Эмбриотоксическое действие лекарственных средств развивается
Врожденные аномалии у детей имеют широкий этиологический спектр. В настоящее время актуальность проблемы высока как на всем земном шаре, так и в России. Статистически частота врожденных пороков развития в России составляет 5-6 случаев на 1000 детей, тогда как в странах Европы 3-4 случая на 1000 родов. В настоящее время медицина не до конца выяснила причины врожденных аномалий у детей. Известно, что 10% врожденных пороков вызваны хромосомными и генетическими изменениями, 1% пороков вызваны действием лекарственных препаратов, в остальных 89% случаев изменения повлекли иные факторы. Путем рандомизированного исследования в странах мира лекарственные препараты во время беременности принимали более 80% опрошенных по данным Всемирной организации здравоохранения[2, 5]. Лекарства, которые выписывают доктора беременным, необходимы для нормального протекания беременности и развития здорового ребенка. Однако, есть определенный процент женщин, которые прибегают к самолечению, не выполняя указания врача. Во время беременности выделяют 3 триместра, в каждом из которых бесконтрольный и неправильный прием лекарственных средств может привести к врожденным порокам развития. Анализируя периоды беременности можно отметить, что отклонения от нормы будущего ребенка связаны с приемом лекарственных препаратов. Так, в первый триместр беременности, с 1-ой по 12-13-ю гинекологическую неделю, зародыш претерпевает ряд изменений, среди которых образование наружных половых органов, появляется точечно окостенение в хрящевом скелете, а также начинают функционировать мышцы, происходит окончание формирования плаценты[3]. (Рис.1) Во время 1-2 недели беременности, которые являются критическим периодом, эмбрион чувствителен к действию лекарств и при неправильном их приеме может произойти внутриутробная смерть зародыша. Второй триместр беременности длительностью с 14-ой по 26-ю гинекологическую неделю отличается относительным спокойствием, для этого периода характерно совершенствование органов и систем органов, которые начали закладываться в первом триместре. Третий триместр продолжается с 27-ой недели до родов. На данном этапе происходит формирование плода в плаценте. Происходит совершенствование нервной системы, почек, печени, органов чувств. Развиваются дыхательный, глотательный рефлексы. Плод набирает массу и активно растет в длину [3]. (Рис.1)
Рис.1 Внутриутробное развитие
Различают 3 вида патологических вариантов воздействия лекарственных средств на развитие плода: эмбриотоксический, тератогенный,фетотоксический. Эмбриотоксическое действие лекарственных препаратов, возникающее в первые 2-3 недели беременности, отмечается в негативном влиянии на зиготу и бластоцисту. Как следствие, может возникнуть гибель плода или морфофункциональные нарушения клеточных систем. Среди препаратов, которые вызывающие эмбриотоксическое действие выделяют противоопухолевые средства, противосудорожные препараты, никотин, эстрогены, гестогены, минералокортикоиды, антибиотики, сульфаниламиды, мочегонные препараты. (Табл. 1) Тератогенные эффекты, возникающие с 3 недели эмбриогенеза, вызывают нарушения биохимического, морфологического и функционального характера. Действие зависит от химической структуры, способности проникать через плаценту, дозировки препарата и скорость выведение лекарства из организма матери. По опасности препараты с тератогенными эффектами делятся на 3 группы: препараты, высоко опасные для плода, их употребление категорически запрещается даже за 6 месяцев до беременности, лекарства с определенной тератогенной опасностью, препараты, вызывающие отклонения при наличии определенных условий, например, высокий возраст беременной женщины, дозы применяемых лекарств [6]. Препараты с тератогенными эффектами являются наиболее опасными, так как они действуют на плод во время гистогенеза и органогенеза. Таким образом нарушение дифференцировки тканей может привести к порокам опорно-двигательной системы, а также внутренних органов. К таким средствам относятся: противоэпилептические средства, препараты половых гормонов, антибиотики, антикоагулянты, анальгетики, антидепрессанты, противомалярийные и противоопухолевые средства. Также известно, что прием ретиноидов, которые оказывают тератогенный эффект, вызывал врожденные аномалии развития, даже если курс лечения был завершен до начала беременности. (Табл. 1) [2,7]. Фетотоксическое действие наблюдается с 14-ой по 38-ую неделю беременности. Вызывают дисфункцию жизненно-важных систем органов. Примеры препаратов: аминогликозидные антибиотики, бета-адреномиметики и т.д. ( Табл. 1) [2,7] Лекарственные препараты проникают в организм плода через систему «мать-плацента-плод». Безусловно, самым важным органом во время беременности является плацента. Она служит своеобразным барьером между организмом матери и плода. Изначально толщина плаценты достигает 25мкм, но ближе к завершению беременности плацента становится заметно тоньше, ее толщина достигает 2 мкм. Этот факт способствует более легкому проникновению лекарств через плацентарный барьер в кровь плода. Также на ослабление плацентарного барьера влияют различные заболевания, например, сахарный диабет. Способность к проникновению различных веществ через плаценту обусловлена различными факторами, среди которых морфофункциональное состояние плаценты, плацентарный кровоток, физико-химическая характеристика лекарственных веществ и т.д. Известно, что большей проницаемостью через плаценту обладают низкомолекулярные вещества. Проникновение различных веществ через плаценту возможно различными путями, среди которых пиноцитоз, диффузия, активный транспорт. После проникновения лекарственного препарата происходит его дальнейшее попадание в пупочную вену, поэтому препарат достигает главных органов, например, сердце и мозг, минуя печень. Также важной проблемой является то, что некоторые препараты могут несколько раз циркулировать по организму плода, вызывая у него больший риск возникновения аномалий и пороков [8].
Таблица 1. Влияние лекарственных препаратов на развитие плода в первом, втором и третьем триместре беременности [4,5,9].
Источник
Лекарства при беременности
Поделиться:
Я работаю акушером-гинекологом почти 20 лет и бесконечно отвечаю на вопросы типа: «А этот препарат можно беременным?» и «А этот препарат можно кормящим?».
Переменчивые инструкции
Иногда я отвечаю уверенно, но в большинстве случаев вынуждена открывать сайт Государственного реестра лекарственных средств и ковыряться в обновленных инструкциях. В настоящее время в РФ зарегистрировано около 20 тысяч лекарственных препаратов, и наивно полагать, что я способна держать в голове все изменения. Тем более что появляются они довольно часто.
Простой пример. Много лет на просторах нашей родины для лечения угрожающего выкидыша в ранние сроки беременности широко применяли масляный раствор прогестерона (гидроксипрогестерона капроат 12,5%-ный). Не далее как в апреле 2017 года я с изумлением узнала, что использование этого препарата во время беременности теперь запрещено и в обновленную инструкцию внесены соответствующие изменения.
Зато противоположная судьба постигла жевательные таблетки Ультра Д, которые до недавнего времени были противопоказаны во время беременности. 31.03.2017 в официальную инструкцию внесены соответствующие изменения, позволяющие всем беременным получать безопасную дозировку в соответствии с существующим дефицитом.
Как вы, наверное, догадались, ориентироваться необходимо в первую очередь на инструкцию по применению, вложенную в коробочку с препаратом. И тут вариантов может быть всего два: «препарат противопоказан» и «препарат не противопоказан». Причем в любом случае скорее всего будет добавлена пометка, что «использование препарата возможно только в случаях, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода».
Вредное воздействие на плод
До середины ХХ века ученые считали плаценту надежной преградой, защищающей плод от любых внешних воздействий. Но в 1960 году мир ужаснулся талидомидовой катастрофе, заставившей официально признать возможность негативного воздействия лекарственных препаратов на плод.
Сегодня хорошо известно, что лекарственные препараты могут обладать эмбриотоксическим, фетотоксическим и тератогенным действием.
- Эмбриотоксический эффект возможен в ранние сроки беременности. Некоторые антибиотики, цитостатики, барбитураты и сульфаниламидные препараты категорически запрещены в этот период.
- Фетотоксическое действие лекарств может вызывать общее отравление плода или функциональные отклонения. Например, индометацин в 1-м триместре может вызывать задержку роста и развития плода.
- Тератогенное действие — способность препарата провоцировать аномалии развития. Самым опасным периодом считается 31–71-й день от первого дня последней менструации. Именно в этом сроке идет формирование органов и тканей (от сердца и мозга до верхнего нёба и ушных раковин).
Некоторые препараты настолько коварны, что период от воздействия вещества на плод до проявления негативного эффекта может быть отсрочен на годы и десятилетия.
Читайте также:
Прививки во время беременности
Читайте также: В 1940–1971 годах 6 млн женщин получали во время беременности диэтилстильбэстрол в качестве препарата, «сохраняющего» беременность. Масштабные контролируемые исследования доказали, что никаким «сохраняющим» эффектом препарат не обладал, но у молодых женщин, матери которых получали диэтилстильбэстрол во время беременности, стали находить очень редкую форму рака (аденокарцинома шейки матки и влагалища), обычно практически не встречающуюся до 50 лет.
Некоторые лекарственные препараты, используемые до зачатия, могут оказывать тератогенный эффект, даже если лечение прекращено до наступления беременности. Хорошо известным примером являются системные ретиноиды, применяющиеся для лечения тяжелых форм угревой болезни. Следует тщательно предохраняться от беременности не только во время лечения Роаккутаном, но и еще не менее 5 недель после завершения терапии.
Отец будущего ребенка должен быть не менее осторожен с выбором лекарственных средств. Прием наркотических препаратов, лекарств от эпилепсии, диазепама, спиронолактона часто вызывает врожденные пороки развития плода. Хорошо известно, что если мужчина принимал диазепам незадолго до зачатия, ребенок может родиться с заячьей губой.
Тератогены и пороки развития
Сегодня известно около 1000 химических веществ, вызывающих тератогенный эффект у животных. В отношении людей список тератогенов относительно невелик:
Алкоголь, наркотические анальгетики, препараты для химиотерапии (антиметаболиты, алкилирующие), противосудорожные (триметадин, вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин), андрогены, варфарин, даназол, диэтилстильбэстрол, литий, ретиноиды, талидомид.
Список невелик, потому что далеко не всегда тератогенный эффект, наблюдаемый у животных, будет проявляться у человека. По понятной причине подобные эксперименты на людях не проводились. К сожалению, обратное тоже не верно: далеко не всегда безопасный для животных препарат будет так же безопасен для людей.
Конечно, было бы замечательно, если бы мы вообще не назначали совершенно никаких лекарств беременным. Но, к сожалению, эта идеальная ситуация малодостижима. Поэтому следует обязательно заранее ознакомиться с инструкцией хотя бы в интернете, в том числе на этапе планирования беременности.
Источник
Лекарственная терапия соматических заболеваний у беременных
| Еще 40 лет назад больных беременных лечили и не думали о плоде, полагая, что ему повредить нельзя — природа позаботится о его безопасности. По этой же причине не было ограничений в использовании методов лечения и исследования беременных. Ситуация изменилась после «талидамидовой катастрофы» в 1961 г. Тогда впервые заговорили о лекарственных эмбриопатиях в связи с возникшей в ряде стран Европы и Америки «эпидемией» врожденных пороков нижних конечностей у детей, если женщины принимали в ранние сроки беременности снотворный препарат талидамид. Многие врачи после этого перестали лечить беременных медикаментозными средствами. Минуло почти 40 лет, но этот страх окончательно не прошел. Он поддерживается отсутствием четких представлений о влиянии того или иного препарата на организм плода. |
Выяснялось влияние лекарств не только на развитие плода, но и на течение гестационного процесса у женщин, на тономоторную функцию матки.
Повреждающее действие медикаментозных препаратов на плод вызывает эмбриолетальный, тератогенный, эмбрио- и фетотоксический эффект.
Времени назначения лекарственных препаратов относительно срока беременности принадлежит решающая роль в характере повреждений эмбриона и плода.
1. Еще до оплодотворения лекарства могут влиять на сперматогенез и овогенез, вызывая гаметопатии.
2. От зачатия до 13 недель продолжается период эмбриогенеза. Существуют критические периоды эмбриогенеза, наиболее существенный признак которых — высокая чувствительность клеток зародыша к действию окружающей среды, в том числе и к действию лекарственных средств. С 3-й до 6-й недели развития происходит интенсивный органогенез, и в это время эмбрион особенно чувствителен к повреждающему действию лекарств.
3. С 14 недель до конца беременности продолжается период фетогенеза. В это время развиваются основные органы плода. Лекарства приводят к повреждению их функций, но не вызывают уродств.
4. В перинатальном периоде лекарства также могут неблагоприятно влиять на плод.
5. Период грудного вскармливания характеризуется отрицательным воздействием некоторых лекарств на новорожденного.
Действие прямое и опосредованное
В отличие от взрослого организма, у которого токсичность лекарства лимитирована пороговой дозой, некоторые лекарственные препараты для плода являются беспороговым, то есть их повреждающее действие проявляется даже при самых минимальных дозах. Мерой предупреждения токсического воздействия лекарства на плод служит принцип их применения у беременных в диапазоне от минимальных до средних терапевтических доз.
Плод реагирует на препарат, даже если он не проходит через плаценту. Опосредованное влияние определяется функциональными сдвигами в организме беременной. Так, при лечении ганглиоблокаторами может развиться гипоксия плода. Это обусловлено возникающим под влиянием ганглиоблокаторов резким падением уровня артериального давления в организме беременной, снижением маточно-плацентарного кровотока, вследствие чего у плода могут возникнуть явления острой кислородной недостаточности.
Чувствительность организма беременной к лекарствам постоянна, плода — значительно изменяется по мере развития беременности. Поэтому особого внимания требует лечение в I триместре и во время родов.
При медикаментозном лечении беременных рекомендуется учитывать ряд положений.
1. «Плацентарный барьер» далеко не полностью защищает плод от влияния токсических веществ, поступающих в организм. Препараты с молекулярной массой меньше 1000 Д легко проникают через плаценту, а большинство лекарств имеют молекулярную массу меньше 600 Д (обычно от 250 до 500 Д). Трансплацентарно лучше диффундируют препараты, хорошо растворимые в липидах, с низкой степенью ионизации. Повышают проницаемость плаценты внеплацентарные факторы (например, стрессовые состояния). В течение беременности проходимость плаценты для разных препаратов различна.
2. Быстро растущие органы плода уязвимы для токсических воздействий из-за активного деления клеток. Ткани растут быстрее во время образования органов. После окончания периода эмбриогенеза можно не опасаться того, что возникнет порок развития. Поскольку срок окончательного завершения органогенеза нельзя предсказать абсолютно точно, рекомендуется назначать лекарства только после 4 месяцев беременности.
3. Степень поражения органа зависит от дозы препарата. Характер возникших пороков определяется тем, в какой период развития эмбриона или плода введен препарат. Различные лекарства, воздействуя в один и тот же срок беременности, вызывают одинаковые повреждения эмбриона или плода.
4. Многие врожденные аномалии становятся явными только в более поздние периоды жизни. Крупные пороки развития, наблюдаемые во время рождения, являются лишь верхушкой «айсберга» общего числа врожденных аномалий.
5. Экскреция лекарств из крови плода соответствует их экскреции из кровообращения матери.
6. В момент рождения возможность обезвреживания лекарств в плаценте исчезает. Печень младенца в это время недостаточно зрелая, чтобы элиминировать лекарства, детоксикационные ферменты у него еще не полностью развиты. Процессы разложения лекарств ферментами печени и их элиминация начинаются в организме ребенка через 50 дней после родов. Следовательно, лекарства, введенные в родах, оказывают длительное воздействие на новорожденного.
7. Не существует соответствия между концентрацией препарата в крови матери и грудном молоке. Например, в молоке обнаруживаются лишь следы барбитуратов, в то время как концентрация эритромицина в 20 раз выше, чем в крови.
8. Осторожность больше всего необходима при высоких дозах и длительном лечении, причем продолжительное лечение даже малыми дозами опаснее приема высоких доз в течение короткого времени. Рекомендуется отказаться от использования высокоактивных препаратов.
9. Беременным не нужно назначать никаких лекарственных препаратов (особенно в период от 3 до 10 недель беременности), за исключением случаев, когда без этого нельзя обойтись.
10. При необходимости проведения лекарственной терапии следует использовать такие препараты, которые широко применялись у беременных в течение многих лет, предпочтя их более новым средствам.
Лекарственные вещества можно разделить на 5 групп по степени их эмбриотоксичности, тератогенности и другим неблагоприятным последствиям для плода.
Таблица
Категории лекарственных средств для использования во время беременности
|
Только средства категории «А» могут быть названы абсолютно безвредными для плода. Прием остальных групп лекарств несет в себе риск повреждения плода. Категории «D» и «Е» безусловно тератогенны. В нашей стране подобная градация лекарственных средств не используется, что затрудняет применение препаратов во время беременности.
Медикаменты, которые можно было бы отнести к категории «А», практически отсутствуют.
К категории «В» относятся водорастворимые витамины, микроэлементы, некоторые растения и лекарства из них, антациды, слабительные (касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сукральфат, сульфасалазин), гипотензивные средства (ацебуталол, метилдофа, пиндолол) и др.
К категории «С» относятся фенотиазин, имодиум, слабительные, увеличивающие объем содержимого кишечника, сернокислая магнезия в растворе, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, кортикостероиды, холестирамин, салициллаты, трихопол, диуретики «петлевые» и калийсберегающие, нитрофураны, гипотензивные препараты, такие как атенолол, гуанетидин, гидралазин, диазоксид, исрадипин, лабеталол, клонидин, миноксидил, нитропруссид натрия, празозин, резерпин, фентоламин, антибиотики (все пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин и др.).
Категория «D» включает такие гипотензивные препараты, как суммарные алкалоиды раувольфии, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, сульфаниламиды, в том числе антидиабетические, тетрациклины, левомицетин (хлорамфинекол), триметоприм, ванкомицин, хинолоны, аминогликозиды, изониазид, препараты йода, тиреоидин, диазепам, азатиоприн, 6-меркаптопурин, тиазидовые диуретики и др.
К категории «Е» относятся средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота и др.
Механизм действия на плод
В литературе имеются следующие сведения о влиянии медикаментозных средств на плод.
Антигипертензивные препараты. Миотропные препараты (спазмолитики) — папаверин, дибазол, сернокислая магнезия, эуфиллин — безвредны. Только сернокислая магнезия, если ее вводить в больших дозах, может накапливаться в организме плода, вызывая угнетение ЦНС.
Симпатолитики (исмелин, изобарин, санотензин, октадин) не оказывают вредного влияния на плод, хотя могут быть причиной ортостатического коллапса у женщины.
Производные (-метилдофа (допегит, альдомет) и клонидина (гемитон, катапресан). Это препараты выбора, хотя описаны побочные эффекты, возникающие у новорожденных: сонливость, депрессивные состояния из-за снижения уровня серотонина в мозгу плода и даже развитие аутоиммунной гемолитической анемии, поражение печени плода при длительном приеме препаратов. Однако такие осложнения редки.
Препараты раувольфии (резерпин, раунатин, серпина и др.) вызывают истощение депо катехоламинов в мозгу матери и плода, что может привести к угнетению ЦНС плода, сонливости, депрессии новорожденного. Если мать принимала эти препараты в последние недели перед родами, у ребенка возможны набухание слизистых оболочек дыхательных путей, нарушение акта сосания и глотания. Некоторые исследователи считают резерпин противопоказанным для беременных.
Ганглиоблокаторы (пентамин, диколин, бензогексоний) способны привести к внутриутробному завороту кишок, атонии мочевого пузыря у новорожденных, антенатальной гибели плода, поэтому длительное применение этих препаратов противопоказано.
(-адреноблокаторы (прежде всего празозин) с успехом применяются для лечения гипертензии; отчетливых данных о его отрицательном влиянии на плод нет.
(-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, ацебутолол, пиндолол) не сразу стали применять у беременных, опасаясь вызвать сокращение миометрия и прерывание беременности. Опасения не подтвердились, и эти препараты заняли достойное место среди гипотензивных средств в акушерстве, особенно селективные (1-адреноблокаторы, не влияющие на тонус матки. Гипотрофия, задержка внутриутробного развития плода вследствие ухудшения маточно-плацентарного кровотока, ослабление родовой деятельности, брадикардия у плода, угнетение дыхания, гипогликемия, желтуха у новорожденного чрезвычайно редки.
Особенно эффективен (- и (-адреноблокатор лабеталол, хотя имеются сообщения о задержке роста плода при использовании женщинами этого препарата, о гипотрофии, апноэ при рождении, гипогликемии у новорожденного.
Антагонисты ангиотензинпревращающего фермента (капотен, энап) беременным противопоказаны, поскольку являются тератогенами, способствуют мертворождению и ранней постнатальной смертности от почечной недостаточности у новорожденных.
Диазоксид (гиперстат) при длительном применении может вызвать задержку натрия и воды у беременных, падение клубочковой фильтрации почек, увеличение уровня мочевой кислоты в плазме крови, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию, тромбоцитопению; он тормозит секрецию инсулина у плода и новорожденного, что может привести к длительной гипергликемии. Применение его допустимо при гипертонических кризах у беременных, но не в родах, так как он подавляет родовую деятельность.
Гидралазин (апрессин) можно применять у беременных, хотя гипотензивный эффект его ненадежен и нередко возникают тахикардия, нарушения функции желудочно-кишечного тракта. Есть данные о снижении маточно-плацентарного кровотока. На плод существенно не влияет.
Нитропруссид натрия можно назначать при кризах, но не для длительного лечения, поскольку его метаболиты (цианид и тиоционат) токсичны, а при использовании в ранние сроки беременности возможна гибель эмбриона.
Нитроглицерин беременным не противопоказан. Он улучшает маточно-плацентарный кровоток, не снижая артериального давления у плода.
Антагонисты кальция с успехом применяются в гестационном периоде, хотя есть данные о развитии плода при лечении верапамилом в первые 6 месяцев беременности. Верапамил не угнетает сокращения матки в отличие от нифедипина, который за счет этого качества предотвращает преждевременные роды.
Салуретики, применяемые в качестве гипотензивных средств, малоэффективны во время беременности. Тиазидовые мочегонные проникают через плаценту и могут вызвать тромбоцитопению, гемолиз эритроцитов, гипогликемию, гипонатриемию и гипокалиемию с алкалозом у плода. «Петлевые» диуретики (фуросемид, этакриновая кислота) могут использоваться при гипертонических кризах, отеке легких, для курсового лечения они не годятся. Как у матери, так и у плода они могут вызвать снижение ОЦК, гипокалиемию. Урегит, назначенный в I триместре, может повредить орган слуха, верошпирон, диакарб — способствовать формированию пороков рук. Указанные осложнения скорее казуистика, чем закономерность; мочегонные беременным назначать можно.
Для рационального использования антибиотиков и антибактериальных препаратов во время беременности с учетом побочного действия на мать, плод и новорожденного их разделяют на 3 группы.
Антибиотики 1-й группы во время беременности противопоказаны (оказывают эмбриотоксическое действие): левомицетин, тетрациклины, триметоприм, стрептомицин.
Антибиотики 2-й группы во время беременности следует применять с осторожностью: аминогликозиды, сульфаниламиды (могут вызвать желтуху), нитрофураны (могут вызвать гемолиз). Препараты этой группы беременным назначают по строгим показаниям: при тяжелых заболеваниях, возбудители которых устойчивы к другим антибиотикам, или в случаях, когда проводимое лечение неэффективно.
Антибиотики 3-й группы не оказывают эмбриотоксического действия: пенициллины, цефалоспорины, эритромицин. Их можно считать препаратами выбора при лечении инфекционной патологии у беременных.
Пенициллины не оказывают тератогенного и эмбриотоксического действия на плод, но возможно аллергическое воздействие.
Цефалоспорины I и II поколения также не обладают тератогенным и эмбриотоксическим действием (кефзол, цефалексин, цефалотин, цефуроксим, цефаклор, клафоран), а цефалоспорины III поколения (фортум, цефспан, цефобид, лонгацеф) изучены недостаточно, поэтому во время беременности ими лучше не пользоваться, тем более цефалоспоринами IV поколения.
Аминогликозиды (канамицин, гентамицин, тобрамицин, сизомицин) не оказывают тератогенного действия. Стрептомицин может вызвать ототоксический эффект. Другие аминогликозиды редко поражают слуховой нерв, нефротоксическое действие проявляется у 2-5 проц. больных. Тем не менее эти препараты во время беременности лучше не применять. Исключение — тяжело протекающие инфекционные процессы при отсутствии альтернативы; в подобной ситуации проводят короткие курсы лечения.
Левомицетин у новорожденных может вызвать «трей-синдром»: цианоз, желудочно-кишечные расстройства, рвоту, нарушение дыхания, гипотермию, острое поражение легких. Летальность в этих случаях достигает 40 проц. Данный синдром — следствие неспособности печени и почек новорожденного к метаболизму и выведению левомицетина.
Тетрациклинам присуще выраженное эмбриотоксическое действие, проявляющееся в нарушении развития скелета плода и зубной ткани. Механизм их действия на плод связан с участием в синтезе протеинов, взаимодействием с кальцием и другими катионами, участвующими в минерализации зубов. Действие тетрациклинов на рост скелета начинает проявляться во II триместре беременности, когда возникают центры окостенения. В связи с выраженной эмбриотоксичностью тетрациклины не рекомендуется применять во время беременности.
Макролиды (эритромицин, олеандомицин) проходят через плацентарный барьер, но уровень их в фетальной крови невысок, как и амниотической жидкости. Неблагоприятного действия на мать и плод они не оказывают. Препараты рекомендуется применять во время беременности (при аллергии к пенициллинам и цефалоспоринам) для лечения гнойно-воспалительных процессов.
Рифампицин противопоказан беременным, особенно в I триместре, поскольку он оказывает тератогенное действие, может служить причиной образования пороков мочеполовой системы, органа слуха, конечностей, а также гидроцефалии.
Метронидазол. Сообщений о неблагоприятном воздействии на плод нет, однако имеются данные о канцерогенном влиянии на грызунов и мутагенном — на бактерии. Поэтому нужно воздерживаться от назначения препарата беременным, особенно в I триместре.
Сульфаниламиды легко проникают через плаценту. В большинстве исследований не установлено прямого токсического действия на плод, но есть подтверждение их тератогенного действия. Сульфаниламиды конкурируют с билирубином за место связи с белками, вследствие чего уровень свободного билирубина в сыворотке крови новорожденного может повыситься, в результате увеличивается риск развития желтухи. Значительно опаснее пролонгированные сульфаниламиды (сульфален, сульфадиметоксин) и комбинированные (бактрим, бисептол).
Нитрофураны способны вызвать гемолиз у плода. В конце беременности их применение нежелательно.
Противотуберкулезные препараты. Тубазид в I триместре беременности может способствовать появлению множественных пороков развития: ЦНС, сердца, желудочно-кишечного тракта, появлению новообразований. Изониазид на протяжении всей беременности противопоказан (возможны пороки развития ЦНС и сердца, но есть и прямо противоположное мнение). ПАСК — препарат выбора.
Назначение беременным нистатина не вызывает возражений, он не реабсорбируется в кишечнике.
По поводу применения кортикостероидов существует немало возражений, основанных преимущественно на экспериментальных, а не клинических данных. Лечение в ранние сроки угрожает расщеплением твердого нёба. Длительное применение в дозе более 10 мг ведет к задержке внутриутробного развития плода, к атрофии коры надпочечников, гипогликемии, надпочечниковым кризам при рождении. Такие дети часто нуждаются в заместительной терапии. Вместе с тем существует большой опыт (в том числе и наш собственный) лечения преднизолоном и его аналогами системных заболеваний соединительной ткани, хронических гепатитов и цирроза, болезней крови у беременных (в дозе до 20 мг в I триместре и до 30 мг со II триместра) без ущерба для плода и новорожденного, с благополучными отдаленными результатами.
Противовоспалительные средства негормональной природы. Ацетилсалициловая кислота отличается тератогенным и эмбриотоксическим действием: формируются врожденные пороки сердца, диафрагмальная грыжа. Прием даже одной таблетки в неделю может привести к резорбции плода. Описаны внутриутробная гипотрофия плода, его кровоточивость из-за влияния антиагреганта на функцию тромбоцитов, перенашивание беременности. Существует мнение, что этот препарат противопоказан беременным. Однако он широко применяется для лечебных целей (при ревматизме), для профилактики гестоза и других осложнений беременности. То же относится и к другим препаратам этой группы — индометацину, ибупрофену, напросину — хотя у каждого из них наблюдались побочные эффекты. Вольтарен, как и аспирин, особенно опасен в начале беременности (он вызывает те же осложнения). Применять анальгин, бутадион, фенацетин, амидопирин нежелательно на протяжении всей беременности из-за возможных агранулоцитоза, полидактилии, заращения ануса у плода; индометацин, ибупрофен, напросин могут способствовать преждевременному закрытию артериального протока, что приводит к стойкой легочной гипертензии, перенашиванию беременности; метиндол — к задержке развития плода, лейкопении, анемии.
По поводу антигистаминных препаратов (димедрол, супрастин, пипольфен) единого мнения нет. Одни авторы предлагают запретить их прием в I триместре в связи с тератогенным влиянием (полидактилия, деформация стоп, гипоплазия легких, почек, мочевого пузыря); они служат причиной бесплодия у взрослых. Если препарат применять перед родами, у новорожденного могут возникнуть генерализованный тремор, понос. Если беременная перед родами принимает длительно димедрол, у новорожденного выражены явления абстиненции (беспокойство, повышенная возбудимость). Другие исследователи (как и мы) не отметили вредного влияния антигистаминных препаратов на плод, и поэтому считают возможным использовать их во время беременности и после родов.
Наркотические обезболивающие средства (морфий, омнопон, кодеин) могут стать причиной пороков ЦНС и сердца, расщепления твердого нёба, абстинентного синдрома новорожденных. Промедол и фентанил, назначенные в последние 2 месяца беременности, угнетают дыхательный центр плода и новорожденного.
Барбитуровые снотворные (барбамид, фенобарбитал) противопоказаны на всем протяжении беременности. С их употреблением связывают гипоплазию конечностей, пороки сердца, ЦНС, широко расставленные глаза, низко расположенные уши, куполообразное нёбо, редкие зубы, неонатальные кровотечения.
Амикаин также в любые сроки беременности может привести к гипербилирубинемии у плода, билирубиновой энцефалопатии, ретинопатии, деформации конечностей, нарушению ритма сердца.
Седуксен, элениум в ранние сроки беременности поражают ЦНС плода, вызывают ядерную желтуху, а в поздние — апноэ новорожденных.
Диазепам опасно назначать в I триместре из-за возможного расщепления губы и нёба у плода.
В отношении антикоагулянтов существует большая определенность. Гепарин как крупномолекулярное вещество не проходит через плаценту, и его применение со II триместра беременности не может причинить вред плоду. Непрямые антикоагулянты (фенилин, синкумар, неодикумарин) опасны для плода, особенно в I триместре, так как инициируют кровоточивость, развитие седловидной деформации носа, аномалии глаз, брахидактилию, умственную отсталость, возможность травмы ЦНС в родах. Однако с 13-й по 37-ю неделю (лучше с III триместра) их приходится назначать при угрозе тромбозов и эмболий, например у женщин с искусственным клапаном сердца. Предпочтительны короткие курсы. Перед родами следует возобновить лечение гепарином. В качестве антиагрегантов применяют курантил, трентал, реополиглюкин. При лечении тромбозов и эмболий тромболитическая терапия урокиназой и стрептокиназой не представляет угрозы для плода.
Средства лечения болезней сердца. Строфантин, корглюкон, дигоксин не противопоказаны. Дозу дигоксина нужно увеличить во время беременности и снова уменьшить после родов.
Не противопоказан эуфиллин: он улучшает коронарный кровоток, кровоснабжение почек, мозга, бронхиальную проходимость, снижает артериальное давление, хотя в некоторых наблюдениях отмечено развитие нежелательной брадикардии у плода в I триместре и пароксизмальной тахикардии в конце беременности.
Хинидин, применяемый при аритмиях, в первой половине беременности может вызвать гемолиз эритроцитов, неврит зрительного нерва, миастению.
Применение кофеина в большинстве случаев не вызывает возражений, но и он в первые 3 месяца беременности может быть причиной гипербилирубинемии и даже смерти плода.
Катехоламины (адреналин, норадреналин, допамин) разрушаются в плаценте и не доходят до плода.
Сахарный диабет у беременных, даже II типа, принято лечить инсулином — крупномолекулярным веществом, не проходящим через плаценту. Пероральные антидиабетические средства (адебит, букарбан, бутамид и др.) противопоказаны. В первые 4 месяца беременности с их употреблением связывают полидактилию, деформацию стоп, пороки развития сердца, ушей, гипоплазию легких, почек, мочевого пузыря, в дальнейшем — мужское и женское бесплодие, а в последние 2 месяца беременности — генерализованный тремор, диарею у новорожденного, картину абстиненции.
Антитиреоидные препараты (мерказолил и др.) противопоказаны на всем протяжении беременности из-за развития зоба с гипо- или гипертиреозом, пороков развития ЦНС, умственной отсталости у ребенка. Однако ими приходится пользоваться, иначе прогрессирует заболевание у матери и плод страдает еще в большей мере.
Витамины могут принести не пользу, а вред в I триместре беременности (приведенные данные получены в эксперименте на животных). Витамин С способен вызвать гибель эмбриона, самопроизвольный выкидыш. Витамин А (ретинол) может быть причиной множественных пороков развития, особенно ЦНС, глаз, нёба. Витамин Е (токоферол) также вызывает формирование пороков ЦНС, глаз, скелета. Витамин РР (никотиновая кислота) опасен из-за развития пороков развития ЦНС, гибели эмбриона. Витамин D при передозировке может привести к кальцификации органов плода. Викасол способен вызвать гемолиз эритроцитов, билирубиновую энцефалопатию, пороки развития ЦНС, скелета. Со II триместра беременности витамины безопасны.
Невсасывающие антациды (альмагель, фосфалюгель, трисиликат магния, гидроокись алюминия, каолин, гавискон, гелусил-лак). В начале беременности окись магния, альмагель назначать не следует в связи с возможностью развития пороков сердца и почек у плода. Маалокс не противопоказан на всем протяжении беременности. Возможно применение некоторых неселективных М-холинолитиков (метацин, платифиллин). Селективные М-холинолитики (гастроцепин, пиренцепин) противопоказаны.
Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов и цитопротективные средства (зантак, домперидон, сукральфат, бетанекол, тагамет), с успехом применяющиеся вне беременности для лечения болезней органов пищеварения, беременным противопоказаны, поскольку не изучено их влияние на плод.
Репаранты (солкосерил, гастрофарм) использовать можно.
Подавление хеликобактерийной инфекции желудка и кишечника де-нолом у беременных не может быть осуществлено — де-нол как производное висмута противопоказан. Не рекомендуется назначать и другие препараты, содержащие висмут (ротор, викалин).
Противоглистные средства не приносят вреда плоду, так как не реабсорбируются в кишечнике.
Противоопухолевые препараты вызывают множественные пороки развития и противопоказаны во время беременности.
Антидепрессанты также противопоказаны из-за возможного формирования пороков развития конечностей у плода.
Цитостатические средства (миелосан, 6-меркаптопурин, циклофосфан) вызывают пороки развития: дефекты глаз, расщепление неба, аномалии конечностей, задержку роста. Они противопоказаны на протяжении всей беременности.
При кормлении грудью
Лечение соматических заболеваний в послеродовом периоде связано с заботой о том, чтобы лекарство, попадая в организм ребенка с материнским молоком, не повредило ему.
Препараты, имеющие выраженное сродство с белком плазмы крови, плохо переходят в молоко. Жирорастворимые препараты быстрее проникают в молоко, чем водорастворимые, из-за большей проницаемости липидных мембран для таких веществ.
При выделении лекарств женским молоком они попадают в организм ребенка и могут оказывать на него неблагоприятное воздействие, которое, в свою очередь, проявляется в виде токсических и аллергических реакций. При лечении антибиотиками, кроме того, существенные изменения может претерпевать микрофлора организма ребенка.
Практически все антибактериальные препараты, вводимые кормящей женщине, проникают в молоко. Однако степень их перехода существенно отличается для препаратов разных групп.
Одни антибиотики легко проникают в молоко и создают в нем сравнительно высокий уровень, другие переходят в молоко в малых количествах и не представляют реальной опасности для ребенка.
В ограниченном количестве переходят в молоко пенициллины, в том числе и широкого спектра действия: ампициллин, амоксициллин, пиперациллин и др. Низкая экскреция пенициллинов с молоком обусловлена высокой степенью связывания их с белками плазмы крови и интенсивным выделением почками.
Цефалоспорины плохо проникают в молоко, однако их максимальная концентрация в молоке несколько выше, чем пенициллинов.
Макролиды достаточно хорошо переходят в молоко, достигая 50 проц. от максимальной концентрации в крови матери.
Аминогликозиды выделяются с грудным молоком в сравнительно больших количествах. Кроме того, они неблагоприятно влияют на микрофлору кишечника новорожденных, так как почти не всасываются из кишечного тракта.
Тетрациклины хорошо проникают в грудное молоко; об их вредном воздействии уже говорилось.
Левомицетин в значительной мере переходит в грудное молоко, его содержание в молоке лишь в 1,5-2 раза ниже, чем в крови матери. Антибиотик легко накапливается в организме ребенка из-за отсутствия разрушающих его ферментов, низкой метаболической функции печени, замедленной элиминации почками. Это приводит к развитию «грей-синдрома».
Линкомицин также хорошо проходит в грудное молоко.
Клиндамицин обнаруживается в молоке в небольшом количестве, однако применять его в период лактации не рекомендуется из-за возможности развития у ребенка псевдомембранозного колита.
Рифампицин плохо переходит в молоко.
Сульфаниламиды проникают в молоко, и у новорожденного возможны желтуха, гемолитическая анемия, катаракта, нарушение функции печени и почек.
Фурадонин и налидиксовая кислота лишь в очень редких случаях могут вызвать гемолиз у детей.
Гипотензивные препараты. (-адреноблокаторы в незначительном количестве попадают в молоко и практически не влияют на плод, хотя описаны брадикардия и гипогликемия у новорожденного. Так же незначительно попадание в молоко препаратов (-метилдопа, клонидина, гидралазина.
Антагонисты ангиотензинпревращающего фермента можно применять в послеродовом периоде, поскольку они плохо проходят в молоко. Только 0,6 проц. каптоприла от его уровня в плазме матери определяют в молоке. Это безопасно для плода.
Сердечные гликозиды не оказывают неблагоприятного влияния на новорожденного и на плод.
10 проц. материнской дозы теофиллина проникает с молоком в организм плода, и это количество может вызвать у ребенка раздражительность, возбуждение, капризы. Высокие дозы препарата, необходимые для бронходилатации, приводят к большой концентрации препарата в плазме и молоке матери. Поэтому рекомендуется назначать пролонгированные препараты, которые медленно всасываются.
1 проц. кофеина проникает в молоко, это количество безвредно.
Экскреция с молоком (-адреностимуляторов не описана, при бронхоспазме у беременных их назначение требует большой осторожности, после родов оно безопасно.
Не опасны адреналин и норадреналин — они разрушаются в желудке ребенка. А в отношении атропина мнения расходятся. Одни считают, что он противопоказан родильницам, т.к. может вызвать токсический эффект у ребенка, снизить секрецию молока, другие отрицают это.
Переход кортикостероидов в молоко и его влияние на новорожденных изучено лишь экспериментально. Результат отрицательный. В отношении людей достаточных данных нет.
Салициллаты, пиразолоновые производные обнаруживаются в молоке в ничтожных количествах, их можно назначать.
Фенацетин, парацетамол плохо элиминируются из организма ребенка, могут вызвать развитие гломерулонефрита.
В отношении барбитуратов (люминал, тиопентал) ситуация такая же. В эксперименте на животных новорожденный страдает, особенно его метаболизм половых стероидов. Но наблюдений на человеке почти нет, отмечают лишь сонливость и вялое сосание ребенка. Снотворные средства предпочитают кормящим матерям не назначать.
Антикоагулянты в послеродовом периоде безопасны. Крупная молекула гепарина не проходит через липидный барьер. Непрямые кумариновые антикоагулянты имеют большое сродство с белками плазмы, практически не попадают в молоко и потому не противопоказаны.
Диазепам, седуксен, реланиум экскретируются в молоко, это вызывает сонливость ребенка. В отношении элениума, тазепама данных нет.
Йод и его производные, тироксин содержатся в грудном молоке в значительном количестве, это может привести к гипертиреозу. Если родильница принимает эти препараты, следует отказаться от грудного вскармливания.
Антитиреоидные средства противопоказаны родильницам. В молоке они находятся в таком количестве, что блокируют щитовидную железу ребенка, угнетая ее функцию.
Инсулин разрушается в пищеварительном тракте ребенка.
Гипотиазид снижает секрецию молока. В плазме ребенка он не определяется. Другие мочегонные также не накапливаются в молоке.
Слабительные средства. Раствор сернокислой магнезии нежелательных последствий у ребенка не вызывает. Растительные слабительные могут стимулировать диарею у ребенка. Такие слабительные, как бисакодил, фенолфталеин, алоэ, парафиновое масло, агар-агар, солевые слабительные, не проникают в молоко.
Циметидин родильницам назначать не рекомендуется.
Опий, хинин, индометацин, скополамин присутствуют в молоке в ничтожных количествах, их можно вводить родильницам.
Антигистаминные препараты безвредны для ребенка.
Витамины проникают в молоко в большом количестве и могут быть полезны ребенку, так же как и препараты железа.
Цитостатики и иммунодепрессанты определяются в молоке в большом количестве. Родильницам следует прекратить грудное вскармливание.
Абсолютно противопоказаны в послеродовом периоде левомицетин, дифенин, фенобарбитал, радиоактивный йод, тиоурацил, соли лития, фенилин. Эти препараты могут попадать в организм ребенка в небольшой дозе — больше 1 проц. от суточной дозы матери и оказывать повреждающее действие на ребенка.
До сих пор речь шла о монотерапии соматических заболеваний у беременных и родильниц. Такая терапия ограниченно возможна. Очевидно, что сочетанное лечение несколькими препаратами оказывает более вредное влияние на плод и новорожденного, а на практике нередко применяют одновременно много лекарств. Их взаимное влияние не только на организм плода, но и на материнский не изучено. Полипрагмазия — реальность нашей жизни; обычно врачи игнорируют эту опасность, боясь упреков в том, что не дали какое-то лекарство. Оптимальной может быть такая рекомендация: не назначать больше трех лекарств одновременно, хорошо обосновывая их использование.
Итак, лечить медикаментами беременных и родильниц нужно, но тщательно обдумывая, какие средства использовать, в какой дозе и как длительно. Лучше всего избегать крайностей.
Источник
