Этапы создания лекарственных средств фармакология

Этапы создания лекарственных средств фармакология

Разработка лекарственного средства начинается с синтеза новых химических соединений. Вещества со сложной структурой можно получить из различных иа очников, например растений (сердечные гликозиды), тканей животных (гепарин), микробных культур (бензилпенициллин), культур человеческих клеток (урокиназа), или посредством генно-инженерных технологий (человеческий инсулин).

Чем больше ясности во взаимоотношениях структуры и активности, тем более направленным оказывается поиск новых веществ.

а) Доклинические испытания дают информацию о биологических эффектах новых веществ. Начальный скрининг может включать биохимические и фармакологические исследования (анализ связывания с рецептором) или эксперименты на культурах клеток, изолированных клетках и изолированных органах.

Поскольку эти модели не способны воспроизвести сложные биологические процессы, происходящие в интактных организмах, любое потенциальное лекарственное средство необходимо проверить на животных. Только эксперименты на животных позволяют выяснить, возникаютли желаемые эффекты при дозах, не вызывающих токсичности или сопровождающихся слабой токсичностью. Цель токсикологических исследований заключается в том, чтобы оценить:
1) токсичность, обусловленную кратковременным или длительным приемом;
2) генетические повреждения (генотоксичность, мутагенез);
3) развитие опухолей (канцерогенность);
4) возникновение врожденных дефектов (тератогенность).

В экспериментах на животных также оценивают всасывание, распределение, метаболизм и элиминацию (фармакокинетика) изучаемых веществ. На уровне доклинического изучение лишь у малой части новых веществ обнаруживается потенциал для применения у человека.

Фармацевтическиетехнологии предлагают методы изготовления лекарственных форм.

б) Клинические испытания начинаются с исследований I фазы, в которых участвуют здоровые лица; цель этих исследований — определить, будут ли эффекты, наблюдаемые у животных, также возникать у людей. Кроме того, на данном этапе определяется дозозависимость клинических эффектов.

Во II фазе потенциальные лекарственные средства сначала проверяют на отобранных пациентах на терапевтическую эффективность при заболевании, для лечения которого эти препараты предназначались. Если полезное действие очевидно, а частота побочных эффектов приемлема, начинается III фаза, в которой участвует более крупная группа пациентов, у которых новое средство сравнивают с традиционными методами лечения сточки зрения терапевтического результата.

Как форма экспериментов на людях, эти клинические исследования подвергаются анализу и одобрению этическими комитетами медицинских учреждений в соответствии с международными правилами проведения (Хельсинкской, Токийской и Венецианской декларациями). Во время клинических исследований выясняется, что многие вещества нельзя использовать. Как правило, в конце концов примерно из 10 000 вновь синтезированных веществ остается только одно.

в) Решение зарегистрировать новое лекарственное средство выносится национальным регуляторным органом (Food and Drug Administration в США, Health Protection Branch Drugs Directorate в Канаде, комиссией ЕС вместе с European Medicines Agency в Великобритании), которому производители должны подавать регистрационные документы.

Заявители должны документально подтвердить результатами соответствующих испытаний (доклинических и клинических), что критерии эффективности и безопасности удовлетворены и что лекарственные формы продукта (таблетки, капсулы и т. д.) соответствуют всем стандартам контроля качества.

После регистрации новое лекарственное средство может продаваться под торговым названием, оно должно быть доступным, выписываться врачами и отпускаться фармацевтами. В это время наблюдение продолжается в форме постмаркетинговых исследований (IV фаза клинических исследований)

г) Фармакологический надзор — действия, направленные на то, чтобы выявлять и устранять связанные с препаратом риски во время проведения клинических исследований и последующего его выхода на рынок. Фармаконадзор включает отчеты о предполагаемых случаях нежелательных реакций, направляемые в национальные регуляторные органы.

На основе длительного опыта применения можно правильно оценить соотношение риска и пользы и, следовательно, терапевтическую ценность нового лекарственного средства. Если новый препарат имеет небольшое преимущество перед существующими, необходимо принимать во внимание соотношение затрат и пользы от применения лекарственного средства.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Предмет, задачи фармакологии. Этапы создания новых лекарств

» data-shape=»round» data-use-links data-color-scheme=»normal» data-direction=»horizontal» data-services=»messenger,vkontakte,facebook,odnoklassniki,telegram,twitter,viber,whatsapp,moimir,lj,blogger»>

ПРЕДМЕТ, ЗАДАЧИ И МЕТОДОЛОГИЯ ФАРМАКОЛОГИИ

Фармакология (от греч. pharmacon – лекарство, яд; и logos — учение) – наука о взаимодействии лекарственных веществ и организма.

Основными задачами фармакологии является создание и обоснование рационального применения новых лекар­ственных средств, и изучение новых свойств уже извест­ных лекарственных препаратов.

Фармакология является самостоятельной наукой и со­ставной частью современной терапии, она выполняет роль связующего звена между теоретическими знаниями и практической областью медицины. Являясь областью активного информационного обмена между естественно­научной основой медицины – биологией, химией, фи­зиологией, морфологией и специальным медицинским знанием — терапией (клиническими дисциплинами), фи­тотерапией, фармацией, токсикологией, фармакология дает почувствовать огромную взаимную пользу одного знания для другого.

Фармакология имеет большое общебиологическое зна­чение. Раскрытие механизмов действия лекарственных веществ помогает расширить представления о химичес­кой сущности процессов, происходящих в живых клет­ках, механизмах регуляции функций систем организма. В этом случае лекарственные вещества выступают в роли фармакологических «зондов», помогающих оценить на­личие, направленность и выраженность ответных реак­ций со стороны клеток, тканей, органов и систем.

Вначале на экспериментальных животных, а затем в организме человека фармакология изучает взаимодей­ствие веществ любого происхождения с биологическими системами на различных уровнях организации: молекуляр­ном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, на уровне функциональных систем и целостного организма.

В фармакологии, как в медико-биологической науке, принято выделять три основные части: теоретическую, экспериментальную и клиническую. Теоретическая и экспериментальная части фармакологической науки составляют фундаментальную фармакологию. Экспе­риментальная фармакология является связующим звеном между теоретической и клинической фармакологией.

Предмет экспериментальной фармакологии составляет моделирование меха­низмов взаимодействия лекарственных средств с биологическими системами (организм человека или экспериментального животного) на различных уровнях (субклеточный, тканевой, органный, системный) и изучение возникающих при этом эффектов. В экспериментальной фармакологии, являющейся основой для решения новых задач в области фармакологической науки, можно выделить три основных методических подхода: биохимический; физиологический; морфо­логический.

Используя биохимический подход, фармакология изучает природу реакций взаимодействия между лекарственным веществом и биомолекулами. Используя физиологический и морфологический подходы, фармакология анализирует из­менения функции и строения органов и систем, вызываемых фармакологичес­ким воздействием.

ИСТОЧНИКИ ПОЛУЧЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Существуют различные источники, из которых современными технологичес­кими методами можно получить лекарственные вещества.

1. Минеральные соединения (магния сульфат, натрия сульфат).
2. Ткани и органы животных (инсулин, препараты гормонов щитовидной же­лезы, ферментные препараты, препараты, регулирующие пищеварение).
3. Растения (сердечные гликозиды, морфин, резерпин).
4. Микроорганизмы (антибиотики: пенициллины, цефалоспорины, макролиды и др.). В 40-х годах XX века была впервые разработана технология получения антибиотиков из почвенных грибов. С 80-х годов XX века разработана техноло­гия получения лекарственных средств методом генной инженерии (человеческие инсулины).
5. Химический синтез (сульфаниламиды, парацетамол, кислота вальпроевая, новокаин, кислота ацетилсалициловая). С середины XIX века лекарственные ве­щества активно стали получать химическим путем. Большинство современных лекарственных веществ являются продуктами химического синтеза.

ЭТАПЫ СОЗДАНИЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Разработка новых лекарственных средств осуществляется совместными уси­лиями многих отраслей науки, при этом основная роль принадлежит специа­листам в области химии, фармакологии, фармации. Создание нового лекарст­венного средства представляет собой ряд последовательных этапов, каждый из которых должен отвечать определенным положениям и стандартам, утвержден­ным государственными учреждениями – Фармакопейным Комитетом, Фармако­логическим Комитетом, Управлением МЗ РФ по внедрению новых лекарствен­ных средств.

Процесс создания новых лекарственных средств выполняется в соответствии с международными стандартами – GLP (Good Laboratory Practice – Качествен­ная лабораторная практика), GMP (Good Manufacturing Practice – Качественная производственная практика) и GCP (Good Clinical Practice – Качественная кли­ническая практика).

Знаком соответствия разрабатываемого нового лекарственного средства этим стандартам является официальное разрешение процесса их дальнейшего иссле­дования – IND (Investigation New Drug).

Получение новой активной субстанции (действующего вещества или комплек­са веществ) идет по трем основным направлениям.

Химический синтез лекарственных веществ

• Эмпирический путь: скрининг, случайные находки;
• Направленный синтез: воспроизведение структуры эндогенных веществ, хи­мическая модификация известных молекул;
• Целенаправленный синтез (рациональный дизайн химического соединения), основанный на понимании зависимости «химическая структура – фармакологи­ческое действие».

Эмпирический путь (от греч. empeiria — опыт) создания лекарственных веществ основан на методе «проб и ошибок», при котором фармакологи берут ряд хими­ческих соединений и определяют с помощью набора биологических тестов (на молекулярном, клеточном, органном уровнях и на целом животном) наличие или отсутствие у них определенной фармакологической активности. Так, наличие противомикробной активности определяют на микроорганизмах; спазмолитичес­кой активности — на изолированных гладкомышечных органах (ex vivo); гипогликемической активности – по способности понижать уровень сахара в крови испытуемых животных (in vivo). Затем среди исследуемых химических соедине­ний выбирают наиболее активные и сравнивают степень их фармакологической активности и токсичности с существующими лекарственными средствами, кото­рые используются в качестве стандарта. Такой путь отбора активных веществ получил название лекарственного скрининга (от англ. screen — отсеивать, сорти­ровать). Ряд препаратов был внедрен в медицинскую практику в результате слу­чайных находок. Так было выявлено противомикробное действие азокрасителя с сульфаниламидной боковой цепью (красного стрептоцида), в результате чего по­явилась целая группа химиотерапевтических средств – сульфаниламиды.

Другой путь создания лекарственных веществ состоит в получении соедине­ний с определенным видом фармакологической активности. Он получил назва­ние направленного синтеза лекарственных веществ. Первый этап такого синтеза заключается в воспроизведении веществ, образующихся в живых организмах. Так были синтезированы адреналин, норадреналин, ряд гормонов, простагландины, витамины.

Химическая модификация известных молекул позволяет создать лекарствен­ные вещества, обладающие более выраженным фармакологическим эффектом и меньшим побочным действием. Так, изменение химической структуры ингибиторов карбоангидразы привело к созданию тиазидных диуретиков, обладающих более сильным диуретическим действием.

Введение дополнительных радикалов и фтора в молекулу налидиксовой кис­лоты позволило получить новую группу противомикробных средств – фторхинолонов с расширенным спектром противомикробного действия.

Целенаправленный синтез лекарственных веществ подразумевает создание веществ с заранее заданными фармакологическими свойствами. Синтез новых структур с предполагаемой активностью чаще всего проводится в том классе химических соединений, где уже найдены вещества, обладающие определенной на больной не знают, какой препарат применяется – новый, контрольный или плаце­бо, и тройным слепым (triple-blind) методом, когда ни врач, ни больной, ни орга­низаторы и статистики не знают назначенной терапии у конкретного пациента. Эту фазу рекомендуют проводить в специализированных клинических центрах. Данные, полученные в клинических испытаниях III фазы, являются основой для создания инструкции по применению препарата и важным фактором для при­нятия официальными инстанциями решения о его регистрации и возможности медицинского использования.

Исследования биоэквивалентности лекарственных препаратов

Оценка биоэквивалентности лекарственных препаратов является основным видом контроля качества воспроизведенных (генерических) препаратов -лекарственных препаратов, содержащих то же лекарственное вещество в той же дозе и лекарственной форме, что и оригинальный лекарственный препарат.

Два лекарственных препарата (в одной лекарственной форме) являются био-эквивалентными, если они обеспечивают одинаковую биодоступность лекар­ственного вещества и одинаковую скорость достижения максимальной концент­рации вещества в крови.

Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заклю­чения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клиничес­ких исследований. В Российской Федерации исследования биоэквивалентности регламентируются «Методическими рекомендациями по проведению качествен­ных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов».

Регистрация лекарственного препарата

Полученные в ходе исследований данные оформляются в виде соответствую­щих документов, которые направляются в государственные организации, регис­трирующие данный препарат и дающие разрешение на его медицинское приме­нение. В Российской Федерации регистрация лекарственных препаратов производится Министерством здравоохранения РФ.

Постмаркетинговые испытания

Регистрация препарата не означает, что исследования его фармакологических свойств прекращены. Существует IV фаза клинических испытаний, которая по­лучила название «постмаркетинговых исследований», т.е. IV фаза клинических ис­следований проводится после начала продажи препарата с целью получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата в различ­ных лекарственных формах и дозах, при длительном применении у различных групп пациентов, что позволяет более полно оценить стратегию применения пре­парата и выявить отдаленные результаты лечения. В исследованиях принимает участие большое количество пациентов, что позволяет выявить ранее неизвест­ные и редко встречающиеся нежелательные эффекты. Исследования IV фазы так­же направлены на оценку сравнительной эффективности и безопасности препа­рата. Полученные данные оформляются в виде отчета, который направляется в организацию, давшую разрешение на выпуск и применение препарата.

В том случае, если после регистрации препарата проводятся клинические ис­пытания, целью которых является изучение новых, незарегистрированных свойств, показаний, методов применения или комбинаций лекарственных ве­ществ, то такие клинические испытания рассматриваются, как испытания ново­го лекарственного препарата, т.е. считаются исследованиями ранних фаз.

правленностью действия. Примером может служить создание блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов. Было известно, что гистамин является мощным стимулятором секреции хлористоводородной кислоты в желудке и что противогистаминные средства (применяемые при аллергических реакциях) не устраняют этот эффект. На этом основании был сделан вывод, что существуют подтипы гистаминовых рецепторов, выполняющих различные функции, и эти подтипы рецепторов блокируются веществами разной химической структуры. Была выдвинута гипотеза, что модификация молекулы гистамина может привести к созданию се­лективных антагонистов гистаминовых рецепторов желудка. В результате рацио­нального дизайна молекулы гистамина в середине 70-х годов XX века появилось противоязвенное средство циметидин — первый блокатор Н₂-гистаминовых рецепторов.

Выделение лекарственных веществ из тканей и органов животных, растений и минералов

Таким путем выделены лекарственные вещества или комплексы веществ: гормоны; галеновы, новогаленовы препараты, органопрепараты и минеральные вещества.

Выделение лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятель­ности грибов и микроорганизмов, методами биотехнологии (клеточной и генной инженерии)

Выделением лекарственных веществ, являющихся продуктами жизнедеятельности грибов и микроорганизмов, занимается биотехнология.

Биотехнология использует в промышленном масштабе биологические системы и биологические процессы. Обычно применяются микроорганизмы, культу­ры клеток, культуры тканей растений и животных.

Биотехнологическими методами получают полусинтетические антибиотики. Большой интерес представляет получение в промышленном масштабе инсулина человека методом генной инженерии. Разработаны биотехнологические методы получения соматостатина, фолликулостимулирующего гормона, тироксина, стероидных гормонов.

После получения новой активной субстанции и определения ее основных фармакологических свойств она проходит ряд доклинических исследований.

Доклинические испытания

Помимо изучения специфической активности, во время доклинических испытаний в опытах на животных полученная субстанция исследуется на острую и хроническую токсичность; исследуется также ее влияние на репродуктивную функцию; субстанция исследуется на эмбриотоксичность и тератогенность; канцерогенность; мутагенность. Эти исследования проводятся на животных в соответствии со стандартами GLP. В ходе этих исследований определяют среднюю эффективную дозу (ЕД₅₀ – доза, которая вызывает эффект у 50% животных) и среднюю летальную дозу (£Д₅₀ — доза, которая вызывает гибель 50% животных).

Клинические испытания

Планирование и проведение клинических испытаний проводятся клиничес­кими фармакологами, клиницистами, специалистами по статистике. Эти испы­тания проводятся на основе системы международных правил GCP. В Российской

Федерации на основе правил GCP разработан и применяется стандарт отрасли «Правила проведения качественных клинических испытаний».

Правила GCP – это свод положений, в соответствии с которыми планируются и проводятся клинические испытания, а также анализируются и обобщаются их результаты. При следовании этим правилам полученные результаты действительно отражают реальность, а пациенты не подвергаются необоснованному риску, соблюдаются их права и конфиденциальность личной информации. Другими словами, GCP объясняет, как получать достоверные научные данные и заботиться при этом о благополучии участников медицинских исследований.

Клинические испытания проводятся в 4 фазы.

I фаза клинических испытаний проводится с участием небольшого числа добровольцев (от 4 до 24 человек). Каждое исследование проводится в одном центре, длится от нескольких дней до нескольких недель.

Обычно к I фазе относятся фармакодинамические и фармакокинетические исследования. В ходе испытаний I фазы исследуют:

• фармакодинамику и фармакокинетику одной дозы и множественных доз при разных путях введения;
• биодоступность;
• метаболизм активной субстанции;
• влияние возраста, пола, пищи, функции печени и почек на фармакокинетику и фармакодинамику активной субстанции;

• взаимодействие активной субстанции с другими лекарственными средствами.
В ходе I фазы получают предварительные данные о безопасности препарата и

дают первое описание его фармакокинетики и фармакодинамики у человека.

II фаза клинических испытаний предназначена для оценки эффективности активной субстанции (лекарственного вещества ) у больных с профильным заболеванием, а также для выявления отрицательных побочных явлений, связанных с применением препарата. Исследования II фазы проводят под очень строгим контролем и наблюдением на больных в группе 100—200 человек.

III фаза клинических испытаний представляет собой многоцентровые расширенные исследования. Они проводятся после получения предварительных резуль­татов, указывающих на эффективность лекарственного вещества, и их главная задача — получить дополнительные сведения по эффективности и безопасности различных лекарственных форм препарата, которые необходимы для оценки об­щего соотношения пользы и риска от его применения, а также для получения дополнительных сведений для составления медицинской маркировки. Проводит­ся сопоставление с другими препаратами этой группы. Эти исследования обычно охватывают от нескольких сотен до нескольких тысяч человек (в среднем 1000— 3000). В последнее время появился термин «мегаисследования», в которых могут принимать участие свыше 10 000 пациентов. В ходе проведения III фазы опреде­ляются оптимальные дозы и схемы введения, изучаются характер наиболее час­тых нежелательных реакций, клинически значимые лекарственные взаимодействия, влияние возраста, сопутствующих состояний и т.п. Условия исследований максимально приближены к реальным условиям применения препарата. Такие исследования вначале проводятся с использованием открытого метода (open) (врач и больной знают, какой препарат применяется – новый, контрольный или пла­цебо). Дальнейшие исследования проводятся одинарным слепым (single-blind) методом (больной не знает, какой препарат применяется — новый, контрольный или плацебо), двойным слепым (double-blind) методом, при котором ни врач, ни

Источник