Элиминация лекарственных средств что это

Больная тема: Часть II

Поделиться:

Мы продолжаем цикл статей, посвящённых различным группам лекарственных препаратов. В предыдущем материале [ссылка] мы изучили сам механизм возникновения и передачи болевых импульсов, а также досконально разобрали принцип работы самых распространённых обезболивающих лекарств – ингибиторов циклооксигеназы. В новой статье речь пойдёт о том, как эти препараты усваиваются в организме человека, проходя долгий путь от блистера в упаковке до «больного места». Также мы затронем важный вопрос правил приёма таких лекарств. От соблюдения этих основных принципов зависит не только эффективность препаратов, но и интенсивность побочных эффектов. Обязательно сохраните эту статью в закладках и поделитесь нашей «шпаргалкой пациента» с друзьями и родственниками.

Важное предупреждение: все описываемые в статье особенности лекарств имеют общий характер и относятся к целым группам препаратов. То, как подействует конкретное лекарство именно на ваш организм, зависит от целого ряда факторов. Во-первых, у разных препаратов в рамках одной группы лекарственных средств могут существенно различаться и фармакодинамика («как работает») и фармакокинетика («как усваивается»). Всё потому, что действующие вещества в этих лекарствах разные. Во-вторых, даже у одного и того же препарата фармакокинетика может быть разной в зависимости от лекарственной формы (например, таблетки или сироп). И третье – это индивидуальные особенности организма. Биохимия человеческого тела – это невероятно сложный комплекс процессов, «настройки» которого могут отличаться в зависимости от возраста, пола, перенесённых ранее болезней, режима питания и даже времени цикла у женщин. Поэтому не стоит принимать лекарства только на основе прочитанного в интернете и без какого-либо контроля врача. Это может быть не только неэффективным, но и опасным занятием.

Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) – фармакокинетика

Для того, чтобы лекарство подействовало, его нужно доставить к «месту работы». Большинство ингибиторов ЦОГ выпускаются в пероральной лекарственной форме (предназначенной для употребления через рот). Это очень удобно – проглотил таблетку, капсулу или ложку сиропа и сиди себе, жди эффекта. Никаких страшных игл и болезненных уколов.

Но, в отличие от прямого введения в кровь, путь препарата через желудочно-кишечный тракт труден и тернист. Часть его полезной массы попросту теряется по пути под воздействием целого ряда факторов. Поэтому биодоступность препарата в форме таблетки значительно ниже, чем в форме раствора для уколов. Биодоступность – это процент молекул препарата, достигших цели.

Сначала лекарство попадает в желудок и встречается здесь с серьёзным препятствием на пути к цели. Желудочный сок – это раствор соляной кислоты с добавлением агрессивного фермента пепсина (расщепляет белки пищи) и других кислотных соединений. В такой среде многие лекарственные препараты разрушаются, не достигая кишечника. Конечно, есть и исключения – например, некоторые лекарственные соединения, которые сами являются кислотами. Среди ингибиторов ЦОГ это ацетилсалициловая кислота (аспирин), она всасывается непосредственно из желудка. Для того, чтобы защитить активное вещество лекарства от агрессивной среды желудка, производители придумали таблетки с кишечнорастворимой оболочкой и капсулы. Они выполняют роль «скафандра», в котором препараты пробираются сквозь враждебную среду желудка и попадают в тонкий кишечник. Там защитная оболочка растворяется, и начинается всасывание.

Именно поэтому не нужно разжёвывать таблетки, если в инструкции препарата написано «Не разжёвывать», или вскрывать капсулы с лекарством, чтобы было удобней глотать. Это не прихоть производителя, а необходимое условие эффективности препарата.

Пробыв в желудке от получаса (при приёме натощак) до полутора часов (после плотного обеда), лекарство попадает в тонкий кишечник, где остаётся надолго – примерно на четыре часа. Там оно всасывается в стенки кишечника, чтобы добраться до кровотока. Дело в том, что к тонкому кишечнику по всей его длине подходит огромное количество мелких кровеносных сосудов – капилляров. Преодолев мембрану клеток слизистой оболочки кишечника, молекулы препарата продвигаются дальше, пока не достигают стенок капилляров. Проникнув в них, вещество «ныряет» в кровоток и движется по этой «реке» до места назначения в тканях, «ухватившись» за ряд белков в составе крови. Для того, чтобы эффект от лекарства (обезболивание) стал ощутимым, необходимо достичь определённой концентрации молекул препарата в тканях. Поэтому таблетки действуют не сразу, а через некоторое время. А в случаях с хроническим воспалением требуется до нескольких дней, чтобы препарат «начал действовать» (т.е. больной заметил существенные улучшения).

Ингибиторы циклооксигеназы – как применять

Дозировка любого лекарства зависит от целого ряда факторов: действующего вещества препарата, его лекарственной формы, возраста пациента, характера его заболевания, тяжести симптомов, сопутствующих проблем со здоровьем и так далее. Поэтому невозможно дать общие рекомендации по дозированию и режиму приёма целой группы препаратов, которые были бы хоть сколько-нибудь адекватными и имели бы хоть малейшую ценность. Стандартная рекомендация – читать инструкцию по применению. Но даже и в ней может быть указано сразу несколько вариантов, поэтому самое лучшее – это ориентироваться на указания лечащего врача. Ведь он при назначении лекарств учитывает (в идеале) не только данные инструкции от производителя, но и историю болезни пациента, а также другие его индивидуальные особенности.

Мы можем дать лишь несколько общих советов на основе всего вышеописанного. Первый – не превышайте назначенную дозировку обезболивающих, даже если вам кажется, что препарат «не работает». Лучше обратитесь к врачу, чтобы он назначил вам другое лекарство. Почему это важно? Потому что чем выше в организме концентрация ингибиторов ЦОГ (особенно неселективных), тем сильней побочные эффекты (прежде всего вред для желудка). Любое современное лекарство с подтверждённой эффективностью – это игра на соотношении «польза/риск». И специалист с медицинским образованием играет в неё лучше, чем пациент без специальных знаний. Чтобы не получилось: «Мы сами с усами и с язвой желудка».

По этой же причине не стоит самовольно увеличивать курс приёма обезболивающего. Выведение действующего вещества из организма может проходить с разной скоростью в зависимости от состояния почек и печени. Экспериментировать с собственным организмом – не лучшая идея.

И третий совет на эту тему – постарайтесь дополнительно защитить свой желудок на время приёма ингибиторов ЦОГ, а также на несколько недель после курса. Имеет смысл отказаться от алкоголя, курения и острой пищи. Все эти факторы существенно повышают кислотность желудка, что крайне не к месту в условиях ослабления слизистого покрова.

Существует заблуждение, что, если не принимать ингибиторы ЦОГ (в частности, НПВС) натощак, то они не будут вредить желудку. В инструкциях по применению многих НПВС и правда есть рекомендация – принимать по время или после еды. Но дело здесь совсем в другом: ряд ингибиторов ЦОГ имеют ещё и раздражающее действие на слизистую желудка. От этого «местного» воздействия может уберечь куча еды, в которой утонет принятая вами таблетка. Но описанное выше торможение обновления слизистой происходит на системном уровне, уже после попадания препарата в кровь и в ткани. А поэтому пища не может спасти организм от главного побочного эффекта – угнетения «полезных» простагландинов.

И последний совет – запивайте обезболивающие стаканом воды. Она поможет таблетке или капсуле быстрее продвигаться по желудку, чтобы не задерживаться в нём дольше положенного, поскорее проникнуть в кровь и взяться за дело.

Марк Волков, редактор онлайн-журнала для фармацевтов и медицинских работников «Катрен-Стиль»

Источник

Лекция 3 элиминация лекарственных средств

Элиминация (лат. elimimo, elimmatum — выносить за порог, удалять) представляет собой удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предва­рительно транспортируются в центральную камеру, а затем подверга­ются элиминации.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится по­стоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе сис­тем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата за единицу вре­мени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

• Константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);

• Период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т_1/2);

• Клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организ­ма, освобождающихся от лекарств в результате их биотрансфор­мации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин’кг).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболичес­кий — 200 мл/мин, желчный — 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния фермен­тных систем печени и итенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихоти-ческих средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детокси-кации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего пре­парата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концен­трация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты про­являются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее дос­тигается равновесная концентрация, и тем больше разница между максималь­ной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3-5 периодов полуэлиминации.

Биотрансформация лекарственных средств

Биотрансформация представляет собой метаболические превра­щения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают вы­сокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное вса­сывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотранс­формации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специ­фических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных ана­логов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии ци-тохрома Р-450, созданного в эволюции 3,5 миллиарда лет тому назад для инактивации стероидов.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкого кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах глад­кого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. При гомогениза­ции и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяют на 2 фазы. В реакциях первой фазы — метаболической трансформации молекулы лекарствен­ных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидроли­зу. Большинство лекарств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл. 3.1). Во второй фазе — реакциях конъюгации лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образова­нием неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима за­трата энергии.

Активные метаболиты лекарственных средств

Источник

Элиминация лекарств

Элиминацией лекарств (лат.elimino– выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.

Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.

Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.

Метаболизм лекарств включает 2 фазы:

I фаза – несинтетические реакции метаболизма.К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.

Восстановление.Реакции восстановления характерны для:

Кетонов, альдегидов и карбоновых кислот. Эти реакции протекают в печени. Таким образом происходит, например, восстановление варфарина.

Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. Таким образом происходит метаболизм метронидазола. R-NO₂¦R-NH₂

Гидролиз.Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь.

Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз).

Окисление.Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р₄₅₀редуктаза и гемопротеин цитохром Р₄₅₀.

Схема 6. Цикл микросомального окисления. Пояснения в тексте. Л – лекарственное вещество.

Первоначально, окисленный Р₄₅₀присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние.

Цитохром Р₄₅₀является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы.

Молекулы цитохрома Р₄₅₀, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств:CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семействаCYP1-CYP3 (из них изоформыCYP3A4/3A5 иCYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств).

II фаза – синтетические реакции метаболизма.Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фазаI. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:

Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество:

Источник