Эмбриотоксическое побочное действие лекарственных средств

41. Побочные и токсические эффекты лекарственных веществ. Тератогенное, эмбриотоксическое, мутагенное действие лекарств.

Побочные эффекты – те эффекты, которые возникают при применении веществ в терапевтических дозах и составляют спектр их фармакологического действия <анальгетик морфин в терапевтических дозах вызывает эйфорию>, могут быть первичными и вторичными:

а) первичные побочные эффекты – как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат

б) вторичные побочные эффекты – косвенно возникающие неблагоприятные влияния

Токсические эффекты – нежелательные эффекты, проявляющиеся у данного ЛС при выходе из терапевтического диапазона

Избирательность действия ЛС зависит от его дозы. Чем выше доза препарата, тем менее избирательным он становится.

Тератогенное действие – способность ЛС при назначении его беременной женщине вызывать анатомические аномалии развития плода

Эмбриотоксическое действие – неблагоприятное воздействие, не связанное с нарушением органогенеза в первые три месяца беременности. На более поздних сроках проявляется фетотоксическое действие.

Мутагенное действие ЛС – повреждение зародышевой клетки и ее генетического аппарата ЛС, что проявляется изменением генотипа потомства <адреналин, цитостатики>.

Канцерогенное действие ЛС – способность некоторых ЛС индуцировать канцерогенез.

45. Медицинские и социальные аспекты борьбы с лекарственной зависимостью, наркоманиями и алкоголизмом. Понятие о токсикоманиях.

«То, что человечество в целом будет когда-либо обходиться без искусственного рая, маловероятно. Большинство мужчин и женщин ведут такую тягостную жизнь, которая в лучшем случае так монотонна, убога и ограничена, что желание «уйти» от нее, отключиться хотя бы на несколько мгновений, есть и всегда было одним из основных желаний души» (Huxley, работа «The Doors of Perception»)

1) Лекарственная зависимость – состояние психики и/или физическое состояние, которое является следствием воздействия на организм ЛС и характеризуется специфическими поведенческими реакциями, трудно преодолимым стремлением повторно принимать ЛС, чтобы добиться особого психического эффекта или избежать дискомфорта при отсутствии ЛС в организме. Лекарственная зависимость характеризуется:

а) психологической зависимостью – развитием эмоционального дистресса при прекращении приема ЛС. Человек ощущает себя опустошенным, погружается в депрессию, испытывает чувство страха, тревоги, его поведение становится агрессивным. Все эти психопатологические симптомы возникают на фоне мыслей о необходимости ввести себе ЛС, вызвавшее зависимость. Стремление к приему ЛС может колебаться от простого желания до страстной жажды приема ЛС, которая поглощает все остальные потребности и превращается в смысл жизни человека. Считают, что психологическая зависимость развивается тогда, когда у человека появляется сознание того, что оптимального самочувствия он может достигнуть исключительно благодаря введению ЛС. Основа психологической зависимости — вера человека в действие лекарства (в литературе описаны случаи развития психологической зависимости к плацебо).

б) физической зависимостью — нарушением нормального физиологического состояния организма, которое требует постоянного присутствия в нем ЛС для поддержания состояния физиологического равновесия. Прекращение приема лекарства вызывает развитие специфического симптомокомплекса — абстинентного синдрома – комплекса психических и нейровегетативных расстройств в виде нарушения функции в сторону, противоположную той, которая характерна для действия

в) толерантностью. Толерантность к средствам, вызывающим лекарственную зависимость зачастую носит перекрестный характер, т.е. возникает не только к данному химическому соединению, но и ко всем структурно подобным соединениям. Например, у пациентов с лекарственной зависимостью к морфину толерантность возникает не только к нему, но и к другим опиоидным анальгетикам.

Для развития лекарственной зависимости наличие всех 3 критериев не является необходимым условием, в таблице 3 представлены основные виды лекарственной зависимости и составляющие ее компоненты.

Опиоиды, барбитураты, алкоголь вызывают сильные физическую, психологическую зависимости и толерантность. Анксиолитики (диазепам, альпразолам) преимущественно вызывают психологическую зависимость.

2) Наркомания (наркотическая зависимость) – это крайне тяжелая форма лекарственной зависимости, компульсивное применение ЛС, характеризующееся все возрастающим, непреодолимым влечением к введению данного лекарства все увеличивая его дозы. Компульсивность влечения означает, что потребность во введении лекарства доминирует у пациента над всеми другими (даже витальными) потребностями. С позиций данного определения, влечение к морфину – наркомания, тогда как влечение к никотину – лекарственная зависимость.

3) Пристрастие к лекарству — характеризует менее интенсивное влечение к приему лекарств, когда отказ от лекарства вызывает только ощущение легкого дискомфорта, без развития физической зависимости или развернутой картины психологической зависимости. Т.о. пристрастие охватывает ту часть лекарственной зависимости, которая не подпадает под определение наркомании. Например, упомянутая выше лекарственная зависимость к никотину – форма пристрастия.

4) Злоупотребление лекарственными средствами – самовольное применение лекарственных средств в таких дозах и такими способами, которые отличаются от принятых медицинских или социальных стандартов в данной культуре и в данное время. Т.о. злоупотребление ЛС охватывает только социальные аспекты применения лекарств. Примером злоупотребления является использование анаболических стероидов в спорте или для улучшения телосложения молодыми мужчинами.

5) Алкоголизм – хроническое злоупотребление алкоголя (этилового спирта), приводящее со временен к поражению ряда органов (печени, ЖКТ, ЦНС, сердечно-сосудистой системы, иммунной системы) и сопровождающееся психико-физической зависимостью.

6) Токсикомания – хроническое злоупотребление различными ЛС (в т.ч. наркотиками, алкоголем, галлюциногенами), проявляющееся многообразными психическими и соматическими расстройствами, нарушением поведения, социальной деградацией.

Лечение лекарственной зависимости трудная и неблагодарная задача. До сих пор не создано эффективной методики, которая бы обеспечивала бы успех лечения более чем у 30-40% пациентов. Достижение сколько-нибудь заметных результатов возможно только при полной кооперации усилий пациента, врача и того социального окружения, в котором находится заболевший (принцип добровольности и индивидуальности). В основе современных методик лежат следующие принципы:

психотерапевтические и трудотерапевтические методы;

групповое лечение и реабилитация (общества анонимных алкоголиков, наркоманов)

постепенная или резкая отмена препарата на фоне детоксикационной терапии

проведение заместительной терапии (замена наркотического средства медленно и длительнодействующими аналогами с их последующей отменой; например, т.н. программа метадоновой заместительной терапии у героиновых наркоманов)

лечение специфическими антагонистами (налоксоном и налтрексоном) или сенсибилизирующими средствами (тетурамом)

нейрохирургический методы криодеструкции поясной извилины и гиппокампа

Источник

ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ

эмбриотокси́чность, способность физических, биологических, химических и других агентов оказывать отрицательное действие на развивающийся эмбрион. Эмбриотоксическое действие различных веществ устанавливают путем воздействия ими на самок лабораторных животных после спаривания их со здоровыми самцами. Часть самок убивают в различные сроки течения беременности, определяя число плодовместилищ, количество жёлтых тел в яичниках, количество живых и мёртвых плодов. На оставшуюся часть животных продолжают действовать токсическим агентом до родов; учитывают продолжительность беременности, число и степень развития родившегося потомства, прирост молодняка и его развитие в первые недели жизни.

В зависимости от степени выраженности эмбриотоксического действия отмечают избирательную токсичность — проявляется в дозах, не токсичных для материнского организма; общую Э. — проявляется наряду с токсическим действием на матерей; отсутствие Э. — не проявляется при наличии токсического эффекта в материнском организме. Наиболее удобная модель для изучения Э. — куриный эмбрион. Испытываемые вещества вводят в желточный мешок, воздушную камеру, белок или другие участки, затем яйца инкубируют и методом простой овоскопии наблюдают за развитием эмбриона. По его колебательным движениям и степени наполнения кровью хорионаллантоисной оболочки определяют жизнеспособность плода (если эмбрион погибает, движения прекращаются, а сосуды обескровливаются). Э. обладают многие химические вещества, в том числе ряд пестицидов (цирам, севин, фталофос и др.).

Ветеринарный энциклопедический словарь. — М.: «Советская Энциклопедия» . Главный редактор В.П. Шишков . 1981 .

Полезное

Смотреть что такое «ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ» в других словарях:

эмбриотоксичность — эмбриотоксичность … Орфографический словарь-справочник

ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ — способность некоторых химических веществ и биологических агентов (напр., вирусов) при проникновении в организм беременной женщины вызывать гибель эмбрионов … Большой Энциклопедический словарь

ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ — (от греч. embryon зародыш и toxikon яд), свойство вещества оказывать (при попадании в организм матери) отрицательный эффект на потомство во время начального периода беременности, т. е. в период между зачатием и образованием эмбриона.… … Экологический словарь

эмбриотоксичность — способность некоторых химических веществ и биологических агентов (например, вирусов) при проникновении в организм беременной женщины вызывать гибель эмбриона. * * * ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ, способность некоторых химических веществ и… … Энциклопедический словарь

эмбриотоксичность — (эмбрион + токсичность) свойство вещества при попадании в организм матери вызывать гибель или патологические изменения зародыша (плода) … Большой медицинский словарь

ЭМБРИОТОКСИЧНОСТЬ — способность нек рых хим. в в и биол. агентов (напр., вирусов) при проникновении в организм беременной женщины вызывать гибель эмбриона … Естествознание. Энциклопедический словарь

Эмбриотоксичность (фетотоксичность) — любой токсический эффект у эмбриона и плода, включая структурные и функциональные нарушения или постнатальные проявления таких эффектов, как врожденные уродства, нарушения роста, внутриматочную гибель. Источник: ОХРАНА РЕПРОДУКТИВНОГО ЗДОРОВЬЯ… … Официальная терминология

Побо́чное де́йствие лека́рственных средств — нежелательные эффекты, возникающие при применении лекарственных средств в лечебных дозах. Нежелательные эффекты, вызываемые лекарственными средствами в дозах, превышающих терапевтические, рассматриваются как токсические. Побочные эффекты… … Медицинская энциклопедия

Милтекс — Действующее вещество ›› Милтефозин* (Miltefosine*) Латинское название Miltex АТХ: ›› L01XX09 Милтефозин Фармакологическая группа: Другие противоопухолевые средства Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› C44 Другие злокачественные… … Словарь медицинских препаратов

Сертикан — Действующее вещество ›› Эверолимус* (Everolimus*) Латинское название Sertiсan АТХ: ›› L04AA18 Эверолимус Фармакологическая группа: Иммунодепрессанты Нозологическая классификация (МКБ 10) ›› T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки… … Словарь медицинских препаратов

Источник

Обоснование лекарственной терапии при лечении стоматологических заболеваний у беременных и кормящих матерей

Врач любой специальности сталкивается с проблемой выбора безопасной лекарственной терапии при лечении беременных женщин и кормящих матерей. По данным статистики, не менее 5% всех врожденных аномалий связано с приемом лекарств.

Врач любой специальности сталкивается с проблемой выбора безопасной лекарственной терапии при лечении беременных женщин и кормящих матерей. По данным статистики, не менее 5% всех врожденных аномалий связано с приемом лекарств. Проникновение препаратов через плаценту зависит от их физико-химических свойств, состояния плаценты и плацентарного кровотока. В связи с этим при возникновении необходимости использования лекарств в процессе лечения следует учитывать, что большинство из них проникают через плацентарный барьер, а скорость их инактивации и выведения у эмбриона и плода недостаточно высока, что повышает опасность неблагоприятного их влияния на плод (В. Г. Кукес, 1999).

При оказании стоматологической помощи основным неблагоприятным фактором, влияющим на течение беременности и развитие плода, может быть нежелательное воздействие лекарственных препаратов, особенно системного действия (например, нестероидных противовоспалительных, антибактериальных, противогистаминных средств, транквилизаторов, местных анестетиков и др.). Во время беременности увеличивается объем циркулирующей крови и клубочковой фильтрации, повышается активность печеночных ферментов, что может повлиять на объем распределения лекарств, их метаболизм и элиминацию, т. е. на фармакокинетику, что, в свою очередь, способно изменить их активность и токсичность. Отмечено снижение в период беременности связывания лекарственных препаратов с белками плазмы крови, в результате концентрация свободной их фракции, циркулирующей в крови, увеличивается, что оказывает влияние на распределение лекарств в системе «беременная-плод». Более низкая концентрация белков плазмы у плода снижает способность их тканей связывать лекарственные препараты, увеличивается содержание их свободной фракции и возрастает риск поражения плода.

Лекарственные препараты могут вызывать эмбриотоксическое, эмбриолетальное, тератогенное и фетотоксическое действия (см. табл. 1). Масштабы и серьезность воздействия лекарственных препаратов на развитие и жизнеспособность плода в основном определяются следующими факторами: гестационным возрастом плода, активностью препарата и полученной дозой, степенью опасности лекарственного средства для плода (см. табл. 2), а также наличием предрасполагающих факторов.

Принято выделять критические периоды эмбриогенеза, во время которых воздействие внешнего неблагоприятного фактора наиболее опасно.

1-й критический период (первые 3 нед) — предимплантационный период эмбриогенеза, когда действует закон «все или ничего», поэтому использование лекарственных препаратов в этот период может приводить либо к гибели зародыша и прерыванию беременности, либо, благодаря высокой регенерационной способности, эмбрион может продолжать развиваться, но беременность может закончиться рождением ребенка с тяжелыми, нередко множественными пороками. Эмбриотоксические эффекты возможны при применении беременной женщиной салицилатов, антибиотиков, сульфаниламидов и других лекарственных препаратов.

2-й критический период (начинается после 3-й нед и завершается на 12-16-й нед внутриутробной жизни) — наиболее опасный срок между 3-й и 8-й неделями гестации; этот период характеризуется интенсивной дифференцировкой тканей эмбриона.

Используемый в это время при лечении беременной женщины лекарственный препарат может:

• не оказать видимого воздействия на плод;
• вызвать самопроизвольный выкидыш;
• вызвать грубую сублетальную аномалию развития того органа, который наиболее интенсивно развивался в момент приема матерью лекарства (истинный тератогенный эффект);
• стать причиной не столь значительного, но необратимого обменного или функционального нарушения (скрытая эмбриопатия), которое может проявиться в дальнейшем в течение жизни.

Тератогенный эффект может быть обусловлен не только непосредственным влиянием попавшего в организм эмбриона лекарства, но и теми нарушениями метаболизма и кровоснабжения матки, которые оно вызвало в организме матери (И. В. Маркова, В. И. Калиничева, 1987).

3-й критический период (между 18-й и 22-й нед гестации) — период окончательного формирования плаценты, когда применение лекарственных препаратов может приводить к повреждению органов, но не вызывать аномалий развития. Фетотоксическое действие — результат влияния лекарств на зрелый плод, сказывающийся на жизнеспособности не только плода, но и новорожденного.

В I триместре беременности следует избегать применения любых лекарственных средств и вакцин, если только их назначение не является важным для сохранения здоровья и жизни матери.

Механизмы неблагоприятного влияния на плод лекарственных препаратов, полученных от матери во время беременности (Р. Беркоу, 1997):

• непосредственное воздействие на эмбрион, вызывающее летальный, токсический или тератогенный эффекты;
• изменение функциональной активности плаценты (сужение сосудов) с нарушением газообмена и обмена питательными веществами между матерью и плодом;
• нарушение динамики биохимических процессов в материнском организме, влияющее косвенно на физиологическое состояние плода;
• нарушение гормонального, витаминного, углеводного и минерального балансов в организме беременной женщины, негативно влияющее на плод.

Факторы, предрасполагающие к риску развития нежелательных эффектов у матери, плода, новорожденного при стоматологическом лечении беременной или кормящей пациентки:

• I триместр беременности;
• повторная беременность, особенно у многорожавшей женщины;
• возраст беременной женщины (старше 25 лет);
• отягощенный акушерско-гинекологический анамнез;
• анамнез, отягощенный соматической патологией, особенно заболеваниями органов элиминации (печень, почки, кишечник);
• беременность, протекающая с токсикозом;
• использование препаратов, проникающих через плаценту и в грудное молоко;
• значительная доза препарата;
• особенности нервно-психического статуса пациентки и негативное отношение пациентки к беременности и предстоящим родам.

Осторожность в выборе лекарственных препаратов следует соблюдать и в период кормления новорожденного ребенка грудью. Переход в грудное молоко лекарств, циркулирующих в крови матери, во многом зависит от их физико-химических свойств и фармакокинетики. Слабые щелочи, например эритромицин, местные анестетики и др., обычно плохо переходят в материнское молоко, а органические кислоты (пенициллин, сульфаниламиды и др.) — легко, в результате их применение кормящей женщиной может стать причиной нежелательных эффектов у ребенка.

Влияние на плод антибиотиков и иных антибактериальных препаратов, используемых при стоматологическом лечении

Во время беременности может повышаться чувствительность к антибиотикам и удлиняться период их элиминации из организма, что особенно существенно для беременных с токсикозом или поражениями почек, развившимися до наступления беременности.

β-лактамные антибиотики

Пенициллины (особенно полусинтетические производные) способны проникать через плаценту, однако токсического действия при этом обычно не возникает. Степень проникновения их через плацентарный барьер находится в обратной зависимости от степени связывания с белками плазмы крови. Эти препараты лишены тератогенных и эмбриотоксических свойств и могут быть использованы при беременности, если у пациентки нет к ним аллергии.

При грудном вскармливании применение антибиотиков широкого спектра действия может приводить к изменению кишечной микрофлоры, кандидозу, диарее, гиповитаминозу, аллергизации ребенка.

Цефалоспорины. Повреждающего действия препаратов на плод не выявлено. Могут быть использованы во время беременности (H. A. Hirsch 1971; В. Г. Кукес, 1999). При их использовании следует учитывать возможность развития гипопротромбинемии и риск развития кровотечений из-за снижения обмена витамина К в печени.

При грудном вскармливании побочное действие может проявиться в виде сенсибилизации плода и положительной реакции Кумбса.

Линкозамины. Сообщений о неблагоприятном действии на плод линкомицина, клиндамицина (далацин С, климицин) нет. Линкомицин и клиндамицин можно применять на всем протяжении беременности.

Тетрациклины. Эта группа препаратов в период беременности не применяется. В I триместре беременности они оказывают неблагоприятное воздействие на развитие мускулатуры плода и угнетают рост его скелета. Во II триместре могут вызвать катаракту, оказывать гепатотоксическое действие. При парентеральном введении в III триместре у беременной женщины могут вызывать острую желтую дистрофию печени и острый панкреатит.

Для стоматолога важно знать, что с введением тетрациклина связывают нарушение остеогенеза у плодов и отложение тетрациклина в твердых тканях с последующей гипоплазией эмали и развитием «желтых зубов» (P. A. Davis, K. Little, W. Aherne, 1962).

Тетрациклины образуют хелатные комплексы с кальция ортофосфатом и включаются в состав костей и твердых тканей зубов в период кальцификации.

Фениколы. Хлорамфеникол (левомицетин) способен оказать тератогенный эффект. Вызывает угнетение тканевого дыхания, сердечно-сосудистой системы, что может приводить к развитию сердечной недостаточности («серый синдром новорожденных»). Наиболее опасным является повреждение кроветворных органов с развитием гипопластической анемии (Х. П. Кьюмерле, К. Брендела, 1987).

При грудном вскармливании достигаются высокие концентрации препарата в грудном молоке, что может приводить к угнетению костно-мозгового кроветворения, развитию желтухи или нарушению микрофлоры кишечника.

Макролиды. Сведений о тератогенном действии таких препаратов, как эритромицин, мидекамицин (макропен), олеандомицин, кларитромицин (кларицин, клацид), азитромицин (сумамед), рокситромицин (рулид)) и др., нет, однако имеются сообщения о развитии гипербилирубинемии и угнетении эмбриогенеза, в связи с чем при беременности следует избегать назначений макролидов (Х. П. Кьюмерле, К. Брендела, 1987).

Имеются данные о проникновении в грудное молоко кларитромицина и эритромицина (Ю. Б. Белоусов, М. В. Леонова, 2002).

Аминогликозиды. Аминогликозиды (стрептомицин, амикацин, канамицин, гентамицин) в период беременности назначаются по жизненным показаниям. Среди побочных эффектов препаратов отмечаются повреждение почек у матери, а также поражение VIII пары черепных нервов у матери и плода, различные нарушения в строении костей скелета у плода (Х. П. Кьюмерле, К. Брендела, 1987; В. Г. Кукес, 1999). Вероятность осложнений наиболее высока при использовании стрептомицина.

Фторхинолоны. Налидиксовая кислота (невиграмон, неграм), пипемидовая кислота (палин), норфлоксацин (локсон, нолицин, норбактин, норилет, нормакс), офлоксацин (заноцин, офлоцин, таривид, тариферид, тарицин) легко проникают через плаценту и накапливаются в околоплодных водах. В ходе исследований на животных было выявлено, что они вызывают развитие хондропатий у плода, и хотя тератогенное их влияние на человеческий плод неподтверждено, рекомендуется избегать назначения фторхинолонов беременным женщинам.

При грудном вскармливании длительное применение может оказать токсическое действие на младенца.

Сульфаниламиды. Сульфаниламиды длительного действия (сульфадиметоксин, сульфален), а также комбинированные препараты: сульфаниламиды + триметоприм (ко-тримоксазол, бактрим, бисептол, септрим и др.) не рекомендуется применять, так как они могут оказать тератогенное действие в конце гестационного периода, что проявится у плода и/или новорожденного ядерной желтухой, метгемоглобинемией, гемолизом эритроцитов, билирубиновой энцефалопатией. Ко-тримоксазол может дополнительно нарушить обмен фолиевой кислоты у матери и плода за счет триметоприма. Минимальный риск для плода у сульфапиридина.

При грудном вскармливании сульфаниламиды, активно накапливаясь в молоке, могут вызвать гипербилирубинемию, гемолитическую анемию (особенно при недостатке глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы), поражение почек, печени и аллергию у младенца. Противопоказаны эти препараты при кормлении детей до 6-месячного возраста.

Производные нитроимидазола. Метронидазол (метрогил, трихопол, флагил) значительно увеличивает частоту хромосомных аберраций в лимфоцитах человека, оказывающих на плод канцерогенное действие. В I триместре может проявиться эмбриотоксическое действие, в связи с чем производные нитроимидазола в этот период не применяются. Во II и III триместрах беременности их назначают только по жизненным показаниям.

При грудном вскармливании возможно развитие анорексии, рвоты и дискразии крови у новорожденного.

Нитрофурановые препараты. Применение фурадонина, фурагина, фуразолидона, фурациллина нежелательно, так как их использование может стать причиной гемолиза крови и гипербилирубинемии в послеродовом периоде. Обладают фетотоксическим действием.

При грудном вскармливании могут возникать аналогичные осложнения.

Противогрибковые препараты — леворин, амфотерицин, гризеофульвин, нистатин, нитамицин (пимафуцин), клотримазол, флуконазол (дифлюкан) и др. Тератогенный эффект обнаружен в эксперименте у леворина, амфотерицина и гризеофульвина. Не отмечено тератогенного и фетотоксического действия у нистатина, нитамицина, клотримазола, миконазола, бифоназола. Данные о применении препаратов триазолового ряда (флуконазол или дифлюкан, итраконазол) у людей не содержат сведений о риске их использования, однако при экспериментах на животных показана их токсичность в высоких дозах.

При грудном вскармливании следует избегать применения таких препаратов, как леворин, гризеофульвин, амфотерицин В, флуконазол (дифлюкан), итраконазол.

Влияние на плод нестероидных противовоспалительных средств, используемых в стоматологической практике

Анальгетики при необходимости во время беременности рекомендуют применять в малых дозах и кратковременно. При их использовании в поздних сроках возможно осложнение в виде переношенной беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременное закрытие боталлова протока, легочная гипертензия и нарушение функции почек у новорожденного (В. Г. Кукес, 1999). Данные литературы о тератогенности в отношении плода человека салицилатов и индометацина немногочисленны. Однако в экспериментах на животных была показана их тератогенность. Назначение данных средств в ранние сроки беременности не рекомендовано, так как прием ацетилсалициловой кислоты, даже симптоматически (1 раз в неделю), может оказать следующее воздействие на плод:

• эмбриотоксическое, вплоть до резорбции эмбриона;
• тератогенное, проявляющееся в постнатальном периоде сердечно-сосудистыми аномалиями (гипоплазия левого желудочка, дефекты межжелудочковой перегородки с развитием легочной гипертензии), диафрагмальными грыжами;
• замедление темпов роста плода, приводящее к врожденной гипотрофии.

Исследование 599 случаев развития расщелины неба у плодов показало, что 14,9% таких новорожденных подвергались воздействию салицилатов в I триместре беременности, 11,5% — во II и 8% — в III триместре (I. Saxon, 1975).

В литературе имеются данные, свидетельствующие о наличии воздействия на плод, подобного аспирину, у других нестероидных противовоспалительных средств: индометацина, ибупрофена, напроксена, флуфенамовой кислоты и некоторых других. Прием перечисленных препаратов в поздние сроки беременности может стать причиной кровотечения у плода в результате их влияния на функции тромбоцитов, а также способствовать перенашиванию беременности, благодаря их токолитическому эффекту.

При применении ацетилсалициловой кислоты возможен риск развития синдрома Рейе, регулярный прием в больших дозах способен вызывать антиагрегантный эффект.

При применении индометацина могут появиться судороги у младенцев.

Данных о побочных эффектах на новорожденного младенца других ненаркотических анальгетиков и противовоспалительных препаратов при грудном вскармливании нет, но большинство изготовителей рекомендуют избегать их применения в период грудного кормления.

Влияние на плод и новорожденного антигистаминных препаратов

К назначению при беременности антигистаминных препаратов следует относиться с осторожностью, принимая во внимание физиологическую роль гистамина в протекании беременности и развитии плода. Гистамин обеспечивает нормальные условия для имплантации и развития зародыша. Кроме того, гистамин регулирует обменные процессы между матерью и плодом и органогенез плода. Использование антигистаминных средств может нарушить эти механизмы, поэтому в начале беременности прием антигистаминных препаратов следует запретить. В более поздние сроки беременности в клинической практике они используются как противорвотные средства и средства против укачивания. Применение матерью незадолго до родов дифенгидрамина (димедрола) может привести к возникновению у ребенка генерализованного тремора и поноса через несколько дней после рождения, а также вызвать проявления абстиненции (Ю. Б. Белоусов, М. В. Леонова, 2002).

Антигистаминные средства слабо проникают в грудное молоко, поэтому не представляют опасности для здоровья новорожденного. Исключение составляет циметидин. При применении матерью клемастина возможно развитие сонливости у ребенка.

Влияние на плод и новорожденного средств, применяемых для обезболивания стоматологических вмешательств

Для плановой санации ротовой полости беременной женщины целесообразно выбрать период времени между 13-й и 32-й неделями беременности. В этот период уже закончен органогенез плода, заканчивается формирование или уже сформировалась плацента, функционирует фетоплацентарное кровообращение, в определенной степени стабилизирована гемодинамика, улучшились показатели иммунологического статуса.

Следует помнить, что период до 16-й недели (особенно 12-15-я недели) и последние недели перед родами (37-40-я недели) считаются «критическими периодами», когда повышен риск самопроизвольных выкидышей или преждевременных родов. Установлено, что при различных стоматологических вмешательствах достоверно увеличивается количество выкидышей: в I триместре — 6-9%, во II — до 2-6 % (А. Ф. Бизяев, С. Ю. Иванов, А. В. Лепилин, С. А. Рабинович, 2002), т. е. именно II триместр беременности (с 13-й по 26-ю недели) наименее опасен для неблагоприятного воздействия стоматологического вмешательства, особенно при физиологически протекающей беременности.

Экстренная стоматологическая помощь беременным женщинам должна оказываться в любые сроки, с учетом сопутствующей патологии и аллергологического статуса пациентки!

В любом периоде беременности стоматологические вмешательства должны проводиться абсолютно безболезненно (И. А. Шугайлов и соавт., 1989).

Контроль над болью обеспечивается использованием соответствующих местных анестетиков, психотерапевтической поддержки и, по показаниям, премедикации.

Местноанестезирующие (МА) средства действуют на нервные волокна и концевые аппараты чувствительных нервов, предотвращая генерирование импульсов и/или блокируя их проведение по нервным волокнам. При резорбтивном действии все местные анестетики способны достигать плода как в ранние, так и в поздние сроки беременности. Однако биологическое значение их действия на плод и новорожденного обычно весьма незначительно (Х. П. Кьюмерле, К. Брендала, 1987).

МА-средства, относящиеся к группе сложных эфиров (прокаин или новокаин), быстро биотрансформируются в крови матери и плаценте, поэтому к плоду переносится небольшое их количество. МА-средства, относящиеся к группе амидов, метаболизируются в печени, поэтому их биотрансформация происходит медленнее.

На активность и токсичность препарата влияет также растворимость его в липидах, от которой зависит проникновение анестетика через клеточные мембраны. Однако и при одинаковой липидорастворимости местные анестетики могут различаться по силе и продолжительности действия, что обусловлено особенностями химической структуры, определяющими неодинаковое сродство их к рецептору. При прочих равных условиях чем выше растворимость местных анестетиков в жирах, тем лучше они всасываются в кровь и проходят через тканевые мембраны, что повышает токсичность препаратов. На эффективность, длительность действия и системную токсичность МА-средств влияет также способность их связываться с белками-рецепторами мембраны нервного волокна и плазмы крови. Чем лучше связывается анестетик с белком-рецептором, тем выше его активность и больше длительность действия, а связывание его с белками плазмы крови препятствует поступлению препарата в ткани, снижая его системную токсичность. Степень связывания с белками у МА-препаратов следующая (Х. П. Кьюмерле, К. Брендала, 1987; S. F. Malamad, 1997): лидокаин — 64%, мепивакаин — 77%, артикаин — 95%, бупивакаин — 95%, этидокаин — 95%. Так как для переноса через плаценту доступна только свободная часть препарата, то вещества с высокой способностью к связыванию с белками с меньшей вероятностью будут достигать плода и переходить в материнское молоко.

Таким образом, решающее значение для определения внутриутробного фетотоксического действия местноанестезирующего препарата имеют степень связывания с белками и жирорастворимость, определяющие токсичность и распределение местноанестезирующего средства в организме матери и плода (Е. В. Зорян, С. А. Рабинович, Е. Н. Анисимова, М. В. Лукьянов, 1999).

На выбор препарата могут оказывать влияние скорость и характер его биотрансформации, зависящие от химической структуры, и выведения из организма.

Имеются сообщения, что при использовании в период беременности больших доз местных анестетиков возможно угнетение дыхания у новорожденных, а при использовании прокаина и прилокаина — также развитие метгемоглобинемии (Ю. Б. Белоусов, М. В. Леонова, 2002).

Наибольшей степенью безопасности обладают артикаинсодержащие местные анестетики группы амидов (артикаин, брилокаин, примакаин, септонест, убистезин, ультракаин DS). Высокий процент связывания с белками плазмы крови артикаина позволяет удерживать 95% препарата в циркулирующем русле в связанном, фармакологически неактивном виде, а сравнительно невысокая жирорастворимость уменьшает его проникновение через тканевые мембраны. Препараты артикаина с низким содержанием адреналина (1: 200000) являются наиболее безопасными для беременных женщин. В экспериментальных условиях артикаин не обнаруживается в грудном молоке в клинически значимых концентрациях, что обусловливает его преимущество при выборе средств для местного обезболивания у кормящих матерей.

Среди системных фармакологических эффектов адреналина неблагоприятными для беременной женщины являются следующие:

• стимуляция тонических сокращений миометрия;
• ослабление перистальтики желудочно-кишечного тракта с повышением тонуса его сфинктеров;
• повышение уровня сахара в крови;
• учащение сердечного ритма;
• увеличение сердечного выброса и артериального давления.

Эти свойства адреналина в случае его системного воздействия на материнский организм существенно ограничивают использование артикаина, содержащего адреналин, при беременности. В связи с этим препаратами выбора могут стать МА-средства на основе мепивакаина (Scandonest 3% plain и Mepivastesin — 3% мепивакаин без вазоконстриктора). Мепивакаин (мепивастезин, мепидонт, скандонест) по эффективности сравним с лидокаином, малоаллергичен, обладает минимальным вазодилатирующим эффектом. В настоящее время создан и скоро появится на отечественном фармацевтическом рынке карпулированный препарат артикаина без вазоконстриктора. Отсутствие в местноанестезирующем растворе сосудосуживающего компонента ограничивает длительность анестезии, что следует учитывать при планировании стоматологических вмешательств.

Группой сотрудников Московского государственного медико-стоматологического университета в 1989 г. были разработаны Методические рекомендации по выбору и планированию обезболивания при амбулаторных стоматологических вмешательствах у беременных женщин (И. А. Шугайлов, Н. П. Васильченко, Е. Г. Шульгин и др., 1989). Предлагаемая методика позволяет оценить степень риска стоматологического вмешательства у беременных женщин. При этом учитываются факторы акушерско-гинекологического, экстрагенитального (общесоматического) анамнезов (см. табл. 3), травматичности предполагаемого стоматологического вмешательства (см. табл. 4) и уровня тревожности пациентки (см. табл. 5).

Таблица 5. Оценка уровня тревожности пациентки

Использование подобного подхода к обезболиванию у беременных женщин показало, что к группе с незначительной степенью психоэмоционального напряжения и риска стоматологического вмешательства относятся 21,5% пациенток, с умеренной степенью — 77,2% и со значительной — 1,3% беременных (А. Ф. Бизяев, С. Ю. Иванов, А. В. Лепилин, С. А. Рабинович, 2002).

Суммарная оценка в баллах позволяет отнести пациентку к одной из трех групп риска стоматологического вмешательства (см. табл. 6).

Таблица 6. Степень риска стоматологического вмешательства для беременной женщины

После суммирования всех баллов и определения для беременной пациентки группы риска стоматологического вмешательства осуществляется планирование обезболивания и место проведения самого стоматологического вмешательства (табл. 7).

Несмотря на молодой возраст пациенток, сопутствующие экстрагенитальные (общесоматические) заболевания встречаются у 60-80% беременных, а частота невынашивания колеблется от 10 до 25 % от общего числа беременностей (С. А. Рабинович, О. Н. Московец, Н. А. Демина, 2000). Как показали исследования этих авторов, сопутствующая беременности патология определяет некоторые психофизиологические черты, имеющие существенное значение при планировании обезболивания на стоматологическом приеме у женщин этих групп.

Так, пороги боли у беременных без экстрагенитальной сопутствующей патологии или с наличием таковой значительно ниже, чем у небеременных женщин или женщин с акушерской патологией в анамнезе. В то же время особый характер сенсорной организации беременных женщин с акушерской патологией может обусловливать реагирование пациентки на неболевые раздражители (прикосновение к тканям полости рта во время осмотра) так же, как и на болевые раздражители.

На основании исследований (И. А. Шугайлов, А. П. Финадеев, О. В. Проскурякова, Е. Г. Шульгин, О. Н. Московец, С. А. Рабинович, Н. А. Демина, 1989) рекомендуется следующий выбор рационального обезболивания у различных групп беременных при проведении амбулаторных стоматологических вмешательств:

• беременные женщины без сопутствующей патологии (помимо эффективного обезболивания соответствующими способами местной анестезии) нуждаются лишь в небольших дозах успокаивающих препаратов;
• у беременных женщин с компенсированными экстрагенитальными заболеваниями (помимо местной анестезии и успокаивающих препаратов) показано применение центральных анальгетиков;
• у беременных женщин с акушерской патологией (пациентки с особо высоким риском стоматологического вмешательства) представляется целесообразным применение успокаивающих и холинолитических препаратов, а также психотерапевтическая подготовка для предотвращения у них неадекватных эмоциональных и вегетативных реакций.

Использование в схемах премедикации диазепама (седуксена), метацина и баралгина обусловливает анальгетический и вегетостабилизирующий эффекты, что особенно важно при высоком риске невынашивания. Проводимая таким образом анестезия стоматологического вмешательства, как правило, способствует улучшению настроения и стабилизации гемодинамики у беременных пациенток (А. Ф. Бизяев, С. Ю. Иванов, А. В. Лепилин, С. А. Рабинович, 2002). По мнению исследователей (И. А. Шугайлов, Н. П. Васильченко, Е. Г. Шульгин и соавт., 1989), адекватная премедикация позволяет осуществлять своевременную и качественную санацию ротовой полости у беременных женщин, что снижает риск воспалительных осложнений во время беременности, а также родов и в послеродовом периоде.

Литература

1. Бизяев А. Ф., Иванов С. Ю., Лепилин А. В., Рабинович С. А. Обезболивание в условиях стоматологической поликлиники. — М., 2002. — С. 112.
2. Белоусов Ю. Б., Леонова М. В. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии: Руководство для практикующих врачей. — М.: ОАО Издательство «Бионика», 2002. — 368 стр.
3. Зорян Е. В., Рабинович С. А., Анисимова Е. Н., Лукьянов М. В. Особенности оказания стоматологической помощи пациентам с факторами риска: Методические рекомендации. — М., МЗ РФ ВУНМЦ, 1999. — 44 с.
4. Клиническая фармакология при беременности / Под ред. Х. П. Кьюмерле, К. Брендала. — М.: Медицина, 1987. — Т. 2. — С. 304.
5. Кукес В. Г. Клиническая фармакология. М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. — С. 61-76.
6. Маркова И. В., Калиничева В. И. Педиатрическая фармакология. — Л.: Медицина, 1987. — 495 с.
7. Рабинович С. А., Московец О. Н., Демина Н. А. Психофизиологическое состояние беременных женщин на стоматологическом приеме // Клиническая стоматология. — 2000. — № 4. — С. 35-37.
8. Руководство по медицине. Под ред. Р. Беркоу. — М.: Мир, 1997. — II том.
9. Шугайлов И. А., Финадеев А. П., Проскурякова О. В., Шульгин Е. Г., Московец О. Н., Рабинович С. А., Демина Н. А. Комбинированное обезболивание у беременных при амбулаторных стоматологических вмешательствах // Стоматология. — 1989. — № 4. — С. 25-27.
10. Шугайлов И. А., Васильченко Н. П., Шульгин Е. Г., Рабинович С. А., Финадеев А. П., Стош В. А. Выбор и планирование обезболивания при амбулаторных стоматологических вмешательствах у беременных: Методические рекомендации. МЗ РСФСР. — М., 1989. — 17 с.
11. Davis P. A., Little K., Aherne W. Lancet, 1962, 1, 743.
12. Hirsch H. A. Postgrad. Med., 1971, 47, 567.
13. Malamad S. F. Handbook of local anesthesia, 1997, 4 ed. St. Louis; Mosby, 327.
14. Saxon I. Int. J. Epidemiol., 1975, 4, 37-44.

Обратите внимание!

• Тератогенный эффект может быть обусловлен не только непосредственным влиянием попавшего в организм эмбриона лекарства, но и теми нарушениями метаболизма и кровоснабжения матки, которые оно вызвало в организме матери.
• В I триместре беременности следует избегать применения любых лекарственных средств и вакцин.
• Слабые щелочи, например эритромицин, местные анестетики и др., обычно плохо переходят в материнское молоко, а органические кислоты (пенициллин, сульфаниламиды и др.) — легко.
• Во время беременности может повышаться чувствительность к антибиотикам и удлиняться период их элиминации из организма.

С. А. Рабинович, доктор медицинских наук, профессор Е. В. Зорян, кандидат медицинских наук, доцент
С. А. Носова-Дмитриева, кандидат медицинских наук, доцент МГМСУ, СПбИС, Москва, Санкт-Петербург

Источник