Доклиническое экспериментальное изучение лекарственных средств

Клинические исследования лекарственных препаратов

Необходимость испытаний

Без клинических исследований нельзя предугадать, какое влияние окажет новый лекарственный препарат на организм человека.

Эксперименты на животных (доклинические исследования) позволяют сделать приблизительные выводы о воздействии лекарства. Вот почему исследования на людях становятся единственным способом получения доказательств безопасности и эффективности препарата.

Цель и задачи

Клиническое исследование лекарств – это научный эксперимент, проводимый на людях (добровольцах, пациентах) с целью установления лечебного эффекта и безопасности нового препарата или для расширения представления о существующем лекарстве.

Из цели вытекает ряд задач:

определить разовую, суточную, курсовую дозу препарата;

установить фармакокинетические показатели:

• способ введения вещества,
• скорость поступления из места введения в кровь,
• уровни концентрации в системном кровотоке, органе-мишени и тканях;
• период достижения максимальной концентрации,
• время и способ выведения из организма;

получить фармакодинамические показатели:

• механизм действия препарата и фармакологические эффекты,
• силу, длительность, вид воздействия вещества,
• реакцию организма на повторное введение,
• побочные реакции и осложнения,

составить перечень противопоказаний;

исследовать взаимодействие с иными лекарственными препаратами и пищевыми продуктами;

получить сравнительные показатели с существующими аналогичными препаратами.

Нормативно-правовая база

Временные рамки

На создание препарата, включая клинические испытания отводится, в среднем, больше 10 лет. В определённых обстоятельствах допускают ускоренную регистрацию препарата. Международные требования разрешают это в отношении препаратов, необходимых для лечения тяжёлых заболеваний, когда варианты терапии ограничены.

В России Министерство здравоохранения допускает ускоренную регистрацию препарата, если он нужен при возникновении и ликвидации чрезвычайной ситуации. В данном режиме были зарегистрированы лекарственные препараты для лечения коронавируса и вакцины с целью профилактики заражения.

Место проведения

Чаще всего заказчиком клинических исследований становится фармацевтическая компания. Она заинтересована в быстром наборе пациентов и в качественном эксперименте. Поэтому клиники и центры с высококвалифицированными специалистами и с большим количеством пациентов, подходящих под критерии включения в исследование, становятся предпочтительными при выборе места научной деятельности. Наибольшее количество испытаний проводится в крупных клиниках, в федеральных и региональных научно-исследовательских центрах, высших медицинских учебных заведениях. Часто фармацевтические компании обращаются за услугами по организации и проведению клинических испытаний к контрактным исследовательским организациям (КИО/CRO), обладающим квалифицированными сотрудниками и значительным опытом при проведении клинических и других видов медицинских исследований, например, наблюдательных (неинтервенционных) программ.

Участники

Клинические исследования осуществляются специалистами по клиническим исследованиям – научными сотрудниками, врачами, обладающих требуемыми квалификацией и опытом.

Цель исследования определяет критерии отбора участников. Выделяются категории, которым противопоказано испытание. Организатор исследований обязуется обеспечить добровольцев необходимой медицинской помощью.

Важный принцип клинических испытаний – добровольность.

Он реализуется двумя положениями:

• пациент имеет право отказаться от исследования в любой момент.
• участие пациента может быть только добровольным;

Второй фундаментальный принцип клинических исследований – процедура получения добровольного информированного согласия на участие в исследовании. Для этого существуют нормативные требования к перечню информации, которую необходимо донести до испытуемого. Информирование добровольца не должно пестрить множеством специальных терминов, затрудняющих восприятие информации. На время информирования отводится столько, сколько требуется для принятия обдуманного решения.

Человек узнаёт цель, задачи, сроки, особенности исследования, возможные последствия и т.п. д. Потенциальный участник письменно подтверждают факт ознакомления с информацией. Подпись, поставленная пациентом в информационном листке, является доказательством добровольного согласия на участие в клиническом исследовании.

Этапы исследования

Выделяется четыре фазы клинических испытаний. Каждая из них может оказаться последней в случае появления признаков опасности препарата для здоровья человека.

• 1 фаза – как правило, на малой группе здоровых людей (добровольцев). Обычно это 20 — 100 человек.
• 2 фаза — на более многочисленной группе пациентов без сопутствующих заболеваний.
• 3 фаза — на сотнях и тысячах больных с сопутствующими заболеваниями.
• 4 фаза — крупномасштабный мониторинг после того, как препарат прошёл регистрацию, получил одобрение и поступил в продажу.

Первая фаза

Приоритетная задача

Главная задача 1 фазы клинических испытаний состоит в подтверждении безопасности исследуемого препарата. Акцент ставится не на эффективность, а на безопасность. Исследователи оценивают переносимость препарата человеческим организмом и выявляют неопасную максимальную дозу вещества.

Участники

Это этап, сопряжённый с риском. Вот почему участники 1 фазы клинических исследований должны иметь крепкое здоровье. Только для таких проверка препарата сведёт к минимуму риск для здоровья. Десятки добровольцев отбираются и проходят полное обследование. Во время эксперимента они находятся под постоянным наблюдением врачей.

Процесс

Исследуемая субстанция предлагается добровольцам в различных дозах. Параллельно берутся анализы, делаются электрокардиографические, ультразвуковые и другие методы исследования.

Учёные получают ответы на ряд вопросов.

• как усваивается лекарство в организме;
• сколько времени циркулирует в крови;
• как быстро достигает органа-мишени;
• когда достигает максимальной концентрации;
• как быстро концентрация вещества в крови снижается;
• каким образом вещество выводится наружу;
• какой способ выведения – почечный или внепочечный – преобладает.

По фармакодинамике:

• каковы эффекты применения лекарственного вещества, то есть какое действие оказывается на клетки-мишени — подавляющее, стимулирующее, раздражающее, разрушающее, замещающее;
• каковы общая и другие виды токсичности;
• есть ли нежелательные реакции, какие, когда появляются.

Согласно протоколу исследования добровольцу сначала вводится низкая доза препарата. После тщательных наблюдений и обследований начинается процесс постепенного возрастания дозы. Увеличивается и период приёма лекарства. За испытуемым осуществляется непрерывное наблюдение. По многочисленным пробам устанавливается максимально допустимая доза.

Итог

По статистике около 50% препаратов из тех, которые проверяются на 1 стадии, оказываются токсичными или гипотоксичными для человека и по этой причине снимаются с дальнейших клинических исследований.

Если препарат подтвердил безопасность, начинается 2 фаза клинических исследований.

Вторая фаза

Участники

Для второй стадии клинических испытаний отбираются сотни человек со сходной патологией и без выявленных сопутствующих заболеваний. Различия по возрасту, полу, расе учитываются при формировании групп пациентов.

Набирая группу добровольцев, учёные стараются смоделировать заболевание в чистом виде. Пациенты должны иметь только интересующее исследователей заболевание. Тогда станет возможным оценить действие препарата по отношению к конкретному патологическому процессу.

Приоритетная задача

Данная фаза исследований не менее ответственна предыдущей. Безопасность лекарства доказана на здоровых людях. А какова будет реакция у человека с заболеванием?

Ставится новая задача — выявление безопасности и эффективности лекарственного средства на определённом контингенте больных.

Процесс

На данном этапе осуществляются исследования по подбору дозы препарата для достижения терапевтического эффекта: разовой, суточной, курсовой. Устанавливается кратность приёма. При испытании дозы многократно корректируются.

Также препарат должен доказать лечебный эффект в сравнении с плацебо (веществом, не имеющим активной субстанции).

Эффект плацебо состоит в том, что пациент может так понадеяться на лекарство, что самовнушение окажет положительное влияние на самочувствие, и результаты внушения ошибочно будут приняты за лекарственное воздействие. Вот почему помимо тестируемого препарата пациентам дают фиктивное лекарство (пустые таблетки, инъекции, мази).

Участники эксперимента подписывают документ, где соглашаются принимать препарат, не зная настоящий он или нет. Какой будет таблетка неизвестно даже врачу. Информацией владеет только организатор клинического исследования. Такой метод называется двойным слепым: о виде препарата не знает ни врач, ни пациент. Нужно исключить из анализа клинических испытаний субъективный фактор, способный исказить результаты.

Итог

Если эффективность и безопасность препарата на 2 фазе подтвердились, учёные получают разрешение на 3 стадию клинических исследований. До неё доходят единицы из заявленных лекарств.

Источник

Особенности разработки, доклинических и клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Читайте в новом номере

Статья содержит рекомендации по разработке биомедицинских клеточных продуктов (БМКП), описание проведения доклинических и клинических исследований с учетом биологической природы продуктов. Сведения сформированы на основе опыта нормативного правового регулирования данной сферы США и стран Евросоюза и требований федерального законодательства.
Цель: изучить особенности разработки, доклинических и клинических исследований БМКП.
Материал и методы: поиск и анализ отечественных и международных законодательных и нормативных актов, публикаций по надлежащим практикам обращения клеточных продуктов.
Результаты и заключение: анализ международных стандартов и нормативных документов показал, что относительно БМКП в фазе клинических исследований используются стандартные требования, применяемые к другим лекарственных препаратам. Кроме того, имеются руководства, описывающие особенности разработки БМКП и дизайна доклинических и клинических исследований с учетом специфики клеточного материала. Программа разработки БМКП должна основываться на выборе материалов и производственных процессов с точки зрения терапевтической функции, поддержания и сохранения клеточной популяции. Целостность клеточного компонента является наиболее важным аспектом для БМКП и должна быть оценена по способности клеток к выживанию и сохранению генотипа и фенотипа, необходимых для выполнения определенных функций при клиническом применении. Рекомендации в отношении доклинических и клинических исследований БМКП касаются особенностей выбора экспериментальной модели, определения фармакологического и токсикологического эффекта БМКП на организм человека, проведения фармакодинамических и фармакокинетических исследований, определения дозировки и клинических исследований эффективности и безопасности, а также уделяют внимание аспектам фармакобезопасности и менеджменту рисков. Биологические эффекты БМКП сильно зависят от окружающей среды in vivo, самой процедуры трансплантации, от иммунной реакции пациента и «поведения» клеток в его организме. Все эти эффекты должны быть приняты во внимание, и их стандартизация и оптимизация должны быть неотъемлемой частью клинических исследований.

Ключевые слова: регенеративная медицина, биомедицинские клеточные продукты, доклинические исследования, клинические исследования.

Для цитирования: Тулина М.А., Пятигорская Н.В. Особенности разработки, доклинических и клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов. РМЖ. Медицинское обозрение. 2017;25(11):830-835.

Special aspects of the biomedical cell products’ development, non-clinical and clinical trials
Tulinа M.A., Pyatigorskaya N.V.

Institute of Pharmacy and Translational Medicine, Moscow
First Moscow State Medical University named after I.M. Sechenov

This article contains recommendations on the development of biomedical cell products (BMCP), describes the special aspects of the preclinical and clinical trials considering the biological nature of these products. The data is based on the experience of the United States and the European Union legal regulation and federal legal requirements in this area.
Aim: to examine the special aspects of a BMCPs’ development, non-clinical and clinical trials.
Material and methods: search and analysis of national and international laws and regulations, publications on good practices for cell products.
Results and conclusion: analysis of international standards and regulatory documents showed that for a BMCP in the clinical trial phase the same requirements as for the other medicinal products are applied. Moreover, there are manuals that describe in detail the BMCPs’ development of non-clinical and clinical studies considering the specifics of the cellular material. The program for the development of the BMSP should be based on the choice of materials and production processes in terms of the therapeutic function, maintenance and preservation of the cell population. The integrity of the cell component is the most important aspect for the BMCP, and should be assessed by the ability of the cells to survive and retain the genotype and phenotype necessary to perform certain functions in clinical use. Recommendations for preclinical and clinical studies of the BMCP concern the choice of the experimental model, the determination of the pharmacological and toxicological action of BMCP in the human body, pharmacodynamic and pharmacokinetic studies, dose-finding studies and clinical efficacy and safety studies, as well as the aspects of pharmacovigilance and risk management. Biological effects of BMCP strongly depend on the environment in vivo, the very procedure of transplantation, on the immune response of the patient and the «behavior» of cells in his body. All these aspects must be taken into account, and their standardization and optimization should be an integral part of clinical research.

Key words: regenerative medicine, biomedical cell products, preclinical studies, clinical trials.
For citation: Tulinа M.A., Pyatigorskaya N.V. Special aspects of the biomedical cell products’ development, non-clinical and clinical trials // RMJ. 2017. № 11. P. 830–835.

Статья посвящена особенностям разработки, доклинических и клинических исследований биомедицинских клеточных продуктов

Введение

Материал и методы

Результаты и обсуждение Разработка БМКП

Доклинические исследования

Клинические исследования

Заключение

Только для зарегистрированных пользователей

Источник