стресс (психо-эмоциональный) также способствуют окислительному стрессу. Состояние стресса заставляет организм вырабатывать адреналин и кортизол. В больших количествах эти гормоны нарушают нормальное протекание обменных процессов и способствуют появлению свободных радикалов во всем организме.

Основными «фабриками» по производству свободных радикалов в нашем организме служат маленькие продолговатые тельца внутри живой клетки — митохондрии, самые главные её энергетические станции .

Возникнув в них, радикалы повреждают оболочки митохондрий, а также другие внутренние структуры клетки, и это усиливает их утечку. Со временем активных форм кислорода становится там все больше и больше, в результате чего они полностью разрушают клетку и распространяются по всему организму. Как «молекулярные террористы» они хаотично «рыщут» по всем живым клеткам и, внедряясь туда, повергают вокруг себя всё в хаос. Свободные радикалы также могут еще образовываться во многих продуктах нашего питания, например, таких, как: кондитерские изделия длительных сроков хранения, мясные продукты и продукты растительного происхождения. Особенно это касается жиров, содержащих ненасыщенные жирные кислоты, которые очень легко окисляются.

Митохондрия — двумембранный сферический или эллипсоидный органоид диаметром обычно около 1 микрометра. Характерна для большинства эукариотических клеток. Энергетическая станция клетки; основная функция — окисление органических соединений и использование освобождающейся при их распаде энергии для генерации электрического потенциала, синтез а АТФ и термогенеза. Эти три процесса осуществляются за счёт движения электронов по электронно-транспортной цепи белков внутренней мембраны.

Многие из вышеперечисленных факторов нам неподвластны, что-то мы и не хотим менять, но многое мы все же в силах изменить. Во всяком случае знать своих «врагов» в лицо мы просто обязаны. Реакции с участием свободных радикалов могут являться причиной или осложнять течение многих опасных заболеваний, таких как астма, артрит, рак, диабет, атеросклероз, болезни сердца, флебиты, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, эпилепсия, рассеянный склероз, депрессии и другие.

ВОЗДЕЙСТВИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ НА ОРГАНИЗМ

Отрицательные результатов действия свободных радикалов:

• Повреждение клеточной мембраны, способствует развитию сердечных заболеваний.
• Повреждение внутриклеточных механизмов, вызывают генетические поломки и, обусловливают предрасположенность к раку.
• Снижение функции иммунной системы, ведет к увеличению восприимчивости к инфекциям, повышенному риску рака и неспецифических воспалительных заболеваний, таких, как ревматоидный артрит.
• Повреждение белков кожи, снижают ее эластичность и ускоряют появление морщин.

Таблица 4. Некоторые заболевания, связанные с действием активных форм кислорода (Surai & Sparks, 2001)

Свободные радикалы атакуют наш организм 24 часа в сутки, но их атаки могут происходить чаще или реже. Это зависит от многих факторов. Курение, алкоголь, стрессы, неправильное питание и долгое пребывание на солнце увеличивают количество свободных радикалов, а правильный образ жизни, полноценный отдых и рациональное питание, наоборот, снижают их активность. Объектами атак свободных радикалов в организме человека преимущественно являются соединения, которые имеют двойные связи в частицах, например: белок, ненасыщенные жирные кислоты, входящие в состав клеточной оболочки, полисахариды, липиды и даже ДНК.

1. ЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ ДИСФУНКЦИЯ МИТОХОНДРИЙ КЛЕТКИ

Состояние организма при старении напрямую связано с состоянием митохондрий (энергетических станций) клеток. При различных патологических состояниях энергетические функции митохондрий резко ослабевают. Причина кроется в нарушении окислительного процесса. Выделен целый класс болезней, которые названы митохондриальными . Это болезни, связанные с распадом нервной системы (нейродегенеративные) — синдром Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также заболевания связанные с нарушением питания тканей: кардиомиопатия, диабет, мышечная дистрофия.

Рисунок 3 — Митохондриальное старение клетки

Свободные радикалы вызывают повреждение наружной клеточной мембраны (разрушение рецепторного аппарата клетки и снижение чувствительности клетки к гормонам и медиаторам), ДНК (нарушают генетический код), митохондрий (нарушение энергетического обеспечения клетки).

2. ПЕРЕКИСНОЕ ОКИСЛЕНИЕ ЛИПИДОВ

Наиболее серьезным следствием появления свободных радикалов в клетке является перекисное окисление. Перекисным его называют потому, что его продуктами являются перекиси. Чаще всего по перекисному механизму окисляются ненасыщенные жирные кислоты, из которых состоят мембраны живых клеток.

Процесс перекисного окисления липидов (ПОЛ) является важной причиной накопления клеточных дефектов. Основным субстратом ПОЛ являются полиненасыщенные цепи жирных кислот (ПНЖК), входящих в состав клеточных мембран, а также липопротеинов. Их атака кислородными радикалами приводит к образованию гидрофобных радикалов, взаимодействующих друг с другом.

Вначале происходит атака сопряженных двойных связей ненасыщенных жирных кислот со стороны св. радикалов (гидроксила и гидродиоксида), что приводит к появлению липидных радикалов.

Липидный радикал может реагировать с О₂ с образованием пероксильного радикала, который, в свою очередь, взаимодействует с новыми молекулами ненасыщенных жирных кислот и приводит к появлению липидных пероксидов. Скорость этих реакций зависит от активности антиоксидантной системы клетки.

При взаимодействии с комплексами железа гидроперекиси липидов превращаются в активные радикалы, продолжающие цепь окисления липидов.

Образующиеся липидные радикалы, могут атаковать молекулы белков и ДНК. Альдегидные группы этих соединений образуют межмолекулярные сшивки, что сопровождается нарушением структуры макромолекул и дезорганизует их функционирование. Окисление липидов свободными радикалами вызывает глаукому, катаракту, цирроз, ишемию и т.д.

Каждая клетка организма состоит из множества элементов, каждый из которых, да и вся она, окружены оболочками — мембранами. Ядро клетки также защищено мембраной. Таким образом до 80% массы клетки в ней могут составлять различные мембраны, а они состоят из легко окисляющихся жиров, очень слабо удерживающих электроны. Поэтому свободные радикалы наиболее легко вырывают электроны, именно, из мембран. Такое окисление называются перекисным окислением липидов.

Перекисное окисление липидов приводит к драматическим последствиям в организме − нарушаются целостность и функция самих мембран: они теряют способность нормально пропускать в клетку питательные вещества и кислород, но при этом начинают лучше пропускать болезнетворные бактерии и токсины. Такие клетки начинают плохо работать, меньше живут, плохо делятся и дают слабое, а то и вовсе генетически поврежденное потомство. Дестабилизация и нарушение барьерных функций мембран может привети к развитию катаракты, артрита, ишемии, нарушению микроциркуляции в тканях мозга. Под действием свободных радикалов возрастает содержание пигментов старения, например меламина, цероида и липофусцина, в нервах, внутренних органах, коже и сером веществе мозга. Головной мозг особо чувствителен к гиперпродукции свободных радикалов и окислительному стрессу, так как в нем содержится множество ненасыщенных жирных кислот, таких как, например, лецитин. При их окислении в мозгу повышается уровень липофусцина (липофусциновые гранулы образуются прежде всего из деградировавших (старых) митохондрий). Это один из пигментов изнашивания, избыток которого ускоряет процесс старения.

Свободно-радикальное окисление не только само по себе вызывает старение организма. Оно усугубляет течение других возрастных заболеваний, еще более ускоряя процессы старения. Изменения молекул мембран клеток, вызванные атакой свободных радикалов, оказывают разрушительное воздействие и на сердечнососудистую систему: компоненты крови становятся «липкими», стенки сосудов пропитываются липидами и холестерином, в результате возникают тромбоз, атеросклероз и другие заболевания. Дело в том, что окисленный холестерин низкой плотности (LDL-Cholesterin) сам не может проникнуть в атеросклеротическую бляшку без предварительного свободно-радикального окисления, поэтому он «прилипает» к стенкам сосудов, что и ведет к развитию атеросклероза. Таким образом, между активностью свободнорадикального окисления и прогрессированием атеросклероза существует прямая зависимость. Научные исследования показали, что у пациентов с инфарктом миокарда концентрация окисленного ЛПНП (липопротеинов низкой плотности) явно выше, чем у здоровых людей. Таким образом, свободные радикалы во многом причастны к развитию таких заболеваний, как: инфаркт, инсульт, ишемия, рак, заболевания нервной и иммунной систем, кожи.

Как уже было сказано выше, кислородсодержащие свободные радикалы опасны из-за своей способности реагировать с жирными кислотами. В результате образуются продукты «перекисного окисления липидов», или сокращенно «ПОЛ». Эти продукты обладают еще более сильным повреждающим действием, чем кислородсодержащие свободные радикалы, и некоторые из них токсичнее в тысячи раз. Промежуточные продукты распада (альдегиды, перекиси, гидроксиальдегиды, кетоны, продукты распада трикарбоновых кислот) являются высокотоксичными веществами, так как сами могут усиливать процессы перекисного окисления или вступать во взаимодействие с макромолекулами белков. Окисление липидов играет большую роль в развитии хронических заболеваний печени (гепатита, цирроза). В условиях активации процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) мембран гепатоцитов (клеток печени), в печени могут образоваться изменения в виде дегенерации и некроза ее клеток. Здесь следует отметить, что при ухудшении функционального состояния гепатоцитов показатели антиоксидантной активности липидов также снижаются.

Точно так же перекисное окисление может идти в маслах, которые содержат ненасыщенные жирные кислоты, и тогда масло прогоркает (перекиси липидов имеют горький вкус). Опасность перекисного окисления в том, что оно протекает по цепному механизму, т. е. продуктами такого окисления являются не только свободные радикалы, но и липидные перекиси, которые очень легко превращаются в новые радикалы. Таким образом, количество свободных радикалов, а значит, и скорость окисления лавинообразно нарастают.

3. ПОВРЕЖДЕНИЕ БЕЛКА

Свободные радикалы повреждают белок. Окисление липидов приводит к нарушению нормальной упаковки мембранного бислоя, что может вызвать повреждение и мембраносвязанных белков . Наиболее распространенный и легко обнаруживаемый тип повреждения белков — образование карбонильных групп при окислении аминокислот : лизина , аргинина и пролина . В таблице 5 представлены данные по концентрации карбонильных групп в белках в различных тканях человека и крысы. Из таблицы видно, что концентрация карбонильных групп и, следовательно, уровень окислительных повреждений в белках не зависят ни от вида организма, ни от типа ткани. При анализе использовали данные для молодых организмов, так как уровень поврежденных белков зависит от возраста.

Таблица 5. Уровень окисленных белков в разных тканях и организмах

Источник