Этапы клинических исследований новых лекарственных

Фазы клинических исследований

Для полного понимания о процессе клинического исследования нового лекарственного препарата разберем этапы создания нового препарата.

Разработка лекарственных средств

Первый этап

• Дизайн новой молекулы, синтез и скрининг новых веществ.

Второй этап: доклинические исследования

• In vitro — в пробирке / in vivo — на животных.
• Изучение кинетики всасывания, распределения, метаболизма и выведения
  фармакологических веществ в организме.
• Оценка токсичности и безопасности.
• Мутации/канцерогенез (мутации — изменения генотипа; канцерогенез — сложный
  патофизиологический процесс зарождения и развития опухоли).
• Влияние на репродуктивную функцию / наследственная патология.
• In silico — компьютерное моделирование эксперимента.

Третий этап

I ФАЗА клинического исследования

В ней могут участвовать как здоровые добровольцы, так и пациенты с определенным
заболеванием.

• изучение безопасности;
• изучение фармакокинетики/фармакодинамики;
• изучение метаболизма препарата;
• оценка токсичности/переносимости.

• одноцентровые/многоцентровые;
• открытые (часто);
• без групп сравнения (часто).

Во время I фазы изучается насколько хорошо переносится исследуемый препарат. Вся
информация обрабатывается, а после того, как в ходе исследований фазы I врачи изучили
фармакодинамику, фармакокинетику и предварительную безопасность исследуемого
лекарственного препарата, запускается следующая фаза КИ — фаза II.

II ФАЗА Клинического Исследования

В ней участвуют пациенты, страдающие патологией, для лечения которой предназначен
исследуемый препарат. Основная цель клинических исследований второй фазы — найти
оптимальный уровень дозировки и подобрать схему приёма препарата для следующей, третьей фазы. Дозы препарата, которые получают пациенты на данном этапе, зачастую ниже, чем самые высокие дозы, которые принимали участники фазы I.

• исследование на пациентах;
• определение отношения доза/эффект;
• определение дозировки/дозировок;
• помочь определиться с дальнейшим дизайном исследований;
• оценка безопасности;
• оценка эффективности;
• принятие решения о целесообразности дальнейших исследований.

• сравнительные (разные дозы препарата);
• заслепленные/рандомизированные.

III ФАЗА Клинического Исследования

В ней участвуют пациенты, страдающие патологией, для лечения которой предназначен
исследуемый препарат и основная цель получить результат эффективности и безопасности
препарата.

• подтвердить эффективность и безопасность;
• доказать безопасность на большой популяции;
• получение полной информации, необходимой для терапевтического применения
  исследуемого препарата;
• основание для регистрации исследуемого препарата.

• интернациональные/мультицентровые;
• заслепленные;
• сравнительные (группы контроля: плацебо/стандарт лечения).

После того, как в ходе исследований фазы III фармацевтическая компания подтвердила
эффективность и безопасность нового препарата, формируется регистрационное досье
препарата, где описываются методология и результаты доклинических исследований и трех
фаз клинических исследований лекарственного препарата, особенности производства, состав лекарственного препарата и его срок годности. Регистрационное досье оформляют и направляют в уполномоченный орган здравоохранения, осуществляющий регистрацию новых препаратов. После получения регистрационного удостоверения лекарственный препарат выводится на рынок лекарственных средств и поступает в аптеки.

IV ФАЗА Клинического Исследования

В ней участвуют пациенты, страдающие патологией, для лечения которой предназначен
исследуемый препарат. Наступает после того, как лекарственный препарат зарегистрирован и уже появился в аптеках.

• установить взаимосвязь польза-риск;
• получение новых данных по безопасности;
• коррекция дозы;
• возможность применения у новых групп пациентов;
• изучение опроса на рынке сбыта.

• интернациональные/мультицентровые;
• открытые;
• сравнительные/несравнительные.

Источник

ЧТО ТАКОЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ?

Клинические исследования проводятся с участием людей и относятся к серии научных исследований, которые необходимо выполнить для разработки новых лекарств.

Они подлежат строгому регулированию и являются важнейшим этапом в процессе регистрации лекарственного средства и определении методов его оптимального применения для обеспечения терапевтического эффекта у пациентов.

Клинические исследования могут длиться несколько лет и должны быть организованы в строгом соответствии с протоколом исследования, который гарантирует безопасность участников.

Клинические исследования как необходимость научной точности

Под клиническими исследованиями понимаются все научные исследования с участием людей, которые проводятся с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата / изделия медицинского назначения или расширения показаний к применению существующего на рынке лекарственного препарата / изделия медицинского назначения. 1 Клинические исследования проводятся квалифицированными специалистами в области медицины на базе стационаров или амбулаторно.

Клинические исследования используются для оценки безопасности и эффективности новых методов лечения, и являются обязательным условием для вывода лекарственного препарата на рынок. Они требуют применения строгого научного подхода, чтобы гарантировать как терапевтический эффект, так и безопасность участников. Помимо терапевтического интереса, клинические исследования также вносят вклад в развитие медицины и биологии. 2

Четыре фазы клинических испытаний

До начала клинических исследований с участием человека в обязательном порядке проводятся доклинические исследования, которые включают в себя тестирование изучаемой молекулы на животных.

Разработка нового лекарственного препарата обычно состоит из четырех последовательных фаз клинических исследований, целью которых является изучение действия препарата в организме человека и оценка его эффективности.

Фаза I: соответствует первому применению исследуемого препарата у человека и может длиться несколько месяцев.Молекула обычно тестируется в группе от 20 до 100 человек (здоровых добровольцев) для оценки переносимости и фармакокинетики (изучение того, что происходит с лекарством в организме). На этом этапе также определяется самая высокая и безопасная доза для применения у пациентов.

Фаза II: оценка эффективности препарата в группе от нескольких десятков до нескольких сотен пациентов. На этом этапе проверяется, активна ли молекула в лечении целевого заболевания, определяется оптимальная доза и регистрируются побочные эффекты.

Фаза III: часто упоминается как «ключевое исследование». Молекула тестируется на большей группе пациентов, состав которой может достигать нескольких тысяч человек. На этом этапе можно определить соотношение польза / риск и выработать меры предосторожности при дальнейшем использовании молекулы. По завершении этого этапа в органы здравоохранения может быть подана заявка на получение регистрационного удостоверения (РУ).

Фаза IV: проводится после получения регистрационного удостоверения. На этом этапе изучается переносимость и эффективность лекарства в долгосрочной перспективе. Постмаркетинговый мониторинг важен, потому что даже после многочисленных исследований определенные эффекты препарата могут быть не полностью изучены. 4

На данный момент только одна молекула из десяти проходит все вышеописанные стадии 3 . Однако процесс клинической разработки лекарств для лечения онкологических или редких заболеваний может быть ускорен путем уменьшения количества участвующих в исследованиях пациентов и объединения определенных фаз.

Фармацевтические компании, исследователи, врачи и пациенты — все вовлечены!

Клинические исследования обычно занимают несколько лет, а иногда могут длиться до десяти лет, и требуют ежедневных усилий всех вовлеченных в них сторон, направленных на поиск новых, жизненно важных для пациентов методов лечения.

Клинические исследования чаще всего инициируются и финансируются фармацевтическими компаниями. Все клинические исследования проводятся квалифицированными специалистами в соответствующей области медицины, которых называют исследователями. Они несут ответственность за надлежащее проведение исследования, за включение пациентов в исследование и за их безопасность. Что касается участников, то они всегда привлекаются на добровольной основе.

Обеспечение прозрачности результатов в строгих правовых рамках

Чтобы начать клиническое исследование, требуются различные разрешения от компетентных органов каждой страны. Сроки получения разрешений варьируются в различных странах: от 30 до более чем 200 дней. В Российской Федерации этот срок составляет около 90-100 дней.

Каждый участник должен получить всю информацию об исследовании в письменной форме (включая все преимущества и риски, связанные с исследованием) и должен дать свое согласие, подписав форму информированного согласия, прежде чем он/она сможет начать участие в исследовании. Этические аспекты медицинских исследований во всем мире регулируются Нюрнбергским кодексом и Хельсинкской декларацией 1964 года, а также их последующими редакциями.

Публикация результатов клинических исследований представляет большой интерес для медицинского и научного сообществ, поскольку помогает обеспечить прозрачность результатов, независимо от их характера. Хельсинская декларация гласит: «Каждое исследование с участием людей в качестве субъектов исследования должно быть зарегистрировано в публично доступной базе данных прежде, чем в него будет включен первый субъект».

ВПЕРЕДИ НОВЫЕ ЗАДАЧИ

• Ускорение исследований и получения регистрационного удостоверения.Столкнувшись с пандемией COVID-19, многие фармацевтические компании ведут настоящую «гонку вакцин» и стремятся ускорить исследования, чтобы в срочном порядке предоставить эффективную вакцину, доступную для всех.
• Повышенная потребность в прозрачности:в контексте, когда широкая общественность выражает недоверие к фармацевтической промышленности, заинтересованные стороны мобилизуются для большей прозрачности. Поскольку в Европе публикуется только половина результатов исследований 5 , было принято несколько нормативных актов, способствующих публикации результатов клинических испытаний.

• Цифровизация клинических испытаний. Ускорение перехода к цифровому формату – важная задача для всех заинтересованных сторон в сфере здравоохранения. Использование цифровых технологий в клинических исследованиях может быть целесообразным, поскольку это облегчит участие пациентов, живущих далеко от исследовательских центров, повысит их приверженность лечению (например, посредством уведомлений) и обеспечит доступ к данным в режиме реального времени.

• Пациент в центре исследований: . Они могут лучше всех рассказать о своем заболевании / состоянии, его течении и эффективности лечения, которое они получают. Вовлечение пациентов на как можно более раннем этапе позволяет ускорить клинические исследования и разработать методы лечения, которые наилучшим образом соответствует их потребностям.

А как в Сервье?

Клинические исследования Группы проводятся командами экспертов с применением высоких и строгих стандартов. Надлежащее проведение исследований требует слаженной работы команд, ответственных за международную координацию, и локальных команд в 18 странах, что позволяет организовывать клинические исследования во всем мире. Таким образом, глобализация процесса разработки лекарственных препаратов в Сервье играет фундаментальную роль в формировании научного имиджа компании и позволяет разрабатывать инновационные лекарства, соответствующие различным потребностям пациентов.

Чтобы создавать лекарственные препараты, которые наилучшим образом отвечали бы потребностям пациентов, Сервье стремится привлекать их к разработке лекарственных препаратов напрямую или через ассоциации пациентов: сюда включают обсуждение протоколов клинических исследований, разработку форм информированного согласия и брошюр для повышения осведомленности пациентов, получение отзывов пациентов после исследования и предоставление им адаптированных резюме исследования.

Цифровые технологии и данные повышают гибкость, эффективность и продуктивность, ускоряя процесс разработки лекарственных средств, итеративный алгоритм идентификации молекул и проведение клинических исследований, а также помогают лучше понимать пациентов. Для внедрения цифровых технологий в клинические исследования используется программа SCORE: она обеспечивает удаленную связь между пациентами и медицинскими и научными специалистами, позволяя им получать доступ к данным исследований в режиме реального времени, тем самым упрощая принятие решений. Платформа FEDERATES, которая в настоящее время находится в стадии разработки, повысит качество передачи информации и данных в режиме реального времени и ускорит проведение исследования на разных этапах.

5 Goldacre Ben, DeVito Nicholas J, Heneghan Carl, Irving Francis, Bacon Seb, Fleminger Jessica et al. Compliance with requirement to report results on the EU Clinical Trials Register: cohort study and web resource BMJ 2018; 362 :k3218

Читайте также

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА — БОЛЕЗНЬ ОБРАЗА ЖИЗНИ

Источник

Фазы клинических исследований

Каждый год на фармацевтический рынок выходят новые препараты. Возможно, в это трудно поверить, но лекарственная формула таких новинок была изобретена несколько лет назад. Что же отделяет пациента от эффективного лечения? Назовем это «проверка препарата на “вшивость”»: длительные клинические испытания и бюрократические проволочки. О первых речь пойдет ниже.

Клиническое исследование лекарственных препаратов — исследование диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств препарата в процессе его применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценки в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами (статья 4, п. 41 Федерального закона от 12 апреля 2010 года №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств»).

Выделяют два вида клинических исследований: для медицинского применения и для исследования биоэквивалентности. Первое — это собственно исследование новых субстанций, второе — сравнение, степень подобия воспроизведенных (дженериков) и оригинальных препаратов. В любом случае процесс проходит в несколько этапов.

Доклинический этап — часть исследования, проходящая в лаборатории и без привлечения человеческих ресурсов. Оценивается актуальность вопроса, разрабатываются формулы, собственно вещество, которое проходит проверку in vitro (в пробирках) и in vivo (на животных). При этом следует соблюдать определенные технологии во избежание ошибок. Например, как и в клинических испытаниях, следует проводить опыт на большом количестве животных, разделять их на группы в случайном порядке и даже использовать слепой метод (в данном случае имеется в виду, что исследователь не знает, эффект от какого лечения — плацебо, ранее использованного или нового — он оценивает). После этого обязательно получить разрешение органов, ответственных за клинические исследования в стране проведения испытаний (Food and Drug Administration, Минздрав и т.д.). Даже при успешном прохождении всех тестов на доклиническом этапе, 89,2 % претендентов на получение статуса лекарства в дальнейшем отклоняются.

Следующий шаг — испытания на людях. Этот процесс четко регламентируется законом, в котором детально прописаны все нюансы. Кроме того, испытания, где бы они ни проходили, должны соответствовать международным нормам GCP (Good Clinical Practice). Клинические испытания считаются одной из самых защищенных законом областей жизни.

Фаза 1 клинических испытаний

На данном этапе новый препарат впервые предлагается человеку. В основном, участвует небольшое количество здоровых волонтеров, 50−100 человек. К исключениям можно отнести некоторые группы препаратов: к примеру, цитотоксичные препараты для лечения злокачественных новообразований должны применяться только у онкопациентов. Во время первой фазы основной целью испытаний является выявление токсичности препарата для организма человека. Также по возможности определяется максимально допустимая доза, фармакокинетика, фармакодинамика препарата. Сам процесс проходит несколько этапов. Сначала волонтер однократно получает низкую дозу препарата, подвергается тщательному наблюдению и обследованию. Затем происходит постепенное увеличение дозы и длительности приема лекарства. Пациент находится под постоянным контролем врачей. Ведется строгий учет любых проявлений нежелательных эффектов.

Фаза 2
В этот момент лекарство впервые сталкивается с пациентом, а вакцины дальше проверяются на волонтерах. Количество людей, участвующих в эксперименте уже 300−600 человек. Фаза условно подразделяется на 2а и 2б.

Фаза 2а

Во-первых, оценивается безопасность препарата на большей выборке. Во-вторых, фаза 2а является пилотным исследованием, то есть на этом этапе исследователи «прицениваются» — на относительно маленькой группе людей пытаются определить эффективную дозу, максимально допустимую дозу, дозозависимый эффект и кратность приема. В-третьих, фармакокинетика и фармакодинамика продолжают отслеживаются.

Фаза 2б

Вычислив наиболее оптимальный режим дозирования на предыдущем этапе, исследователи проверяют насколько эффективен препарат. Если на небольшой выборке желаемый результат не достигнут, встает вопрос о целесообразности дальнейшего проведения испытаний.

Фаза 3

Если на предыдущих этапах в исследовании участвовали небольшие группы людей, то во время третьей фазы количество пациентов возрастает до нескольких тысяч человек (как правило, 3−6 тысяч). Третья фаза также условно подразделяется на 3а — до момента одобрения надлежащими органами (FDA, Минздрав и т.д.) и 3б — после одобрения, но до выхода препарата на рынок.

Фаза 3а

На этом этапе происходит основная оценка эффективности лечения, выявляются группы пациентов, хорошо отвечающие на терапию. Кроме того, происходит сравнение нового лечения с ранее существующими. На протяжении всего исследования выявляются нежелательные побочные реакции, а также собираются все данные для максимально безопасного и эффективного использования.

Фаза 3б

Получив разрешение на вывод препарата на рынок, исследователи заново проверяют всю полученную информацию, вносят какие-либо дополнения, определяют сильные и слабые стороны, разрабатывают темы для постмаркетинговых исследований.

Можно сказать, что фаза 3 — это основной и самый затратный по финансам и времени этап.

Фаза 4

Постмаркетинговое исследование. В это время препарат уже выведен на рынок и назначается врачами. Это позволяет подобрать большое количество пациентов для дальнейшего исследования. Целью 4 фазы является детальное и более конкретное изучение лекарственного препарата. Например, появляется возможность выявить частоту определенных осложнений, на больших выборках выше шансы увидеть редкие осложнения. Также происходит сравнение эффективности и безопасности тактик лечения, конкурирующих препаратов. Немаловажным является выявление лекарственных взаимодействий, наиболее чувствительных групп пациентов и, возможно, новых показаний к применению.

Чтобы врачу не попасть под влияние публикаций фармкомпаний о волшебном, чудодейственном препарате и объективно оценить лекарство, стоит выяснить, как проводились испытания. Золотым стандартом является рандомизированное контролируемое параллельное двойное слепое исследование. Разберемся в нескольких словах.

Рандомизированное исследование — исследование, при котором пациенты делятся на группы случайно. Простой пример: проверяется эффективность мифического препарата «Недиаб» для лечения сосудистых осложнений сахарного диабета. Пациенты намеренно разделены на две группы: в первую поместили всех пациентов без явных клинических признаков и предложили лечение новым препаратом, во второй группе пациенты ранее подверглись ампутации и принимают плацебо. Думаю, результат понятен. Однако, стоит выделить подраздел рандомизированного исследования — стратификацию. Стратификацию применяют, когда ожидают значительную разницу эффекта от лечения у разных групп. У пациентов выбирают признак, который может сильно повлиять на результаты лечения, таких пациентов отдельно от основной выборки делят на группы, но тоже случайно. Вернемся к «Недиабу». Не стоит ожидать одинаковый результат у пациентов на гемодиализе и у пациентов без осложнений. Поэтому пациентов на гемодиализе рассматривают как отдельные подгруппы, предварительно распределив их в случайном порядке.

Контролируемые клинические исследования подразумевают сравнение тестируемого лечения со стандартным или плацебо. То есть новые препараты должны поступать к пациенту в том случае, если они эффективнее и безопаснее старых, и, тем более, результативнее плацебо.

Параллельное клиническое исследование. Одновременно наблюдаются несколько групп пациентов: одни принимают тестируемый препарат, другие стандартное лечение, либо плацебо. Параллельное исследование предпочтительнее перекрестного, при котором пациенты одной группы получают один вид лечения, а через некоторое время другой.

Исследования практически всегда являются слепыми, чтобы исключить эффект внушения и предвзятости. Существует простое слепое исследование — только пациент не знает, что принимает, и двойное слепое — ни пациент, ни исследователь не знают, какой из препаратов применяют и оценивают.

Это основные характеристики качественного проведения испытаний, однако некоторые отклонения от этих норм не означают, что исследование проведено некорректно.

Создание новых лекарственных препаратов — очень длительный и затратный процесс. Тысячи ученых постоянно трудятся над созданием средств для борьбы с заболеваниями. Практически все медицинское сообщество вовлечено в процесс, результат которого — спасенные жизни. Поэтому ожидание новинок на фармацевтическом рынке и грамотное внедрение их в постоянную практику — одна из важнейших задач врача.

Источники:

1. Sedgwick P. Phases of clinical trials //BMJ: British Medical Journal (Online). – 2011. – Т. 343.

2. Wright B. Clinical Trial Phases //A Comprehensive and Practical Guide to Clinical Trials. – 2017. – С. 11-15.

3. Rosenberger W. F., Lachin J. M. Randomization in clinical trials: theory and practice. – John Wiley & Sons, 2015.

4. Лин А. А., Соколов Б. И., Орлов А. С. Фармацевтический рынок: сегмент клинических исследований лекарственных препаратов //Проблемы современной экономики. – 2015. – №. 1 (53).

Источник