Эмбриотоксическое тератогенное действие лекарственных средств

41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия <анальгетик морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию>, могут быть первичными и вторичными:

а) первичные побочные эффекты – как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат

б) вторичные побочные эффекты – косвенно возникающие неблагоприятные влияния

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится.

Тератогенное действие – способность ЛС при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода

Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза в первые три месяца беременности. На более поздних сроках проявляется фетотоксическое действие.

Мутагенное действие ЛС – повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата ЛС, что проявляется изменением генотипа потомства <адреналин, цитостатики>.

Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.

45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.

«То, что человечество в целом будет когда-либо обходиться без искусственного рая, маловероятно. Большинство мужчин и женщин ведут такую тягостную жизнь, которая в лучшем случае так монотонна, убога и ограничена, что желание «уйти» от нее, отключиться хотя бы на несколько мгновений, есть и всегда было одним из основных желаний души» (Huxley, работа «The Doors of Perception»)

1) Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическое состояние, которое является следствием воздействия на организм ЛС и характеризуется специфическими поведенческими реакциями, трудно преодолимым стремлением повторно принимать ЛС, чтобы добиться особого психического эффекта или избежать дискомфорта при отсутствии ЛС в организме. Лекарственная зависимость характеризуется:

а) психологической зависимостью – развитием эмоционального дистресса при прекращении приема ЛС. Человек ощущает себя опустошенным, погружается в депрессию, испытывает чувство страха, тревоги, его поведение становится агрессивным. Все эти психопатологические симптомы возникают на фоне мыслей о необходимости ввести себе ЛС, вызвавшее зависимость. Стремление к приему ЛС может колебаться от простого желания до страстной жажды приема ЛС, которая поглощает все остальные потребности и превращается в смысл жизни человека. Считают, что психологическая зависимость развивается тогда, когда у человека появляется сознание того, что оптимального самочувствия он может достигнуть исключительно благодаря введению ЛС. Основа психологической зависимости — вера человека в действие лекарства (в литературе описаны случаи развития психологической зависимости к плацебо).

б) физической зависимостью — нарушением нормального физиологического состояния организма, которое требует постоянного присутствия в нем ЛС для поддержания состояния физиологического равновесия. Прекращение приема лекарства вызывает развитие специфического симптомокомплекса — абстинентного синдрома – комплекса психических и нейровегетативных расстройств в виде нарушения функции в сторону, противоположную той, которая характерна для действия

в) толерантностью. Толерантность к средствам, вызывающим лекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер, т.е. возникает не только к данному химическому соединению, но и ко всем структурно подобным соединениям. Например, у пациентов с лекарственной зависимостью к морфину толерантность возникает не только к нему, но и к другим опиоидным анальгетикам.

Для развития лекарственной зависимости наличие всех 3 критериев не является необходимым условием, в таблице 3 представлены основные виды лекарственной зависимости и составляющие ее компоненты.

Опиоиды, барбитураты, алкоголь вызывают сильные физическую, психологическую зависимости и толерантность. Анксиолитики (диазепам, альпразолам) преимущественно вызывают психологическую зависимость.

2) Наркомания (наркотическая зависимость) – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости, компульсивное применение ЛС, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

3) Пристрастие к лекарству — характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т.о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

4) Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т.о. злоупотребление ЛС охватывает только социальные аспекты применения лекарств. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

5) Алкоголизм – хроническое злоупотребление алкоголя (этилового спирта), приводящее со временен к поражению ряда органов (печени, ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы, иммунной системы) и сопровождающееся психико-физической зависимостью.

6) Токсикомания – хроническое злоупотребление различными ЛС (в т.ч. наркотиками, алкоголем, галлюциногенами), проявляющееся многообразными психическими и соматическими расстройствами, нарушением поведения, социальной деградацией.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилий пациента, врача и того социального окружения, в котором находится заболевший (принцип добровольности и индивидуальности). В основе современных методик лежат следующие принципы:

психотерапевтические и трудотерапевтические методы;

групповое лечение и реабилитация (общества анонимных алкоголиков, наркоманов)

постепенная или резкая отмена препарата на фоне детоксикационной терапии

проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т.н. программа метадоновой заместительной терапии у героиновых наркоманов)

лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующими средствами (тетурамом)

нейрохирургический методы криодеструкции поясной извилины и гиппокампа

Источник

Эмбриотоксическое тератогенное действие лекарственных средств

Врожденные аномалии у детей имеют широкий этиологический спектр. В настоящее время актуальность проблемы высока как на всем земном шаре, так и в России. Статистически частота врожденных пороков развития в России составляет 5-6 случаев на 1000 детей, тогда как в странах Европы 3-4 случая на 1000 родов. В настоящее время медицина не до конца выяснила причины врожденных аномалий у детей. Известно, что 10% врожденных пороков вызваны хромосомными и генетическими изменениями, 1% пороков вызваны действием лекарственных препаратов, в остальных 89% случаев изменения повлекли иные факторы. Путем рандомизированного исследования в странах мира лекарственные препараты во время беременности принимали более 80% опрошенных по данным Всемирной организации здравоохранения[2, 5]. Лекарства, которые выписывают доктора беременным, необходимы для нормального протекания беременности и развития здорового ребенка. Однако, есть определенный процент женщин, которые прибегают к самолечению, не выполняя указания врача. Во время беременности выделяют 3 триместра, в каждом из которых бесконтрольный и неправильный прием лекарственных средств может привести к врожденным порокам развития. Анализируя периоды беременности можно отметить, что отклонения от нормы будущего ребенка связаны с приемом лекарственных препаратов. Так, в первый триместр беременности, с 1-ой по 12-13-ю гинекологическую неделю, зародыш претерпевает ряд изменений, среди которых образование наружных половых органов, появляется точечно окостенение в хрящевом скелете, а также начинают функционировать мышцы, происходит окончание формирования плаценты[3]. (Рис.1) Во время 1-2 недели беременности, которые являются критическим периодом, эмбрион чувствителен к действию лекарств и при неправильном их приеме может произойти внутриутробная смерть зародыша. Второй триместр беременности длительностью с 14-ой по 26-ю гинекологическую неделю отличается относительным спокойствием, для этого периода характерно совершенствование органов и систем органов, которые начали закладываться в первом триместре. Третий триместр продолжается с 27-ой недели до родов. На данном этапе происходит формирование плода в плаценте. Происходит совершенствование нервной системы, почек, печени, органов чувств. Развиваются дыхательный, глотательный рефлексы. Плод набирает массу и активно растет в длину [3]. (Рис.1)

Рис.1 Внутриутробное развитие

Различают 3 вида патологических вариантов воздействия лекарственных средств на развитие плода: эмбриотоксический, тератогенный,фетотоксический. Эмбриотоксическое действие лекарственных препаратов, возникающее в первые 2-3 недели беременности, отмечается в негативном влиянии на зиготу и бластоцисту. Как следствие, может возникнуть гибель плода или морфофункциональные нарушения клеточных систем. Среди препаратов, которые вызывающие эмбриотоксическое действие выделяют противоопухолевые средства, противосудорожные препараты, никотин, эстрогены, гестогены, минералокортикоиды, антибиотики, сульфаниламиды, мочегонные препараты. (Табл. 1) Тератогенные эффекты, возникающие с 3 недели эмбриогенеза, вызывают нарушения биохимического, морфологического и функционального характера. Действие зависит от химической структуры, способности проникать через плаценту, дозировки препарата и скорость выведение лекарства из организма матери. По опасности препараты с тератогенными эффектами делятся на 3 группы: препараты, высоко опасные для плода, их употребление категорически запрещается даже за 6 месяцев до беременности, лекарства с определенной тератогенной опасностью, препараты, вызывающие отклонения при наличии определенных условий, например, высокий возраст беременной женщины, дозы применяемых лекарств [6]. Препараты с тератогенными эффектами являются наиболее опасными, так как они действуют на плод во время гистогенеза и органогенеза. Таким образом нарушение дифференцировки тканей может привести к порокам опорно-двигательной системы, а также внутренних органов. К таким средствам относятся: противоэпилептические средства, препараты половых гормонов, антибиотики, антикоагулянты, анальгетики, антидепрессанты, противомалярийные и противоопухолевые средства. Также известно, что прием ретиноидов, которые оказывают тератогенный эффект, вызывал врожденные аномалии развития, даже если курс лечения был завершен до начала беременности. (Табл. 1) [2,7]. Фетотоксическое действие наблюдается с 14-ой по 38-ую неделю беременности. Вызывают дисфункцию жизненно-важных систем органов. Примеры препаратов: аминогликозидные антибиотики, бета-адреномиметики и т.д. ( Табл. 1) [2,7] Лекарственные препараты проникают в организм плода через систему «мать-плацента-плод». Безусловно, самым важным органом во время беременности является плацента. Она служит своеобразным барьером между организмом матери и плода. Изначально толщина плаценты достигает 25мкм, но ближе к завершению беременности плацента становится заметно тоньше, ее толщина достигает 2 мкм. Этот факт способствует более легкому проникновению лекарств через плацентарный барьер в кровь плода. Также на ослабление плацентарного барьера влияют различные заболевания, например, сахарный диабет. Способность к проникновению различных веществ через плаценту обусловлена различными факторами, среди которых морфофункциональное состояние плаценты, плацентарный кровоток, физико-химическая характеристика лекарственных веществ и т.д. Известно, что большей проницаемостью через плаценту обладают низкомолекулярные вещества. Проникновение различных веществ через плаценту возможно различными путями, среди которых пиноцитоз, диффузия, активный транспорт. После проникновения лекарственного препарата происходит его дальнейшее попадание в пупочную вену, поэтому препарат достигает главных органов, например, сердце и мозг, минуя печень. Также важной проблемой является то, что некоторые препараты могут несколько раз циркулировать по организму плода, вызывая у него больший риск возникновения аномалий и пороков [8].

Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на развитие плода в первом, втором и третьем триместре беременности [4,5,9].

Источник

Лекарства при беременности

Поделиться:

Я работаю акушером-гинекологом почти 20 лет и бесконечно отвечаю на вопросы типа: «А этот препарат можно беременным?» и «А этот препарат можно кормящим?».

Переменчивые инструкции

Иногда я отвечаю уверенно, но в большинстве случаев вынуждена открывать сайт Государственного реестра лекарственных средств и ковыряться в обновленных инструкциях. В настоящее время в РФ зарегистрировано около 20 тысяч лекарственных препаратов, и наивно полагать, что я способна держать в голове все изменения. Тем более что появляются они довольно часто.

Простой пример. Много лет на просторах нашей родины для лечения угрожающего выкидыша в ранние сроки беременности широко применяли масляный раствор прогестерона (гидроксипрогестерона капроат 12,5%-ный). Не далее как в апреле 2017 года я с изумлением узнала, что использование этого препарата во время беременности теперь запрещено и в обновленную инструкцию внесены соответствующие изменения.

Зато противоположная судьба постигла жевательные таблетки Ультра Д, которые до недавнего времени были противопоказаны во время беременности. 31.03.2017 в официальную инструкцию внесены соответствующие изменения, позволяющие всем беременным получать безопасную дозировку в соответствии с существующим дефицитом.

Как вы, наверное, догадались, ориентироваться необходимо в первую очередь на инструкцию по применению, вложенную в коробочку с препаратом. И тут вариантов может быть всего два: «препарат противопоказан» и «препарат не противопоказан». Причем в любом случае скорее всего будет добавлена пометка, что «использование препарата возможно только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода».

Вредное воздействие на плод

До середины ХХ века ученые считали плаценту надежной преградой, защищающей плод от любых внешних воздействий. Но в 1960 году мир ужаснулся талидомидовой катастрофе, заставившей официально признать возможность негативного воздействия лекарственных препаратов на плод.

Сегодня хорошо известно, что лекарственные препараты могут обладать эмбриотоксическим, фетотоксическим и тератогенным действием.

• Эмбриотоксический эффект возможен в ранние сроки беременности. Некоторые антибиотики, цитостатики, барбитураты и сульфаниламидные препараты категорически запрещены в этот период.
• Фетотоксическое действие лекарств может вызывать общее отравление плода или функциональные отклонения. Например, индометацин в 1-м триместре может вызывать задержку роста и развития плода.
• Тератогенное действие — способность препарата провоцировать аномалии развития. Самым опасным периодом считается 31–71-й день от первого дня последней менструации. Именно в этом сроке идет формирование органов и тканей (от сердца и мозга до верхнего нёба и ушных раковин).

Некоторые препараты настолько коварны, что период от воздействия вещества на плод до проявления негативного эффекта может быть отсрочен на годы и десятилетия.

Читайте также:
Прививки во время беременности

В 1940–1971 годах 6 млн женщин получали во время беременности диэтилстильбэстрол в качестве препарата, «сохраняющего» беременность. Масштабные контролируемые исследования доказали, что никаким «сохраняющим» эффектом препарат не обладал, но у молодых женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол во время беременности, стали находить очень редкую форму рака (аденокарцинома шейки матки и влагалища), обычно практически не встречающуюся до 50 лет.

Некоторые лекарственные препараты, используемые до зачатия, могут оказывать тератогенный эффект, даже если лечение прекращено до наступления беременности. Хорошо известным примером являются системные ретиноиды, применяющиеся для лечения тяжелых форм угревой болезни. Следует тщательно предохраняться от беременности не только во время лечения Роаккутаном, но и еще не менее 5 недель после завершения терапии.

Отец будущего ребенка должен быть не менее осторожен с выбором лекарственных средств. Прием наркотических препаратов, лекарств от эпилепсии, диазепама, спиронолактона часто вызывает врожденные пороки развития плода. Хорошо известно, что если мужчина принимал диазепам незадолго до зачатия, ребенок может родиться с заячьей губой.

Тератогены и пороки развития

Сегодня известно около 1000 химических веществ, вызывающих тератогенный эффект у животных. В отношении людей список тератогенов относительно невелик:

Алкоголь, наркотические анальгетики, препараты для химиотерапии (антиметаболиты, алкилирующие), противосудорожные (триметадин, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, диэтилстильбэстрол, литий, ретиноиды, талидомид.

Список невелик, потому что далеко не всегда тератогенный эффект, наблюдаемый у животных, будет проявляться у человека. По понятной причине подобные эксперименты на людях не проводились. К сожалению, обратное тоже не верно: далеко не всегда безопасный для животных препарат будет так же безопасен для людей.

Конечно, было бы замечательно, если бы мы вообще не назначали совершенно никаких лекарств беременным. Но, к сожалению, эта идеальная ситуация малодостижима. Поэтому следует обязательно заранее ознакомиться с инструкцией хотя бы в интернете, в том числе на этапе планирования беременности.

Источник