Эквивалентные лекарственные формы для таблеток

Минздрав России разъяснил особенности определения эквивалентности лекарственных препаратов в целях осуществления закупок по Закону № 44-ФЗ

neomidavid / Depositphotos.com

В подготовленном специалистами министерства письме рассмотрен вопрос особенностей описания объекта закупки лекарственных препаратов для медицинского применения в рамках одного МНН с учетом эквивалентных лекарственных форм и дозировок (письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации от 17 декабря 2019 г. № 3175/25-2 «По вопросам особенностей осуществления закупок лекарственных препаратов»).

В частности, в документе отмечается, что в описание объекта закупки входит МНН (в случае отсутствия химическое, группировочное наименование), лекарственная форма (с учетом всех эквивалентных лекарственных форм), дозировка (с учетом эквивалентных кратных/некратных дозировок), количество лекарственного препарата (с соответствующим пересчетом кратных/некратных дозировок), остаточный срок годности. При этом подчеркивается, что если лекарственные формы имеют одинаковый способ введения и способ применения, но различны по уровню фармакокинетических характеристик и фармакологического действия, вследствие чего клинический эффект также различен, указанные лекарственные формы не могут быть признаны эквивалентными.

Приводятся источники, из которых может быть использована информация в целях установления эквивалентности дозировок препаратов, среди которых:

• инструкция по медицинскому применению лекарственного средства;
• клинические рекомендации;
• стандарт медицинской помощи.

Узнайте последние изменения Закона № 44-ФЗ и Закона № 223-ФЗ, пройдя обучение по долгосрочной программе профессиональной переподготовки, и получите диплом

Источник

Домашняя аптечка. Часть 3

Автор: врач – клинический фармаколог Трубачева Е.С.

Сегодня будет не совсем обычный разговор, так как мы поговорим о рецептурных препаратах. Вызвано это тем, что автор неожиданно оказался свидетелем ситуации, когда пациенту был назначен (но, судя по всему, не выписан рецепт) один конкретный препарат, а принимался другой, разница между которыми была в том, что торговое наименование содержало дополнительную приставку, а сам препарат являлся пролонгированной формой назначенного. И пациент все это пил, только чудом не вызвав передозировку и серьезные жизнеугрожающие последствия. Поэтому сегодня мы говорим о разных формах выпуска лекарственных средств, чем они отличаются друг от друга, почему это важно и нельзя подменять одну форму другой, и на что обязательно необходимо обратить внимание, как на приеме врача, так и в аптеке.

Для начала разберемся, что такое «лекарственная форма» – это удобное для применения состояние, придаваемое лекарственному средству.

Какие лекарственные формы существуют? Существует несколько классификаций, и стоит поговорить о каждой из них, чтобы далее говорить на одном языке.

Количественно лекарственные формы подразделяются на:

• Дозированные (таблетки, капсулы и т. д.)
• Недозированные (мази, гели и т. п.)
• Смешанные (пластыри)

• Твердые (таблетки, капсулы, порошки и т. п.)
• Мягкие (мази, гели, свечи и т. п.)
• Жидкие (сиропы, растворы, капли, микстуры)
• Газообразные (аэрозоли)

По пути введения

• Формы для введения внутрь (таблетки, капсулы, сиропы и т. п.)
• Формы для наружного применения (мази, гели и т. п.)
• Формы для местного применения (пластыри)
• Формы для парентерального введения (растворы для инъекций)

Лекарственные формы по типу высвобождения

• С обычным высвобождением
• С модифицированным высвобождением

Так как статья пишется для немедицинской аудитории, то автор отступит от классического канона и поговорит о чисто практической с точки зрения пациента стороне вопроса.

Начнем с твердых дозированных форм для приема внутрь. К ним относятся таблетки и капсулы, которые в свою очередь различаются обычным высвобождением, то есть вся доза препарата всасывается практически одномоментно и длительность действия препарата будет ограничена определенным промежутком времени (который определяется фармакокинетическими параметрами препарата, и автор даже не будет пытаться объяснить сие на пальцах, так как это действительно сложно) – и требует применения препарата несколько раз в день. Это не всегда бывает удобным, в идеале нужно постоянно носить с собой таблетницу, постоянно помнить о времени приема препарата, поставить напоминалки в телефон, в конце концов. В случае антибиотиков, которые применяются ограниченное время, это еще как-то можно организовать, и все равно исследования говорят о том, что режим приема антибиотиков соблюдает в лучшем случае половина пациентов даже на короткой дистанции в 7-10 дней.

Кроме того, многократный прием лекарственных препаратов увеличивает риски побочных реакций, а также увеличивает риск не только снижения суточной дозы в виду забывчивости (все мы люди, а многозадачность, в которой каждый из нас существует ежедневно, очень сильно выматывает, и мозг начинает тормозить нервную систему, чтобы она, грубо говоря, «не перегрелась», а к усталости бонусом проявляется забывчивость, в том числе и в плане приема таблеток), но и передозировки по той же причине. Таблетница на один день в последнем случае помогает, так как наглядно видно, что было выпито, а что забыто, но можно ведь забыть с вечера разложить новую порцию. Помимо этого никуда не исчезают, а у некоторых препаратов еще и увеличиваются риски развития побочных реакций при многократных в течение дня применениях лекарств. Классическим примером является такой препарат, как Кеторол. Обладая прекрасным обезболивающим эффектом, но коротким периодом действия, этот препарат оказывает прямое прижигающее действие на слизистую оболочку желудка. Конечно, все неселективные нестероидные лекарственные средства обладают гастротоксичностью просто в силу того, что неизбирательно действуют на соответствующие рецепторы в желудке, но прямого прижигающего действия нужно избегать, и это вполне возможно.

Для того чтобы увеличить удобство приема лекарств для пациента, а также улучшить контроль самой терапии и уменьшить количество побочных эффектов, были разработаны препараты с модифицированным высвобождением (таблетки и капсулы пролонгированного действия). То есть из одной, грубо говоря, таблетки, в течение суток будет выделяться строго определенное количество лекарства, обеспечивая его постоянное присутствие в крови и тканях, и таким образом не потребуется прием дополнительных доз. Это, несомненно, большое преимущество для пациента – про однократный прием вспомнить проще, чем про прием, условно говоря, каждые восемь часов. Но это еще и большое преимущество для врача, позволяющее уверенно контролировать как прием препарата, так и прогнозировать дальнейшее течение заболевания и свести к минимуму вероятные побочные эффекты. Звучит замечательно, правда? Если бы не одно «но», с которого мы и начали нашу статью, – не будучи профессионалом в области медицины, разобраться, что и как действует, исключительно по названию практически невозможно. Что мы увидим на упаковке – торговое наименование, одно общее международное наименование, одну и ту же дозировку, а дальше… Будем ли мы читать про «таблетки с модифицированным высвобождением» или просто не обратим внимания, так как все остальное сходится с тем, что назначил врач? Автор верит в свою аудиторию и верит в то, что вы сможете, но как говорит народная мудрость – не суди о людях по себе.

Очень часто, тем более что это требование законодательства, лекарственные препараты назначаются в виде международных непатентованных названий, отдавая выбор торгового наименования на усмотрение аптечных организаций, и иногда может получиться всякое – и не очень приятное. Рассмотрим на конкретном примере одного из нестероидных противовоспалительных средств – кетопрофене. Поиск только по слову «кетопрофен» выбрасывает нас на очень длинный список из 34 препаратов в различных лекарственных формах, имеющих его в своем составе. А если запустить поиск по МНН «кетопрофен», вывалится еще больше, и там чего только не будет в рамках одной дозы и лекарственной формы. И кто с этим должен разбираться? Уж точно не вы.

Помимо таблеток, модифицированным высвобождением обладают пластыри, которые, по сути, являются трансдермальным (чрезкожным) способом введения лекарства. В основном они суточного применения, и таким способом могут вводиться как обезболивающие локального действия (например, Вольтарен), так и для общего обезболивания (трансдермальные формы наркотических препаратов для онкологических больных). Эти формы хороши тем, что способы снимать острую боль, таким образом предотвращая многократное применение инъекционных препаратов.

К слову, об инъекционных формах – как-то так сложилось, что больше всего мы верим в них и «капельницы». Конечно, есть условия, в которых без парентерального пути введения (именно так называется введение инъекционных форм) обойтись невозможно:

• это препараты ургентной медицины, которые позволяют максимально быстро обеспечить необходимый эффект и спасти жизнь больного;
• это препараты, которые просто разрушаются в желудочно-кишечном тракте и никак иначе в организм их не доставить (например, препараты инсулина для пациентов, страдающих сахарным диабетом первого типа, или ряд антибиотиков);
• это еще некоторое количество препаратов, используемых в строго определенных нозологиях, – например, онкология, онкогематология и т. п.

Но остальное, мы бы сказали, абсолютное большинство препаратов, остаются пероральными (вводимыми через рот), и это самый безопасный путь введения. Почему? Да потому что не повреждаются кожные покровы, нет риска возникновения инфекции в месте введения (а это далеко не безобидные ситуации, когда в результате неправильной техники проведения внутривенной манипуляции развивается инфицированный тромбофлебит, который может закончиться очень и очень по-разному, например, отрывом тромба и полетом оного в мозг; или абсцесс ягодичной области), риска кровотечения и т. д. и т. п. Желание «покапаться» в реальности может очень дорого обойтись.

Конечно, есть группа пациентов, которые просто физически не могут проглотить таблетку или капсулу (а некоторые из них таковы, что их и умеющий глотать не проглотит – у того же «Амоксиклава» не таблетка, а буквально торпеда), что делать им? Для них, а также для детей, которые точно мало что проглотят, существуют жидкие (всевозможные растворы и сиропы для приема внутрь) и мягкие (суппозитории) формы лекарственных препаратов. Применять очень удобно, главное делать это правильно.

Так как же во всем этом разобраться и правильно использовать, спросите вы, прочитав очередную простыню? В этом должен разбираться врач, который вам что-либо назначает. Будучи на приеме, даже на безрецептурный препарат просите рецепт и не стесняйтесь задавать вопросы по кратности приема. Поверьте, одного листа с консультацией и назначениями в аптеке вам может и не хватить, и вместо одного конкретного препарата, назначенного врачом, вам могут продать совсем не то, что врач имел в виду. Поэтому требуйте рецепт, а потом в аптеке, чтобы вам ни говорил провизор про «одно и тоже, и действующее вещество одно, и даже доза совпадает», тщательно проверьте, чтобы то, что написано в рецепте, до буквы и запятой совпадало с тем, что написано на коробке выдаваемого вам препарата.

Еще один очень наглядный пример – в природе существует такой препарат, как Глюкофаж, но автор как врач – клинический фармаколог и как человек, имеющий мать с сахарным диабетом, знает, что именно в таком виде препарат отсутствует уже полтора года, а в аптеках продается только Глюкофаж Лонг в дозировке 500 и 100 мг, то есть самые ходовые дозы у них одинаковы, и пойди разберись простому смертному что к чему. Автору, когда он еще при наличии обоих препаратов покупал очередной месячный запас, в аптеке вместо обычного попытались вручить Лонг, говоря, что это одно и то же, и только буквально рык «я – врач», возвращал первостольника к реальности. Увы, это не единичная история, и сейчас, когда обычного Глюкофажа нет в продаже, частенько вместо него люди стали брать Лонг, думая, что это одно и то же. Заканчиваются такие замены обычно в больнице скорой помощи. Поэтому повторим еще раз – совпадение с назначением врача должно быть до буквы, и ни одной больше или меньше, причем как в рецептурных, так и в безрецептурных препаратах, а все замены должен проводить только и исключительно лечащий врач, который контролирует лечение и отвечает за него, в том числе и юридически.

Источник

Эквивалентные лекарственные формы для таблеток

Автор: К.С.ДАВЫДОВА, филиал «Клиническая фармакология» НЦ БМТ РАМН

Большая часть лекарственных средств ( ЛС ) на современном фармрынке являются воспроизведенными (генерическими) препаратами. Согласно данным розничного аудита (IMS Health и DSM Group) доля дженериков в настоящее время составляет от 77 до 88% в натуральном выражении [5] (существуют данные и про долю в 95% [9], однако ее достоверность вызывает сомнения), при этом согласно прогнозам эта доля будет неуклонно расти. По объему генерического сектора Россия занимает 3 место в мире после Китая и Индии [2,3]. В то же время структура рынка стран большой семерки формируется следующим образом: в США — 12% дженериков, в Японии — 30%, в Германии — 35%, во Франции — 50%, в Англии — 55%, в Италии — 60%, в Канаде — 64% (рис. 1) [8].

Среди препаратов, которые ежегодно регистрируются в России, отмечается значительно большее количество дженериков, чем оригинальных препаратов. Отдельные оригинальные препараты имеют значительное количество воспроизведенных ЛС. Так, оригинальное лекарственное средство Вольтарен (действующее вещество – диклофенак натрия) сегодня имеет 207 дженериков, зарегистрированных к медицинскому применению. Также в РФ зарегистрировано около 150 генерических ЛС эналаприла, около 100 — нифедипина, атенолола, ципрофлоксацина и порядка 50 – нитроглицерина, аспирина и парацетамола (причем количество комбинированных генерических последних двух ЛС превышает 300) [1,4]. В ряде стран с развитой системой контроля качества, эффективности и безопасности ЛС, число дженериков инновационного препарата в большинстве случаев не превышает 4-5 [10,19].

Генерические ЛС выводятся на рынок после истечения срока патентной защиты. Они должны полностью соответствовать оригинальному продукту по составу действующих веществ (вспомогательные вещества могут быть иными) и лекарственной форме, соответствовать фармакопейным требованиям, быть произведенными в условиях GMP. В Федеральном законе о лекарственных средствах №86-ФЗ от 1998 г. дается определение воспроизведенных ЛС: «воспроизведенные лекарственные средства — лекарственные средства, поступившие в обращение после истечения срока действия исключительных патентных прав на оригинальные лекарственные средства». Однако такое определение не характеризует дженерик как копию или аналог инновационного препарата. В новом Федеральном законе «Об обращении лекарственных средств» №61-ФЗ от 2010 г. смысл термина раскрывается более полно, согласно современным международным рекомендациям: «воспроизведенное лекарственное средство — лекарственное средство, содержащее такую же фармацевтическую субстанцию или комбинацию таких же фармацевтических субстанций в такой же лекарственной форме, что и оригинальное лекарственное средство, и поступившее в обращение после поступления в обращение оригинального лекарственного средства».

Воспроизведенные ЛС имеют ряд равнозначных общеупотребляемых синонимов – «генерики», «дженерики», «генерические лекарственные средства», «многоисточниковые (мультиисточниковые) лекарственные средства» [8,9], однако согласно Федеральному закону № 61-ФЗ именно термин «воспроизведенные лекарственные средства» должен применяться в первую очередь. В то же время Всемирная организация здравоохранения в качестве основного понятия таких ЛС рекомендует употреблять термин «многоисточниковые лекарственные средства» (multisource drugs) [20]. Оригинальное (инновационное) лекарственное средство – это ЛС, которое было впервые зарегистрировано на основе полной документации в отношении его качества, безопасности и эффективности, защищенное патентом на срок до 20 лет [11].
Основными характеристиками оригинального ЛС являются: длительность разработки (10-15 лет) на основании отбора действующего вещества из значительного количества молекул; фармакологический эффект, токсичность, мутагенность и тератогенность которого проверены в доклинических исследованиях на животных; прохождение всех фаз клинических исследований в соответствии со стандартами GСP.

Несмотря на то что инновационное и воспроизведенное ЛС содержат одно и то же действующее вещество в одинаковой дозировке и лекарственной форме, эффективность и безопасность генерических препаратов может существенно различаться. Основными причинами таких различий могут быть фармацевтическая технология производства лекарственного препарата, вспомогательные вещества (неактивные ингредиенты, наполнители, консерванты, красители и др.), их природа и количество, полиморфизм, солевая форма, упаковка препарата, условия его хранения и транспортировки. Из-за этих отличий эффективность генерических препаратов и выраженность их побочных эффектов может сильно варьировать.

При этом следует отметить, что стоимость воспроизведенного ЛС ниже, чем оригинального, что определяется рядом причин. Для этого необходимо рассмотреть, из чего складывается стоимость оригинальных ЛС и дженериков. 80% стоимости оригинального ЛС составляет стоимость исследований эффективности и безопасности препарата, а 20% стоимости – это стоимость синтеза лекарственного вещества. Процесс создания оригинального ЛС является очень длительным и дорогостоящим. Сначала создается молекула, потом она оценивается в исследованиях на клетках и тканях, затем на животных. После этого следуют три этапа клинических исследований на здоровых добровольцах и пациентах. После завершения клинических исследований ЛС проходит регистрацию. Исследование оригинального ЛС продолжается и после регистрации. С соблюдением правил GCP проводятся и пострегистрационные исследования [23].

Известно, что только 1 из 5 000 молекул доходит до рынка в виде ЛС. Этот путь продолжается 12-15 лет, его стоимость составляет от 800 млн. до 1 млрд. долл. Прибыльными являются только 1-2 из вновь созданных ЛС [8]. Объяснением более низкой стоимости генерических ЛС являются: отсутствие клинических исследований; отсутствие масштабных доклинических исследований фармакологической активности, поисковых исследований; отсутствие изучения полного профиля безопасности.

Несмотря на широкое использование понятия эквивалентность, «эквивалентности» дженериков как термина не существует. Всемирная организация здравоохранения предлагает применять термин «взаимозаменяемость» (interchangeability) воспроизведенных лекарственных препаратов [23]. Взаимозаменяемое генерическое ЛС – это терапевтически эквивалентное генерическое ЛС, которым можно заменить препарат сравнения в клинической практике [22]. Видов «эквивалентности» воспроизведенных ЛС выделяют несколько – терапевтическая, фармацевтическая, биологическая, а также т.н. «эквивалентность in vitro» (in vitro equivalence), введенная в употребление в документе «WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations (2006). Annex 7. Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability» [23].

Терапевтически эквивалентными лекарственные препараты могут считаться только в том случае, если они фармацевтически эквивалентны и можно ожидать, что они будут иметь одинаковый клинический эффект и одинаковый профиль безопасности при использовании пациентами в соответствии с указаниями инструкции по применению [7,22]. Терапевтическая эквивалентность означает, что два препарата обеспечивают одинаковый терапевтический эффект и безопасность. Терапевтически эквивалентные лекарственные препараты должны отвечать следующим требованиям: иметь доказанную эффективность и безопасность; быть фармацевтически эквивалентными; быть биоэквивалентными; иметь сходные инструкции по применению; производиться в условиях стандарта GMP [6]. Доказанную клиническую эффективность и безопасность устанавливают на основании клинических исследований.

ЛС считаются фармацевтически эквивалентными, если они содержат одни и те же действующие вещества в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме и отвечают требованиям одних и тех же или сходных стандартов [1]. То есть фармацевтическая эквивалентность – это полное соответствие состава и лекарственной формы препаратов. Для некоторых лекарственных форм фармацевтическая эквивалентность будет обеспечивать терапевтическую эквивалентность и, соответственно, взаимозаменяемость двух препаратов (препараты для местного применения, порошки для изготовления растворов, инъекционные растворы и некоторые другие) [23].

Отдельно стоит выделить фармацевтическую альтернативность ЛС. Лекарственные средства являются фармацевтически альтернативными, если они содержат одинаковое количество одной и той же активной субстанции (субстанций), но различаются по лекарственной форме (например, таблетки и капсулы) и/или по химической форме (различные соли, эфиры) [1].

Оценка биоэквивалентности ЛС является основным видом медико-биологического контроля воспроизведенных (генерических) ЛС, не отличающихся лекарственной формой и содержанием действующих веществ от соответствующих оригинальных ЛС. Биоэквивалентность ЛС обозначает их одинаковую биодоступность. Под биодоступностью понимают количество неизмененного действующего вещества, достигающего системного кровотока (степень всасывания) относительно исходной дозы ЛС. Исследования биоэквивалентности позволяют сделать обоснованные заключения о качестве сравниваемых препаратов по относительно меньшему объему первичной информации и в более сжатые сроки, чем при проведении клинических исследований [17,18,21].

В некоторых международных руководствах введено понятие регуляторной процедуры «биовейвер», в соответствии с которой определение взаимозаменяемости генерических ЛС проводится на основании оценки их биофармацевтических свойств и эквивалентности in vitro (изучение сравнительной кинетики растворения) либо другими методами in vitro в качестве альтернативы исследованиям биоэквивалентности in vivo при их государственной регистрации [16].

Самое главное, к чему надо стремиться, — дженерики, как и инновационные (оригинальные) препараты, должны отвечать требованиям, предъявляемым в рамках Общего (или единого) технического документа (CTD): эффективность, безопасность, качество 12, поэтому весь объем исследований должен быть достаточным для подтверждения данных требований.

Литература

1. Арзамасцев А.П., Дорофеев В.Л. Эквивалентность воспроизведенных лекарственных средств: фармацевтические аспекты. // Ведомости НЦЭСМП. – М., 2007. – №1. – С. 27-35.
2. Баула О.Ю. Современные регуляторные требования к исследованиям и регистрации генерических лекарственных средств. – М., «Фармсодружество», 2007.
3. Белоусов Ю.Б. Дженерики – мифы и реалии. «Ремедиум». – 2003. — № 7–8. — С. 4–9.
4. Верткин А.Л., О.Б.Талибов. Генерики и эквивалентность – что стоит за терминами. Неотложная терапия. — 2004; — № 1–2. – С.16–17.
5. Новикова Н.Н. // Фармацевтический Вестник. – М., 2008. – №4. – С. 4.
6. Рудык Ю.С. К вопросу о терапевтической эквивалентности лекарственных средств // Рациональная фармакотерапия. – Киев, 2007. — №2. – С. 40-48.
7. Семинар-тренинг ВОЗ по проведению теста растворения, взаимозаменяемости лекарственных средств и системе биофармацевтической классификации. // Аптека, — Киев, 2007. – № 31. – С. 10-17.
8. Талибов О.Б. Генерики и эквивалентность лекарственных препаратов. // Медицинская газета «Здоровье Украины». – Киев, 2008. – №5. – С. 12-16.
9. Тарловская Е.И. Генерики и оригинальные препараты: взгляд практического врача. // Российский Медицинский Журнал. – М., 2008, – т. 16. – №5. – С. 30 – 35.
10. Чумак В.Т. Оборот лекарственных средств в Украине. Проблемы и перспективы. Материалы І Международной конференции «Клинические испытания лекарственных средств в Украине». — Киев, 2006.
11. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council, Art. 10.1. – 2004.
12. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Quality M4Q (R1). – Geneva: ICH, 2002.
13. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Safety. M4S (R2). – Geneva: ICH, 2002.
14. ICH Harmonised Tripartite Guideline: The Common Technical Document for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use: Efficacy. M4E (R1). – Geneva: ICH, 2002.
15. Interchangeability of multisource drug products containing highly variable drugs. WHO/FIP Training Workshop on Dissolution, Pharmaceutical Product Interchangeability and Biopharmaceuticals Classification System (BCS) — Kiev, 2007.
16. Yu G., Amidon J. Polli. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions. // Pharmaceutical Research. – 2002. – Vol. 19, №. 7.
17. Chen M., Lesko L. Individual bioequivalence revisited. // Clin Pharmacokinet – 2001. – № 40: – pp. 701-706.
18. Chen M., Shah V., Patnaik R. Bioavailability and Bioequivalence: An FDA Regulatory Overview. // Pharmaceutical Research. – 2001. – Vol. 18, №. 12.
19. Laroche M., Merle L. Generic and brand-name drugs. Are different criteria sufficiently taken into account before granting market authorisation? // Acta Clin Belg Suppl. – 2006. – № 1: – pp. 48-50.
20. Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on Registration Requirements to Establish Interchangeability. — WHO Technical Report Series, № 937. – WHO, 2006.
21. Quality of bioequivalence data. WHO workshop on assessment of bioequivalence data submitted to regulatory authorities – Kiev, 2009.
22. WHO Technical Report Series 937. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. – WHO, 2006.
23. WHO Technical Report Series 937, annex 7 « Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelines on registration requirements to establish interchangeability». WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. – WHO, 2006.

Рисунок — в приложении
Файл: Загрузить (85 кбайт)

Источник