Биоэквивалентность — Bioequivalence
Биоэквивалентность — это термин в фармакокинетике, используемый для оценки ожидаемой биологической эквивалентности in vivo двух запатентованных препаратов лекарственного средства. Если два продукта называются биоэквивалентными, это означает, что они должны быть одинаковыми во всех смыслах и целях.
Биркетт (2003) определил биоэквивалентность, заявив, что «два фармацевтических продукта являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и их биодоступность (скорость и степень доступности) после введения в одной и той же молярной дозе схожи до такой степени, что их эффекты в отношении как эффективности, так и безопасности, можно ожидать, что они будут по существу одинаковыми.Фармацевтическая эквивалентность подразумевает одинаковое количество одного и того же активного вещества в одной и той же лекарственной форме для одного и того же пути введения и соответствие тем же или сопоставимым стандартам. «
Для Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) «два фармацевтических продукта являются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтическими альтернативами, и их биодоступности с точки зрения скорости (Cmax и tmax) и степени абсорбции (площадь под кривой) после введения одна и та же молярная доза при одинаковых условиях подобны до такой степени, что их эффекты, как можно ожидать, будут по существу одинаковыми ».
США пищевых продуктов и медикаментов ( FDA ) определил биоэквивалентности как «отсутствие существенной разницы в скорости и степени , в которой активный ингредиент или активный фрагмент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернатив становится доступным в месте действия препарата при вводятся в той же молярной дозе в аналогичных условиях в надлежащим образом разработанном исследовании ».
СОДЕРЖАНИЕ
Биоэквивалентность
При определении биоэквивалентности, например, между двумя продуктами, такими как коммерчески доступный брендовый продукт и потенциальный выпускаемый на рынок дженерик, проводятся фармакокинетические исследования, в ходе которых каждый из препаратов вводится в перекрестном исследовании добровольцам, обычно здоровые люди, но иногда и пациенты. Образцы сыворотки / плазмы берутся через регулярные промежутки времени и анализируются на концентрацию исходного лекарственного средства (или иногда метаболита). Иногда уровни концентрации в крови невозможно или невозможно сравнить два продукта (например, ингаляционные кортикостероиды), тогда для сравнения используются фармакодинамические конечные точки, а не фармакокинетические конечные точки (см. Ниже). Для фармакокинетического сравнения данные концентрации в плазме используются для оценки ключевых фармакокинетических параметров, таких как площадь под кривой (AUC), пиковая концентрация ( C max ), время до достижения максимальной концентрации ( T max ) и время задержки абсорбции ( t lag ). . Тестирование следует проводить при нескольких разных дозах, особенно если фармакокинетика препарата нелинейная.
Помимо данных исследований биоэквивалентности, может потребоваться представление других данных для выполнения нормативных требований по биоэквивалентности. Такие доказательства могут включать:
- валидация аналитического метода
- корреляционные исследования in vitro-in vivo ( IVIVC )
Нормативное определение
Всемирная организация здравоохранения
Всемирная организация здравоохранения считает два состава биоэквивалентными, если 90% доверительный интервал для соотношения многоисточниковый (генерический) продукт / компаратор находится в пределах допустимого диапазона 80,00–125,00% для AUC 0 – t и C max . Для готовых фармацевтических продуктов с высокими переменными параметрами допустимый диапазон C max может составлять 69,84–143,19%.
Австралия
В Австралии Управление терапевтических товаров (TGA) считает препараты биоэквивалентными, если 90% доверительный интервал (90% ДИ) соотношений скоростей между двумя препаратами C max и AUC находится в диапазоне 0,80–1,25. T max также должен быть одинаковым для разных продуктов.
Существуют более жесткие требования к лекарствам с узким терапевтическим индексом и / или насыщаемым метаболизмом — таким образом, на австралийском рынке нет дженериков, например, дигоксина или фенитоина .
Европа
В соответствии с нормативными актами, действующими в Европейской экономической зоне, два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтическими альтернативами и если их биодоступность после введения в той же молярной дозе схожа до такой степени, что их действие в отношении как эффективности, так и безопасности , по сути будет таким же. Это считается продемонстрированным, если 90% доверительный интервал (90% ДИ) соотношений для AUC 0 – t и C max между двумя препаратами находится в диапазоне 80–125%.
Соединенные Штаты
FDA считает два продукта биоэквивалентными, если 90% -ный доверительный интервал относительного среднего C max , AUC (0 – t) и AUC (0 – ∞) теста (например, генерического препарата) для сравнения (например, рецептуры бренда новатора) должен находиться в пределах От 80% до 125% в состоянии голодания. Хотя есть несколько исключений, обычно биоэквивалентное сравнение тестируемых и эталонных составов также требует введения после соответствующего приема пищи в определенное время перед приемом лекарственного средства, так называемое исследование «сытости» или «пищевого эффекта». Исследование влияния пищи требует такой же статистической оценки, как и исследование натощак, описанное выше.
Проблемы биоэквивалентности
Хотя FDA утверждает, что одобренные генерические препараты эквивалентны их фирменным аналогам, врачи и пациенты сообщали о проблемах биоэквивалентности многих лекарств. Считается, что некоторые классы лекарств представляют особую проблему из-за их химического состава. Некоторые из них включают хиральные препараты, плохо абсорбируемые препараты и цитотоксические препараты. Кроме того, сложные механизмы доставки могут вызывать отклонения биоэквивалентности. При назначении противоэпилептических препаратов, варфарина и левотироксина врачам рекомендуется избегать переключения пациентов с марочных на генерики или между разными производителями дженериков .
Основные вопросы были подняты при проверке биоэквивалентности, когда было обнаружено, что несколько генерических версий дженерика, одобренного FDA, не эквивалентны по эффективности и профилям побочных эффектов. В 2007 году два поставщика информации для потребителей о пищевых продуктах и добавках, ConsumerLab.com и The People’s Pharmacy, опубликовали результаты сравнительных испытаний различных марок бупропиона. Народная аптека получила несколько сообщений об усилении побочных эффектов и снижении эффективности генерического бупропиона, что побудило ее попросить ConsumerLab.com протестировать рассматриваемые продукты. Тесты показали, что некоторые дженерики Wellbutrin XL 300 мг не работали так же, как фирменные таблетки в лабораторных тестах. FDA исследовало эти жалобы и пришло к выводу, что дженерик эквивалентен Wellbutrin XL в отношении биодоступности бупропиона и его основного активного метаболита гидроксибупропиона. FDA также заявило, что случайное естественное изменение настроения является наиболее вероятным объяснением очевидного ухудшения депрессии после перехода с Wellbutrin XL на Budeprion XL. После нескольких лет опровержения отчетов пациентов в 2012 году FDA изменило это мнение, заявив, что «Будеприон XL 300 мг не может продемонстрировать терапевтическую эквивалентность Веллбутрину XL 300 мг». FDA не тестировало биоэквивалентность каких-либо других генерических версий Wellbutrin XL 300 мг, но потребовало, чтобы четыре производителя представили данные по этому вопросу в FDA к марту 2013 года. составы некоторых производителей, не являющиеся биоэквивалентными.
В 2004 году выяснилось , что Ranbaxy фальсифицирует данные относительно генериков, которые они производят. В результате 30 продуктов были удалены с рынков США, а Ranbaxy выплатила штраф в размере 500 миллионов долларов. После того, как это было обнаружено, FDA провело расследование в отношении многих индийских производителей лекарств, и в результате по меньшей мере 12 компаниям было запрещено отправлять лекарства в США.
В 2017 году Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало приостановить действие ряда одобренных на национальном уровне лекарств, исследования биоэквивалентности которых проводились лабораториями микротерапевтических исследований в Индии, из-за проверок, выявивших искажение данных исследований и недостатки в документации и обработке данных.
Источник
Два лекарственных препарата считают биоэквивалентными если они обеспечивают одинаковую
© Е. О. Комаровский, 2013
© ООО «КЛИНИКОМ», 2013
Милосердие в буквальном смысле слова означает любовь, любовь, которая способна на понимание, которая не просто делится имуществом, но с истинной симпатией и мудростью помогает людям помочь себе самостоятельно.
С точки зрения здравого смысла в справочнике о лекарствах, ориентированном на родителей, должны рассматриваться лишь те препараты, которые свободно продаются в аптеках и могут быть использованы без назначения врача. Вышеупомянутый здравый смысл подсказывает, что адекватные и благоразумные мамы и папы самостоятельно не лечат детей, к примеру, антибиотиками или гормональными мазями. Понадобилось что-либо подобное – обращаемся к врачу, который не только назначит серьезное лекарство, но и объяснит, как его применять, ответит на вопросы взрослых, стоящих возле кроватки заболевшего дитя.
К огромному-преогромному сожалению, повседневная педиатрическая практика нередко бывает весьма далека от идеальной ситуации, описанной выше (от того самого здравого смысла). Адекватности и благоразумия хватает далеко не всем и не всегда, небезопасные препараты продаются и без всяких врачебных назначений покупаются обеспокоенными родителями, врачам некогда объяснять, мамы и папы не знают, о чем спросить, да и вопросы нередко возникают тогда, когда того, кто может ответить, нет рядом.
Восполнить дефицит информации и подсказать алгоритм решения проблем, пренепременно возникающих на этапе практического применения лекарств, – главная тактическая задача этой книги.
Ну а наша стратегическая цель – добиться того, чтобы родительская лечебная самодеятельность была информированной, осознанной, минимально допустимой и максимально безопасной.
Представить себе жизнь современного человека без лекарств невозможно. Лекарства окружают нас со всех сторон, они везде: в бабушкиной тумбочке, в особой коробке, которую мама хранит на кухне, в автомобильной аптечке, в советах друзей и в телевизионной рекламе, в многочисленных аптеках, больницах и поликлиниках.
Лекарства – явление многогранное, сложное, неоднозначное: это великие открытия и горькие разочарования, реальное добро и опасные ошибки, передовая наука и очевидное шарлатанство, сложнейшее производство и многолетние испытания, прибыльный бизнес и судебные разбирательства.
Однако рядовой потребитель лекарств далеко не всегда склонен к столь сложному их восприятию. Лекарства, и это, на первый взгляд, очевидно, представляют собой вполне конкретный и ощутимый способ полезного воздействия на здоровье. Профилактика заболеваний, облегчение симптомов, ускорение выздоровления – показательные примеры именно такого воздействия, такой пользы.
На самом же деле ситуация далеко не однозначна, поскольку способов полезного воздействия на здоровье множество, и лекарства – лишь один из них. Но именно такое, лекарственное, оздоровление является для очень многих людей наиболее доступным, удобным, привычным.
Не имея возможности и/или желания влиять на образ жизни (воздух, вода, пища, сон, физические и умственные нагрузки, контакты с себе подобными и т. д.), человечество вот уже много-премного лет ищет волшебные снадобья, которые позволяли бы улучшать здоровье, но особо при этом не напрягаться. На смену мифам о панацее – одном-единственном средстве от всех болезней – пришли лекарства реальные, разнообразные, многочисленные.
Вольно или невольно, но изобилию и доступности лекарств зачастую сопутствует дефицит и недоступность свежего воздуха, чистой воды, качественных продуктов питания, полноценного отдыха. Процесс приобретения лекарств несложен, не требует усилий воли и физического напряжения – это просто несопоставимо с закаливанием, диетой, занятиями спортом, активным отдыхом и т. п.
«Народ жаждет лекарств», – великий врач древности Гален произнес эти слова без малого две тысячи лет назад. С того времени изменилось многое: огромный шаг вперед совершила медицинская наука, уточнены причины и механизмы развития большинства человеческих заболеваний, но из всех способов лечения и профилактики человечество по-прежнему предпочитает лекарства. И эти предпочтения вполне обоснованы, понятны, логичны…
Современные лекарства могут многое. Они спасают миллионы жизней, излечивают, казалось бы, неизлечимое, облегчают течение болезней, продлевают жизнь. И если две тысячи лет назад народ просто жаждал лекарств, то сейчас он не может представить без них свою жизнь. Но, к сожалению, огромное количество лекарств никого не спасает и не лечит, ничего не продлевает и не облегчает, а всего лишь удовлетворяет колоссальную, постоянно растущую потребность людей в лекарствах, в лечении именно лекарствами.
Потребление лекарств превратилось в самостоятельную культуру, в особый раздел общественных отношений – со своими правилами и исключениями, закономерностями и тенденциями, спросом и предложением.
Главная сложность практического применения лекарств состоит в том, что определение показаний и выбор правильного варианта лекарственного лечения требует специальных знаний, для приобретения которых необходимо обучение как минимум в течение пяти лет! Но в реальной жизни конкретный пациент нередко остается с лекарством один на один и, не имея никакой подготовки, принимает решения – далеко не всегда правильные, нередко опасные.
Отдельный вопрос – лекарства и дети.
Юридически ни одно лечебное воздействие в отношении ребенка не может быть осуществлено без согласия его ближайших родственников. Это означает, что всегда, когда врач рекомендует ребенку какое-либо лекарственное средство, родителям предстоит принять важное, юридически значимое решение и либо согласиться с предложенным вариантом помощи, либо искать альтернативу.
Здесь-то и кроется особое коварство: получается, что огромная ответственность (этическая, юридическая) фактически возлагается на людей, которые должны согласиться или не согласиться, руководствуясь не специальными знаниями, а интуицией, поверхностной информацией, личным опытом. И нет ничего удивительного в том, что согласиться всегда проще: этим, во-первых, как бы подтверждается солидарность с мнением специалиста, во-вторых, нет надобности в заведомо проигрышной дискуссии между профессионалом и дилетантом, ну и, наконец, в-третьих, исчезает необходимость тратить время, силы и материальные ресурсы на поиск альтернативного мнения.
Груз ответственности давит и на плечи врача. Принимая решения, он (врач) обязан руководствоваться, прежде всего, достижениями современной медицинской науки, но на практике все многократно сложнее, и возникает множество вопросов, переводящих лечение детей лекарствами в ту самую, уже упомянутую нами, плоскость общественных отношений:
– оправдают ли врачебные назначения ожидания родителей?
– насколько убедительны будут слова доктора о том, что эта болезнь не нуждается в лечении лекарствами или, напротив, именно эта болезнь в обязательном порядке должна лечиться именно этими лекарствами?
– имеется ли материальная возможность приобрести нужные лекарства?
– смогут ли родственники правильно выполнить назначения: уговорят ребенка открыть рот и проглотить, не забудут, не перепутают, не проявят ненужной инициативы?
Понятия «лечение» и «лечение лекарствами» в большинстве случаев рассматриваются в качестве тождественных. Другие методы лечения, нелекарственные, как правило, недооцениваются, а врачебные рекомендации, касающиеся воздуха, питья, питания, сна, двигательной активности и т. п., зачастую воспринимаются скептически и даже игнорируются.
Будущих врачей учат, прежде всего, тому, как правильно обращаться с лекарствами, и именно эти знания оказываются востребованы обществом в первую очередь.
Родители ждут от врача лекарств, и их ожидания в большинстве случаев оправдываются.
Все общество охвачено жаждой лекарств, жаждой, усиленной громадными возможностями современной фармакологии! Эта жажда поддерживается рекламой и рассказами очевидцев. Эта жажда определяет убежденность большинства современных родителей в том, что исключительно лекарства помогут не только выздороветь, но и не заболеть, что правильное, эффективное лечение – это лечение лекарствами, что лекарства могут все, что хороший врач – это тот, кто назначил хорошее лекарство, что альтернативное лечение – это лечение другими лекарствами.
Ну а заложниками ментальных убеждений оказываются дети…
Могущество современной лекарственной медицины приводит к тому, что лекарствам приписываются совершенно не присущие им свойства, на них возлагаются неоправданные надежды… Лекарства превращаются чуть ли не в мерило родительской любви, а средства, потраченные на лекарства, рассматриваются как средства, вложенные в здоровье ребенка!
Апофеозом лекарственных общественных отношений является тот факт, что потребность в лекарствах намного превышает потребность во врачах, т. е. потребность в тех, кто может и должен принимать решение о лечении лекарствами, руководствуясь наукой, законом, принципами морали и здравым смыслом, в конце концов. Как следствие – огромное количество лекарств поглощается детьми по прямой инициативе родителей и без какого-либо участия медицинских работников.
К счастью, в подавляющем большинстве случаев, когда родители по своей инициативе и без согласования с врачом «лечат» или «оздоравливают» ребенка при помощи лекарств, речь идет о довольно-таки безопасных препаратах и о достаточно легких заболеваниях, которые в принципе не нуждаются в лечении, или вообще о ситуациях, когда лекарства используются «на перспективу»: «чтоб не болел», «чтоб лучше учился», «чтоб были крепкие косточки»…
Описанное положение вещей известно всем, кто имеет отношение к производству и законодательному регулированию оборота лекарств. Неудивительно, что большинство современных медикаментозных средств, находящихся в свободной продаже и разрешенных к применению в детском возрасте, не обладают сколько-нибудь значимыми лечебными свойствами. Главная задача этих лекарств в другом: не столько помочь ребенку победить болезнь, сколько удовлетворить потребность родителей в лечении именно лекарствами.
Применяются подобные лекарства и врачами, поскольку удовлетворение родительских желаний – важнейшее условие мирного сосуществования родственников ребенка и детских врачей.
Удивительной и на первый взгляд неправдоподобной иллюстрацией вышеизложенного является исследование Всемирной организации здравоохранения, показавшее, что (внимание. ) две трети (!) всех лекарств, используемых для лечения детей, либо малоценны, либо вообще бесполезны…
Источник
