Лекарственные средства
Счетчик обращений граждан и организаций
Лекарственные средства
Контроль за проведением доклинических и клинических исследований лекарственных средств и лекарственных препаратов
В соответствии с п. 5.1.4.1 постановления Правительства Российской Федерации от 30.06.2004 № 323 «Об утверждении Положения о Федеральной службе по надзору в сфере здравоохранения» Росздравнадзор осуществляет федеральный государственный надзор в сфере обращения лекарственных средств посредством организации и проведения проверок соблюдения субъектами обращения лекарственных средств требований к доклиническим исследованиям лекарственных средств, клиническим исследованиям лекарственных препаратов, установленных Федеральным законом от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» и принятыми в соответствии с ним иными нормативными правовыми актами Российской Федерации.
В соответствии с п. 40 ст. 4 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» под доклиническим исследованием лекарственного средства подразумевается биологические, микробиологические, иммунологические, токсикологические, фармакологические, физические, химические и другие исследования лекарственного средства путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного средства.
В соответствии с п. 41 ст. 4 Федерального закона от 12.04.2010 № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» клиническим исследованием лекарственного препарата является изучение диагностических, лечебных, профилактических, фармакологических свойств лекарственного препарата в процессе его применения у человека, животного, в том числе процессов всасывания, распределения, изменения и выведения, путем применения научных методов оценок в целях получения доказательств безопасности, качества и эффективности лекарственного препарата, данных о нежелательных реакциях организма человека, животного на применение лекарственного препарата и об эффекте его взаимодействия с другими лекарственными препаратами и (или) пищевыми продуктами, кормами.
Источник
Доклинические исследования
Доклинические исследования лекарственного препарата –это научные исследования, направленные на получение первичных результатов о эффективности и безопасности использования лекарственного препарата in vivo. Данный вид исследований является обязательной частью процесса регистрации лекарственных средств для медицинского применения. Основной целью доклинических исследований является получение результатов и выводов о возможности или невозможности проведения в дальнейшем клинических исследований, то есть исследований препарата на человеке. Доклинические исследования проводятся по физическим, химическим, физико-химическим, токсикологическим, биологическим, микробиологическим, фармакологическим и другим направлениям. Данные исследования позволяют оценить возможную эффективность вещества и его комбинаций, а также определить важные параметры, методики исследования и контроля при дальнейших клинических исследованиях.
Суть проведения доклинических исследований сводится к созданию модели воздействия исследуемого лекарственного вещества на лабораторное животное. В ходе исследования определяется общая токсичность, хроническая токсичность, фармакокинетика, фармакодинамика, специфическая токсичность (мутагенность, канцерогенность, тератогенность, аллергенность, иммунотоксичность).
Общая токсичность – это свойства лекарственного средства вещества оказывать побочные действия при той или иной дозировке.
Хроническая токсичность – это проявление токсического эффекта вещества при многократном введении на протяжении определенного времени.
Источник
Доклинические испытания лекарственных средств что это
При ознакомлении с Порядком становится очевидным, что этот документ не является гармонизированным с каким-либо из указанных европейских документов, поскольку имеются изменения в техническом содержании и структуре, изменения четко не определены, отсутствует четкое соответствие между Порядком и каким-либо из европейских документов. Таким образом, Порядок неэквивалентен документам ЕС и его введение не означает принятия европейских норм. Совпадение отдельных положений не изменяет ситуации, поскольку в ЕС эти положения действительны в рамках всесторонней системы нормативно-правовых актов и нормативных документов, которая отсутствует в Украине.
Порядок регламентирует объем доклинических исследований (раздел IV) для следующих лекарственных средств:
1. Нового действующего вещества;
2. Нового вспомогательного вещества;
3. Фиксированных комбинаций;
4. Растительных лекарственных средств.
В п. 1 дважды также упоминается готовая лекарственная форма. При этом не оговорено, какие исследования необходимо проводить для действующего вещества, а какие для лекарственного препарата.
В Порядке не оговорены необходимость и особенности проведения доклинических испытаний других видов лекарственных средств, указанных в приложении 1 к Директиве Комиссии 2003/63/ЕС. К этим препаратам относятся: препараты с хорошо изученным медицинским применением, по существу аналогичные лекарственные средства (препараты-генерики), аналогичные биологические препараты, препараты из плазмы крови, вакцины, радиофармацевтические и гомеопатические препараты, препараты-сироты, лекарственные средства для передовой терапии и т.д. Также не рассматриваются ограниченные доклинические исследования в случае предоставления смешанных заявок (mixed marketing authorization application), которые в ЕС регламентируются Руководством CPMP/SVP/79995 «Guideline on non-clinical documentation for mixed marketing authorization applications».
Много вопросов вызывает отсутствие в Порядке информации о доклинических исследованиях препаратов-генериков, которые занимают ведущее место в номенклатуре украинских заводов, что можно истолковать как отсутствие необходимости в их проведении в любой ситуации. Для однозначного понимания этого вопроса рассмотрим положения о препаратах-генериках, принятые в ЕС.
В ст. 10(2)(b) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, дано следующее определение препарата-генерика:
« Генерический лекарственный препарат — это лекарственный препарат, который имеет тот же качественный и количественный состав действующих веществ и такую же лекарственную форму, как и референтный лекарственный препарат, и в целом биоэквивалентен референтному препарату , что доказано соответствующими исследованиями биодоступности. Различные соли, эфиры, сложные эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексные соединения или производные действующего вещества могут рассматриваться как такое же действующее вещество, за исключением тех, которые имеют значительные отличия в свойствах в отношении безопасности и/или эффективности. В таких случаях заявитель должен представить дополнительную информацию, доказывающую безопасность и/или эффективность разных солей, эфиров или производных утвержденного лекарственного вещества. Различные лекарственные формы для орального применения с немедленным высвобождением могут рассматриваться как одна и та же лекарственная форма. Исследования биодоступности могут не потребоваться от заявителя, если может быть доказано, что генерический лекарственный препарат отвечает соответствующим критериям, указанным в определенных детальных руководствах».
В этом определении заложены три фундаментальных признака генерических препаратов, на которые обращено внимание также в документе «Notice to Applicants» (т. 2A, глава 1, п. 5.3.2 «Generic medicinal product») и который отсылает заявителя к Руководству по исследованию биодоступности и биоэквивалентности.
В ст. 10(3) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, указано:
«Если лекарственный препарат не соответствует определению генерического лекарственного препарата, как указано в п. 2(b), или если биоэквивалентность не может быть доказана с помощью исследований биодоступности , или если имеются изменения действующего вещества, терапевтических показаний, силы действия, лекарственной формы или пути введения по сравнению с референтным лекарственным препаратом, должны быть представлены результаты соответствующих доклинических или клинических исследований».
Приведенные положения однозначно свидетельствуют о следующем:
во-первых, для генерических лекарственных препаратов в ЕС в определенных случаях на законодательном уровне предусмотрено проведение доклинических исследований;
во-вторых, препараты-генерики могут быть не полностью идентичны референтному препарату; они могут иметь по отношению к нему определенные изменения, в том числе и в составе вспомогательных веществ;
в-третьих, из ст. 10(3) очевидно, что доклинические исследования в ряде случаев могут быть альтернативой клиническим испытаниям.
Обратимся по поводу доклинических исследований к Руководству CPMP/EWP/QWP/1401/98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence» (2001), к которому отсылает заявителей документ «Notice to Applicants». В определении « биоэквивалентность » указано: «…В качестве альтернативы классическим исследованиям биодоступности с использованием фармакокинетических конечных точек для оценки биоэквивалентности можно предусмотреть другие виды исследований, например исследования на людях с использованием клинических или фармакодинамических конечных точек, исследования на животных с использованием моделей или исследования in vitro , если они являются надлежащим образом обоснованными и/или валидированными».
Далее в Руководстве указано:
« 5.1.8 Препараты для местного применения
а) местного действия
Для препаратов для местного применения (при оральном, назальном, ингаляционном, глазном, накожном, ректальном, вагинальном и других путях введения), действующих без всасывания в системных кровоток, не применим способ определения биоэквивалентности, основанный на определении в системном кровотоке . В принципе, необходимы фармакодинамические или сравнительные клинические исследования . Отсутствие таких исследований должно быть обосновано (см. соответствующие руководящие указания, в частности «Note for Guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents»).
Если системное воздействие, вызванное лекарственными препаратами для местного применения и местного действия, влечет за собой риск системных побочных реакций, системное воздействие необходимо определять».
Для определения системного воздействия, конечно, необходимо проведение доклинических токсикологических исследований.
20 января 2010 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency) приняло новую версию Руководства CPMP/EWP/QWP/1401/98, которая вводится в действие в ЕС с 01 августа 2010 г. И в версии 2001 г., и в версии 2010 г. относительно лекарственных препаратов местного действия приведена ссылка на нормативный документ CPMP/EWP/239/95 final «Note for guidance on clinical requirements for locally applied, locally acting products containing known constituents» («Руководящие указания в отношении требований к клиническим испытаниям препаратов для местного применения, оказывающих местное действие и содержащих известные компоненты»), перевод которого на русский язык представлен ниже. В этом документе указано, что на препараты местного действия концепция аналогичности по существу, требующая определения биодоступности и не предусматривающая фармакологических и токсикологических исследований, не распространяется. В нем предусмотрены исследования на экспериментальных животных препаратов местного действия, в частности препаратов-генериков, а также препаратов с изменением в спецификации действующего вещества относительно его физических свойств, изменением в составе вспомогательных веществ или изменением устройства для применения. При этом фармакодинамические исследования или исследования местной доступности, или исследования in vitro могут рассматриваться в качестве альтернативы клиническим испытаниям.
Таким образом, Порядок, не предусматривающий проведения доклинических исследований при создании препаратов-генериков местного действия, а также в случае внесения определенных изменений в лекарственные препараты для местного применения, не учитывает соответствующие законодательные и нормативные положения ЕС. В этом отношении он вступает в противоречие также и с нормативными документами, принятыми в Украине, в частности с Руководством 42–7.1:2005 «Лекарственные средства. Исследование биодоступности и биоэквивалентности», которое гармонизировано с Руководством CPMP/EWP/QWP/1401/98 «Note for Guidance on the Investigation of Bioavailability and Bioequivalence» (2001) и введено в действие приказом МЗ Украины от 25.04.2005 г. № 191. Кроме того, вновь принятый Порядок не соответствует положениям нормативного документа «Порядок направлення на додаткові випробування лікарських засобів при проведенні експертизи реєстраційних матеріалів», утвержденного приказом МЗ Украины от 17.04.2007 г. № 190. Последний в п. 3.2(д) приложения предусматривает, что эквивалентность препаратов не в виде растворов, несистемного действия (например для орального, назального, офтальмологического, дерматологического, ректального или вагинального применения) и без системной абсорбции доказывают путем проведения, например, сравнительных клинических или фармакодинамических, дерматофармакокинетических исследований и/или исследований in vitro.
В связи с тем что в ЕС доклинические исследования требуются также при внесении изменений, рассмотрим действующие в ЕС и Украине положения о внесении изменений в сравнительном аспекте.
В ЕС в отношении оценки изменений в условиях торговой лицензии на лекарственные препараты для человека и лекарственные препараты для ветеринарии приняты два постановления: Comission Regulation (EC) № 1084/2003 и Comission Regulation (EC) № 1085/2003; кроме того, принят документ «Guideline on Dossier Requirements for Type IA and IB Notifications» («Руководство по требованиям к досье для уведомлений типа IA и IБ»). МЗ Украины принят приказ от 01.03.2006 г. № 95; приложение 5 к этому приказу регламентирует требования к документам при внесении изменений типа IA и IБ в регистрационные материалы и в целом гармонизировано с соответствующим руководством ЕС. В приложении 6 приведен перечень изменений, которые требуют новой регистрации лекарственного средства. В таблице приведено сравнение этих изменений с изменениями, требующими в ЕС не новой регистрации , а расширения заявки .
В ЕС при внесении указанных изменений сохраняется торговая лицензия (регистрация) и название лекарственного средства. В Украине при аналогичных изменениях и добавлении показаний в другой терапевтической области требуется новая регистрация, а не расширение регистрационного досье с представлением соответствующих материалов.
| Таблица | Существенные изменения в ЕС и в Украине |
| Изменения, требующие в ЕС расширения заявки(регистрационного досье) | Изменения, которые требуют новой регистрации лекарственного средства в Украине |
| 1. Изменения в отношении действующего вещества (веществ): (i) замена действующего вещества (веществ) на другую соль/эфир, комплекс/производное (с той же самой терапевтически активной частью), если характеристики эффективности/безопасности существенно не отличаются; (ii) замена на другой изомер, другую смесь изомеров, смеси на выделенный изомер (например рацемата на единичный изомер), если характеристики эффективности/безопасности существенно не отличаются; (iii) замена биологической субстанции или продукции биотехнологии на другую с незначительно отличающейся молекулярной структурой. Модификация вектора, используемого для получения комплекса антиген/исходное вещество, включая новый главный банк клеток из другого источника, если характеристики эффективности/безопасности существенно не отличаются; (iv) новый лиганд или механизм соединения для радиофармацевтических препаратов; (v) изменения растворителя для экстракции или соотношения растительного сырья и растительного препарата, если характеристики эффективности/безопасности существенно не отличаются. | 1. Зміни активних речовин:
|
2. Зміни терапевтичних показань:
| |
| 2. Изменения в отношении силы действия, лекарственной формы и пути введения:(i) изменение биодоступности; (ii) изменение фармакокинетики; (iii) изменение или добавление новой силы действия/активности; (iv) изменение или добавление новой лекарственной формы; (v) изменение или добавление нового пути введения. | 3. Зміни дозування, лікарської форми та способу застосування:
|
Не все приведенные изменения в таблице гармонизированы с европейскими нормами. К категории изменений отнесли добавление одного или нескольких действующих веществ, исключение одного или нескольких действующих веществ, количественные изменения действующих веществ ; но ведь это не изменения, а создание нового оригинального препарата или фиксированной комбинации, что требует в соответствии со ст. 8(3)(i) и 10b Директивы 2001/83/ЕС предоставлять результаты фармацевтических (физико-химических, биологических или микробиологических), доклинических (токсикологических и фармакологических) и/или клинических испытаний. Однако ни приложение 6 к приказу от 01.03.2006 г. № 95, ни Порядок, введенный приказом от 14.12.2009 г. № 944, не регламентируют, какие при этих изменениях необходимо проводить исследования и какие соблюдать условия, как это сделано для несущественных изменений типа IA и IБ. В ряде случаев при таких изменениях, которые ранее назывались изменениями типа II, может потребоваться проведение доклинических исследований (см. ст. 10(3) Директивы 2001/83/ЕС с поправками, внесенными Директивой 2004/27/ЕС, и Руководство CPMP/EWP/239/95 final).
Необходимо понимать, что в ЕС действует и постоянно актуализируется целостная система нормативно-правовой и нормативной документации, которой нет в Украине. Выхватывание отдельных положений при отсутствии других элементов системы может привести к негативным последствиям. Можно привести следующий пример. В Украине введено регистрационное досье в формате CTD. Для препаратов-генериков системного действия требуется полноценный модуль 3 «Качество» и подтверждение биоэквивалентности на основании сравнительного исследования биодоступности; фармакологические и токсикологические исследования не требуются. Однако в Украине почти отсутствует методологическая основа для проведения адекватных исследований по составлению модуля 3; введено всего 6 руководств по качеству, 4 из которых в настоящее время требуют актуализации. В то же время в ЕС введено и находится в стадии разработки около 80 руководств по качеству. В Украине не введено ни одного гармонизированного руководства по биологическим/биотехнологическим препаратам, в то время как в ЕС введено более 70 руководств и около 140 статей и монографий Европейской Фармакопеи по биологическим/биотехнологическим препаратам. В Украине сделана попытка регламентировать доклинические исследования путем введения Порядка, а в ЕС наряду с директивами введено в действие и находится на этапе разработки более 60 руководств по доклиническим исследованиям, которые регламентируются также и в некоторых из 180 руководств по клиническим испытаниям.
В принятом Порядке приведены положения, сочетающие нормативно-правовые требования, информационные материалы, инструкции и методические указания по выполнению тех или иных исследований и оформлению документов. Если в директивах и руководствах ЕС положения относительно доклинических исследований гармонично связаны с положениями относительно фармацевтических и клинических исследований, то в Порядке доклинические исследования рассматриваются вне общего контекста. При отсутствии Закона Украины «О лекарственных средствах», гармонизированного с директивами ЕС (в частности с Директивой 2001/83/ЕС с поправками), и необходимого комплекта руководств по доклиническим и клиническим исследованиям некоторые положения могут привести к неправильному планированию разработки в целом и неоднозначной оценке на этапе экспертизы.
На наш взгляд, в Порядке следовало представить цельный комплекс нормативно-правовых положений Директивы 2001/83/ЕС с поправками и других директив, которые в том числе касаются и доклинических испытаний.
Желательно к Порядку предусмотреть «Предисловие», в котором указать, каким международным документам соответствуют его положения; наличие ссылок на директивы и руководства ЕС/ICH позволило бы соблюсти международные правила стандартизации и принцип прозрачности при принятии национального документа. Отсутствие ссылок на первоисточники и достаточно отрывочная информация рождает вопросы относительно корректности терминов, а также целого ряда положений. Например, в п. 11 (глава II) указано: «У випадку розкладу лікарського засобу в процесі його зберігання обов’язково проводяться токсикологічні дослідження продуктів розкладу, що можуть утворюватися». При этом не указаны нормативные документы, в соответствии с которыми следует проводить квалификацию примесей.
Не рассматривая все несоответствия в Порядке, можно отметить следующее:
- Порядок в целом является неэквивалентным и негармонизированным нормативным документом;
- Порядок является недостаточно полным документом относительно проведения доклинических исследований и не определяет их роль и место в общей системе исследований лекарственных средств;
- Порядок не устанавливает рациональный методологический подход к разработке препаратов-генериков местного действия, что создает риск направления на клинические испытания и вывода на рынок потенциально опасных и/или неэффективных препаратов. При этом ответственность за последствия будут нести спонсоры клинических испытаний, заявители и производители лекарственных средств. В то же время при выведении украинских лекарств на рынок государств СНГ доклинические испытания все равно потребуется проводить, но уже в отрыве от фармацевтической разработки. Результаты этих испытаний могут оказаться неудовлетворительными относительно эффективности и безопасности, что потребует повторной доработки препаратов и внесения изменений.
Указанный Порядок и приложение 6 к приказу от 01.03.2006 г. № 95 во многом не соответствуют международным нормам и стратегии правительства Украины относительно интеграции в ЕС.
Учитывая вышеизложенное, считаем целесообразным отозвать приказ МЗ Украины от 14.12.2009 г. № 944, а также пересмотреть приложение 6 к приказу МЗ Украины от 01.03.2006 г. № 95 и гармонизировать указанные документы с соответствующими нормами ЕС.
Прецеденты принятия таких документов, как Порядок и приложение 6, во многом обусловлены нарушением правил системы стандартизации МЗ Украины (см. СТ МОЗУ 42–1.0:2005). Эти документы были приняты без широкого обсуждения с заинтересованными лицами, без рецензирования и составления сводки замечаний.
В этой связи было бы полезным возобновить работу Совета по стандартизации МЗ Украины и запланировать разработку и введение в действие целостной системы гармонизированных нормативных документов, в том числе регламентирующих и доклинические исследования.
Еuropean medicines Agency
Европейское агентство по лекарственным средствам
Отдел по оценке лекарств для человека
Руководящие указания в отношении требований к клиническим испытаниям препаратов для местного применения, оказывающих местное действие и содержащих известные компоненты
| Дискуссия в рабочей группе | сентябрь 1992 – октябрь 1994 гг. |
| Передача в CPMP | октябрь 1994 г. |
| Передача заинтересованным сторонам | октябрь 1994 г. |
| «Горячая линия» для комментариев | 15 апреля 1994 г. |
| Повторная подача в рабочую группу | октябрь 1995 г. |
| Повторная подача в CPMP | ноябрь 1995 г. |
| Окончательное утверждение в CPMP | ноябрь 1995 г. |
| Предлагаемая дата для введения в действие | июнь 1996 г. |
Требования к клиническим испытаниям препаратов для местного применения, оказывающих местное действие и содержащих известные компоненты
[статус нормативного документа Европейского агентства по лекарственным средствам с ноября 1995 г.]
Данное руководство следует рассматривать совместно с Директивой 65/65/ЕЕС с поправками, Руководящими указаниями в отношении сокращенных заявок (III/3879/90), Указаниями для заявителей в отношении новых систем и, если это имеет отношение к делу, Руководящими указаниями по доклиническому исследованию местной переносимости лекарственных препаратов.
В данных Руководящих указаниях определены требования к клиническим испытаниям (части IC3, IV досье) в отношении препаратов для местного применения, оказывающих местное действие и содержащих известное действующее вещество.
Препаратами, оказывающими местное действие, являются препараты, которые наносят местно и которые проявляют свое действие в месте аппликации; системное действие, если таковое имеется, следует рассматривать как нежелательный эффект. Примерами являются препараты для применения в дерматологии (например кремы, мази), ингаляционные препараты, такие как порошки или аэрозоли для ингаляции, глазные капли, ушные капли, назальные препараты, а также препараты для орального, вагинального или ректального применения, которые оказывают местное действие (см. также документ «Note for Guidance CPMP list for allowed terms III/3593/91»).
Для таких препаратов изменение в составе или лекарственной форме может повлиять на эффективность и/или безопасность. Это может происходить, например, при изменении физико-химических свойств препарата или при изменении неактивных ингредиентов и в связи с этим изменении степени пенетрации активного компонента. Более того, по меньшей мере в дерматологии основа-носитель сама по себе может оказывать влияние на заболевание.
Никакие из подобных препаратов нельзя рассматривать как аналогичные по существу. Однако, как правило, не требуется данных полных токсикологических и клинических исследований. Сокращенные заявки для препаратов местного действия следует, таким образом, относить к смешанным заявкам. Отсутствие данных должно быть обосновано в отчетах экспертов. Также в случае изменений II типа должна быть обеспечена терапевтическая эквивалентность с оригинальным препаратом. Выбор исследований и отсутствие данных должны быть обоснованы в отчетах экспертов.
Заявка в отношении препарата для местного применения с известным действующим веществом, ранее не применявшимся местно
В отношении клинической части досье в зависимости от препарата может требоваться либо полное досье, либо соответствующие комплексные исследования.
Как и в случае препаратов, оказывающих системное действие, в отношении препаратов для местного действия необходимо показать, что заявляемый препарат (либо генерик, либо препарат с изменениями в составе) является терапевтически эквивалентным уже зарегистрированному препарату, то есть, что оба препарата «равнозначны» в отношении эффективности и безопасности до такой степени, что данные, полученные для «инновационного» препарата (то есть, препарата, для которого получена торговая лицензия на основании досье с полным комплектом документации) применимы также ко второму препарату.
Для доказательства терапевтической эквивалентности, в принципе, необходимы клинические испытания, особенно в отношении препаратов для местного применения в дерматологии, однако могут быть использованы или разработаны другие модели. Для этого в зависимости от ситуации могут быть рассмотрены фармакодинамические исследования на человеке, исследования местной доступности или, если приемлемо, такие же исследования на животных или in vitro при условии, что все исследования адекватно валидированы. Более того, надлежащее внимание следует уделить безопасности и местной переносимости.
Важно отметить, что необходимо заранее определить критерии и нормы «эквивалентности» и что перед испытанием с использованием соответствующих статистических методов в протоколе следует установить количество пациентов. Пределы, в диапазоне которых препарат все еще считается «эквивалентным», зависят от исследуемого соединения и используемых параметров; таким образом, ссылка на руководство по биоэквивалентности, где отклонение 20% в большинстве случаев является допустимым, по существу неприемлема.
Также, чтобы показать терапевтическую эквивалентность, недостаточно как такового отличия от плацебо. В зависимости от ожидаемого ответа на плацебо и необходимости «отрицательного» контроля могут понадобиться сравнительные исследования в трех группах с использованием плацебо, нового препарата и уже зарегистрированного препарата; тем не менее, может быть достаточно и сравнительных испытаний в двух группах (см. руководство по биостатистике). Выбор плана исследований должен быть обоснован.
Если для доказательства терапевтической эквивалентности взамен клинических исследований выбрана другая модель, то следует показать/обосновать релевантность этой модели, то есть модель должна быть валидирована: в частности должна быть доказана ее взаимосвязь с терапевтической ситуацией. Следует отметить, что на данный момент имеется очень немного моделей, и большинство из них пока недостаточно валидированы.
В отношении препаратов для местного применения исследования биоэквивалентности, как правило, не являются подходящим способом для доказательства терапевтической эквивалентности, поскольку концентрации в плазме крови не имеют значения для местной эффективности, хотя они могут играть роль в отношении безопасности.
Как правило, безопасность и местная переносимость должны быть гарантированы знаниями о действующем веществе и выбором известных неактивных ингредиентов; тем не менее могут быть необходимы определенные дополнительные исследования препарата в целом (как смеси действующего вещества и всех неактивных ингредиентов) как на животных, так и на человеке.
Если ожидается или доказано, что количество действующего вещества в месте действия и/или в системном кровотоке достигает более высокого уровня, чем в случае оригинального препарата, необходимо представить соответствующие токсикологические данные и данные изучения безопасности на человеке. В некоторых случаях может быть принята аргументация относительно отсутствия таких данных, что должно быть обосновано в отчете эксперта.
Кроме того, если неактивный ингредиент впервые используется в составе лекарственных средств, требуются соответствующие данные токсикологических и фармакологических исследований, а также данные исследования безопасности на человеке, чтобы показать, что соединение действительно неактивно и безопасно, и определить его взаимодействие с активным ингредиентом, если таковое имеет место.
Все эти ситуации должны быть рассмотрены в отчетах экспертов; также должен быть обоснован выбор данных или их отсутствие.
Более того, при оценке риска со стороны нового препарата следует принимать во внимание тот факт, что само заболевание может влиять на абсорбцию/пенетрацию местно применяемого вещества и, следовательно, необходимы данные по безопасности при применении у пациентов.
Если определенные заявления сделаны в отношении препарата с измененным составом, они должны быть подтверждены соответствующими данными.
Изменения II типа
Если изменение в составе не требует новой (сокращенной) заявки, но его можно отнести к изменению II типа, необходимо рассмотреть терапевтическую эквивалентность, включая при необходимости местную переносимость. Как правило, требуются такие же данные, которые указаны выше для сокращенной заявки. В случае незначительных изменений могут быть приемлемы доводы в отношении того, что в таких данных нет необходимости. Однако это должно быть обосновано в отчетах экспертов.
Требования к клинической части досье в отношении препаратов для местного применения/местного действия
| I. Известное действующее вещество, ранее не применявшееся местно | Полное досье или соответствующие комплексные исследования |
| II. Сокращенная/смешанная заявка | |
| a) другое показание | Соответствующие клинические испытания |
| b) другой режим применения | Соответствующие клинические испытания |
| c) другая сила действия, но обычный режим применения | Если возможно, фармакодинамические исследования или исследования местной доступности; возможны исследования in vitro (например для глазных капель) или аргументация в случае незначительных отличий. В противном случае — клинические испытания. Должны быть надлежащим образом рассмотрены все аспекты безопасности. |
| d) другая лекарственная форма (например крем/мазь, аэрозоль/порошок для ингаляции) | Клинические испытания для доказательства эффективности/безопасности и/или, если возможно, фармакодинамические исследования; при необходимости исследования абсорбции, пенетрации и местной переносимости. |
| e) препараты-генерики | См. IІ с |
| III. Изменения II типа | |
| a) изменение действующего(-их) вещества (спецификации в отношении физических свойств) | См. IІ с |
| b) изменение неактивного(-ых) ингредиента(-ов) | См. IІ с |
| c) изменение заявки в отношении устройства для применения (например ингаляционной камеры) | См. IІ с |
Для категорий II а, b и d возможны частичные ссылки на оригинальное досье; тем не менее должны быть представлены соответствующие исследования.
Для категорий III а–с и генериков (категория II е) необходимо доказать терапевтическую эквивалентность с ранее зарегистрированным препаратом. Если возможно, это может быть сделано с помощью валидированных моделей. В некоторых случаях, если предлагаются только незначительные изменения, которые не рассматриваются как значимые для безопасности/эффективности, в отчетах экспертов может быть обосновано отсутствие данных. На данный момент, тем не менее, во многих случаях требуются клинические испытания.
Следует отметить, что часто нет четкого разграничения между категориями, представленными в таблице. Для дерматологических препаратов добавление, например, усилителя пенетрации относится к категории III b, но необходимы более расширенные исследования как для категории II d.
Для препаратов всех категорий, описанных в сводной таблице, в отчетах экспертов должна быть представлена критическая оценка выбора исследований или предусмотрено адекватное обоснование их отсутствия.
Перевод Е.П. Безуглой Авторы: Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, ГП«Государственный научный центр лекарственных средств»
Источник
